化約2 小時。過濾固體并用水（3x 250mL，3x 1體積）洗滌，得到黃色產(chǎn)物并于約50°C真空干燥 2 天，產(chǎn)生 203. 8g II (2-氨基-5-硝基-苯磺酰胺，還參見0抑8〇￥；1〇11，？.3.;1'11〇11^8〇11，？. A ;Reubsam，F(xiàn). W0 2010/042834中所述化合物，其通過引用全文納入本文），產(chǎn)率81. 9%，AN HPLC (面積標(biāo)準(zhǔn)化的高效液相色譜）純度99. 0 %。
[0071] 步驟2:?；?br>[0072]
[0073] 1?室溫下向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺（210g，967mmol，1. 00當(dāng)量）的乙腈 (2. 1L，10體積）懸浮液中添加3-氯-3-氧代丙酸甲酯（163g，128mL，1. 16mol，純度 97%，1. 2當(dāng)量），室溫攪拌所得混合物直到達(dá)到完全轉(zhuǎn)化（約24小時）。關(guān)鍵是此轉(zhuǎn)化步 驟要在不存在任何堿的情況下進(jìn)行，以避免3-氯-3-氧代丙酸甲酯分解以及雙?；a(chǎn)物的 生成。
[0074] 2?加水（210mL，1體積），然后加入飽和水性碳酸鈉（336mL，約1. 6體積）以調(diào)節(jié) pH至約7。分層并通過娃藻土（Celite)墊過濾。應(yīng)注意對用于調(diào)節(jié)pH的堿即水性Na2C0 3 的選擇是非常重要的，因為強(qiáng)堿會導(dǎo)致形成副產(chǎn)物如雙?；a(chǎn)物以及環(huán)化（和脫羧化）化 合物，如下所示。
[007c1
[0076] 3.約40°C下真空濃縮濾液至約一半體積以沉淀產(chǎn)物。再添加水（940mL，4. 5體 積），隨后繼續(xù)真空蒸餾直到觀察不到蒸餾物。約40°C攪拌所得漿料至少1小時，然后冷卻 至室溫。
[0077] 4.過濾固體并用水（4x 210mL，4x 1體積）洗滌。濕濾餅在真空箱中于50°C干燥 約18小時，獲得286. 8g產(chǎn)物III (N-(4-硝基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯），93. 5% 產(chǎn)率，95. 8% AN HPLC 純度）。
[0078] 4 NMR(300MHz，DMS0-d6) S ppm 9. 90 (br. s.，1H)，8. 64 (dd，J = 0? 8, 2. 2Hz，1H)，8 .54-8. 38 (m, 2H), 8. 00 (br. s. , 2H), 3. 74 (s, 2H), 3. 70 (s, 3H).
[0079] LC/MSm/z: (M+H)+318.
[0080] 步驟3 :催化氛化-硝基-還原
[0081]
[0082]1?向4-L Parr反應(yīng)器加載鈀碳催化劑（5 % Pd/C，50 %濕度，25g)，然后加入 13: 3THF/DMF混合物（2. 0L，8體積）中的N- (4-硝基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯 (250g)溶液。需要極性質(zhì)子惰性溶劑例如DMF (對于N- (4-硝基-2-氨磺?；?苯基）-丙 酰胺酸甲酯來說至少2體積）來保持溶液中的產(chǎn)物N- (4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙 酰胺酸甲酯，這具有重要意義。
[0083] 2.反應(yīng)容器通過氮氣增壓（3x)至約lOOpsi來鈍化。通過氫氣增壓（3x)至約 200psi在容器中建立氫氣氣氛，最終反應(yīng)混合物用氫氣增壓至約200psi并用約400rpm攪 拌速率加熱至約40°C，持續(xù)4-16小時。
[0084] 3.完全轉(zhuǎn)化后（可加入額外催化劑），通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物，獲得淡黃色 濾液。約40°C下真空濃縮濾液至最小體積，向其中加入IPA(1. 25L，5體積）以沉淀產(chǎn)物。 所得漿料于40°C老化至少30分鐘，然后加入庚烷（750mL，3體積），并再于40°C老化2小 時，然后緩慢冷卻至室溫。
[0085] 4.過濾固體并用IPA/庚烷混合物（4x 250mL, 4x 1體積）洗滌，于約60°C真空 干燥約18小時，獲得203. 4g產(chǎn)物IV(N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯， 89. 9%產(chǎn)率，98. 7% AN HPLC 純度）。
[0086]:H NMR (300MHz, DMS0-d6) 8 ppm 9. 17 (br. s. , 1H) , 7. 35 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 7. 18 (br. s. , 2H), 7. 10 (d, J = 2. 6Hz, 1H), 6. 71 (dd, J = 2. 6, 8. 5Hz, 1H), 5. 48 (s ,2H), 3. 67 (s, 3H), 3. 52 (s, 2H).
