一種4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法。所述4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法，由式II化合物在水經(jīng)堿性試劑催化水解制備，反應(yīng)方程式如下：本發(fā)明提供的技術(shù)方案具有如下優(yōu)點：通過溴代和水解反應(yīng)，避開了氧化反應(yīng)，兩步反應(yīng)的條件溫和，安全易于控制；原料及所用試劑均為工業(yè)品，價廉易得；溴代反應(yīng)后無需提純可直接用于水解反應(yīng)，各步反應(yīng)后處理簡單，特別適于工業(yè)化生產(chǎn)；兩步反應(yīng)的總收率可達80%，反應(yīng)收率高。
【專利說明】一種4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]研究表明，組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑在體外和體內(nèi)實驗中均能引起乙?；诵◇w組蛋白的堆積，提高P21基因的表達水平，抑制腫瘤細胞的增殖，誘導(dǎo)細胞分化或凋亡。HDAC目前已成為抗腫瘤作用的重要靶點。
[0003]1999 年，Sloan-Kettering 等取得了 HDLP 與 SAHA 及 HDLP 與 TSA 結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)，并以此結(jié)構(gòu)構(gòu)建HDAC抑制劑的藥效團模型。HDAC抑制劑一般包括金屬離子結(jié)合區(qū)，鏈接區(qū)和表面識別區(qū)三部分。其中金屬離子結(jié)合區(qū)能很好的與活性部位的鋅離子直接作用，與組氨酸和酪氨酸等殘基形成氫鍵。鋅離子結(jié)合區(qū)是能與鋅離子配位的基團，通常為羥肟酸、巰基、環(huán)氧酮或親電酮類。抑制劑與鋅離子的直接作用是產(chǎn)生抑制活性所必須的。
[0004]比如獲批上市的伏立諾他(Vorinostat)即屬于羥肟酸類HDAC抑制劑。D.J.Witter et al.等人在 Bioorg.Med.Chem.Lett.17 (2007) 4562 - 4567 中指出異羥肟酸的核心骨架為雜環(huán)化合物將大大降低IC50，特別是苯并噻吩作為核心骨架時IC50僅為伏立諾他的30分之一。苯并噻吩核心骨架的構(gòu)建方法中，其主要起始原料為式I化合物4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯，其結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，由式II化合物在水和有機溶劑中經(jīng)堿性試劑催化水解制備，反應(yīng)方程式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醇和甲醇中的一種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為四氫呋喃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述水和有機溶劑的體積比為1: 3~3: I。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述堿性試劑選自草酸鉀、草酸鈉和碳酸鈣中的一種以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述一種4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述堿性試劑為碳酸鈣。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述一種4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為70~80°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯通過乙酸乙酯和石油醚結(jié)晶提純。
9.根據(jù)權(quán)利要求1~8任一所述一種4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述式II化合物由式III化合物經(jīng)溴代反應(yīng)制備，反應(yīng)方程式如下:
10.根據(jù)權(quán)利要求9任一所述一種4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述溴代反應(yīng)中所用溴化試劑選自液溴、NBS或二溴海因。
【文檔編號】C07C205/61GK103508895SQ201310430051
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2013年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月18日
【發(fā)明者】李卓才, 呂少波 申請人:蘇州喬納森新材料科技有限公司