[0087] LC/MS m/z: (M+H) +288.
[0088] 步驟4:甲磺酰化
[0089]
[0090] 1. 22-30 °C下向N-(4-氨基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯 (200g，696mmol，1. 0 當(dāng)量）和吡啶（110g，113ml，1. 39mol，2 當(dāng)量）的乙腈（2. OL，10 體積） 懸浮液中加入甲磺酰氯（95.7g，651mL，1. 2當(dāng)量），室溫攪拌所得混合物（30-60分鐘）。
[0091] 2.完全轉(zhuǎn)化后，加水（400mL，2體積），然后加入400mL(2體積）鹽水。將該混合 物攪拌約15分鐘，然后允許相分離。使用乙腈（400mL，2體積）萃取水層。
[0092] 3.用鹽水（600mL, 3體積）洗滌合并的有機(jī)層，然后于約40°C真空（lOOmbar)濃縮 直到觀察到沉淀。漿料老化至少30分鐘，然后向漿料中緩慢加入水（1. 0L，5體積）。50mbar 重新進(jìn)行蒸餾直到觀察不到蒸餾物。
[0093] 4.約40 °C老化所得漿料約2小時，然后冷卻至室溫。
[0094] 5?過濾固體并用水（3x 200mL, 3x 1體積）洗滌，獲得灰白色至淺黃色物質(zhì)， 50-60°C下真空干燥約18小時，獲得230. 3g(V)關(guān)鍵中間體N-(4-甲磺?；被?2-氨磺 ?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯，90. 5%產(chǎn)率，98. 3% AN HPLC純度。
【主權(quán)項】
1. 一種制備化合物N- (4-甲磺?；被?2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯的方法， 包括 a. 使2-氨基-5-硝基苯磺酸與磷酰氯反應(yīng)，以形成2-氨基-5-硝基苯磺酰胺， b. 在不存在任何額外堿的情況下，向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺加入3-氯-3-氧基丙 酸甲酯，以形成N-(4-硝基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯， c. 在極性質(zhì)子惰性溶劑存在下，通過催化劑還原N- (4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙 酰胺酸甲酯，以形成N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯，和 d. 通過向N-(4-氨基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯和吡啶的懸浮液中添加 甲磺酰氯來使N-(4-氨基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯甲磺?；?，以形成化合物 N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟b)還包括在混合3-氯-3-氧基丙酸甲酯和 2-氨基-5-硝基苯磺酰胺后添加水，以將pH調(diào)節(jié)至約7。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟c)的極性質(zhì)子惰性溶劑選自下組：DMF、DMA、 THF、NMP或其極性質(zhì)子惰性溶劑混合物。4. 一種化合物，N-(4-硝基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯。5. -種化合物，N-(4-氨基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯。6. 權(quán)利要求4的化合物，所述化合物用作制備化合物N-(4-甲磺?；被?2-氨磺酰 基-苯基）-丙酰胺酸甲酯的中間體。7. 權(quán)利要求5的化合物，所述化合物用作制備化合物N-(4-甲磺?；被?2-氨磺酰 基-苯基）-丙酰胺酸甲酯的中間體。
【專利摘要】本發(fā)明提供制備化合物N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯和N-(4-氨基-2-氨磺?；?苯基)-丙酰胺酸甲酯的新方法，所述化合物是用于制備關(guān)鍵中間體N-(4-甲磺?；被?2-氨磺?；?苯基)-丙酰胺酸甲酯的新中間體，用于制備N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羥基-4-氧代-3-氮雜三環(huán)[6.2.1.02,7]十一碳-5-烯-5-基}-1,1-二氧代-1,4-二氫-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺，商業(yè)名為賽戳布韋(Setrobuvir)，是一種用于治療丙型肝炎的化合物。
【IPC分類】C07C303/40, C07C303/38, C07C311/46, C07C311/39
【公開號】CN105051010
【申請?zhí)枴緾N201480004818
【發(fā)明人】J·朱
【申請人】豪夫邁·羅氏有限公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2014年1月13日
【公告號】CA2897347A1, EP2943468A2, US8816120, US20140200362, WO2014108806A2, WO2014108806A3, WO2014108806A8