一種4-苯氧基-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]布美他尼是一種強(qiáng)效利尿藥，臨床上主要用于各種心源性、肝性、腎性及營(yíng)養(yǎng)性水月中，4-苯氧基-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸是合成布美他尼的中間體中的一種?！恫济浪岬暮铣伞?華西藥學(xué)雜志1994,9(1):7-9)公開了4-苯氧基-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸的制備方法，從記載的內(nèi)容來看，所得收率為45%，但是本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該文獻(xiàn)記載的方法可重復(fù)性差，多次重復(fù)所制備的產(chǎn)物收率很低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N可重復(fù)性好、收率高的制備4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的方法。
[0004]本發(fā)明提供一種4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制備方法，包括苯酚和
4-氯-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸在溶劑中和堿存在下反應(yīng)生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的步驟，其特征在于所述的苯酚是分批投料，并且是將生成4-苯氧基-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸的反應(yīng)液經(jīng)處理后加入苯酚再次反應(yīng)。
[0005]優(yōu)選地，上述的處理是將生成4-苯氧基-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸的反應(yīng)液降溫至O?30°C，更優(yōu)選O?20°C，加入鹽，減壓抽濾后所得濾液加入苯酚再次反應(yīng)。
[0006]優(yōu)選地，上述生成4-苯氧基-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸的反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80?100°C，更優(yōu)選為85?95°C，反應(yīng)時(shí)間為I?4h，更優(yōu)選為I?3h。
[0007]優(yōu)選地，上述制備方法中減壓抽濾所得的濾餅經(jīng)處理后制得4-苯氧基-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸；更優(yōu)選地，所述的處理包括:(I)向?yàn)V餅中加入有機(jī)溶劑，減壓抽濾；
(2)向步驟(I)所得濾餅中加入水，減壓抽濾；(3)向步驟(2)所得濾液中加入酸，減壓抽濾，所得濾餅用水洗滌。
[0008]優(yōu)選地，上述苯酚和4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸反應(yīng)中所述溶劑選自水，所述堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀中的至少一種。
[0009]優(yōu)選地，上述將生成4-苯氧基-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸的反應(yīng)液經(jīng)處理中所述鹽選自氯化鈉、氯化鉀中的至少一種。
[0010]優(yōu)選地，上述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的至少一種，所述酸選自鹽酸、硫酸中的至少一種。
[0011]優(yōu)選地，上述制備方法中，苯酚的投料總次數(shù)為2?4次，更優(yōu)選為3次。
[0012]優(yōu)選地，上述制備方法中，所述4-氯-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸與加入苯酚總量的配比為I: I?2.0(w/w)，優(yōu)選為1:1?1.5(w/w);優(yōu)選地，4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸與首次加入的苯酚的質(zhì)量比為1:0.6-1.0(w/w)；優(yōu)選為1:0.7-0.8(w/w)。
[0013]優(yōu)選地，上述制備方法中，所述制備方法包括以下步驟:將苯酚、4-氯-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸加入水中，加入碳酸氫鈉，升溫至90?95 °C反應(yīng)2h，降溫至O?10°C，加入氯化鈉，減壓抽濾；向?yàn)V液中加入苯酚，升溫至90?95°C反應(yīng)2h，降溫至O?10°C，加入氯化鈉，減壓抽濾;再次向?yàn)V液中加入苯酚，升溫至90?95°C反應(yīng)2h，降溫至O?10°C，加入氯化鈉，減壓抽濾；向?yàn)V餅中加入二氯甲烷打漿，減壓抽濾，向?yàn)V餅中加入水，升溫至90?95 °C，加入適量活性炭，減壓抽濾，濾液降溫至60?65°C，滴加濃鹽酸，通冷卻水降溫至< 70°C，降溫至30?35°C，減壓抽濾，純化水洗滌濾餅，減壓抽濾，濾餅75?80°C干燥，制得4-苯氧基-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸。
[0014]本發(fā)明通過將苯酚分批投料，并且將生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反應(yīng)液經(jīng)處理后加入苯酚再次反應(yīng)的方法，所制備的4-苯氧基-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸具有收率大幅度高，工藝穩(wěn)定，可重復(fù)性好，易于操作的優(yōu)點(diǎn)。
[0015]
【具體實(shí)施方式】
[0016]以下對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的【具體實(shí)施方式】?jī)H用于示例性地說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0017]下述實(shí)施例和對(duì)比例中的4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸為根據(jù)現(xiàn)有方法由對(duì)氯苯甲酸經(jīng)氯磺化、氨解制得。
[0018]實(shí)施例1
制備方法:
向IL燒瓶中加入I SOg純化水、31.5g苯酚、45g 4-氯-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸，開啟攪拌，慢慢加入55.4g碳酸氫鈉，大量氣體出，加畢，升溫至90?950C反應(yīng)2h，，降溫至O?10°C,加入氯化鈉12.6g，保溫?cái)嚢鐸 h，減壓抽濾，向?yàn)V液中加入苯酚12.6g，升溫至90?95°C反應(yīng)2h，降溫至O?10°C，加入氯化鈉12.6g，保溫?cái)嚢鑜h，減壓抽濾，向?yàn)V液中加入苯酚
9.9g，升溫至90?95°C反應(yīng)2h，降溫至O?10 °C，加入氯化鈉12.6g，保溫?cái)嚢鐸h，減壓抽濾；合并濾餅，180g二氯甲烷打漿濾餅30min，減壓抽濾，抽干，濾餅轉(zhuǎn)入500ml燒瓶中，加入純化水270g，升溫至90?95 °C保溫使溶清，溶清后加入0.5g活性炭，90?95 °C保溫?cái)嚢?min，減壓抽濾，濾液攪拌降溫至60?65°C，緩慢滴加濃鹽酸8.lg，通冷卻水降溫，控溫< 70°C，降溫至30?35 °C攪拌I Omin。減壓抽濾，純化水45g洗滌濾餅，減壓抽濾，濾餅75?80 °C鼓風(fēng)干燥至恒重，得到4-苯氧基-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸21.2g，收率39.1%。
[0019]將上述實(shí)驗(yàn)重復(fù)I次，得到4-苯氧基-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸21.Sg，收率為40.2%.實(shí)施例2 制備方法:
向IL燒瓶中加入I SOg純化水、31.5g苯酚、45g 4-氯-5-氨基磺?；?3-硝基苯甲酸，開啟攪拌，慢慢加入55.4g碳酸氫鈉，大量氣體出，加畢，升溫至90?950C反應(yīng)2h，，降溫至O?10°C,加入氯化鈉12.6g，保溫?cái)嚢鐸h，減壓抽濾，向?yàn)V液中加入苯酚14.0g，升溫至90?95 °C反應(yīng)2h，降溫至O?10°C，加入氯化鈉12.6g，保溫?cái)嚢鑜h，減壓抽濾，向?yàn)V液中加入苯酚
11.0g，升溫至90?95 °C反應(yīng)2h，降溫至O?10 °C，加入氯化鈉12.6g，保溫?cái)嚢鐸h，減壓抽濾；合并濾餅，180g二氯甲烷打漿濾餅30min，減壓抽濾，抽干，濾餅轉(zhuǎn)入500ml燒瓶中，加入純化水270g，升溫至90?95 °C保溫使溶清，溶清后加入0.5g活性炭，90?95 °C保溫?cái)嚢?min，減壓抽濾，濾液攪拌降溫至60?65°C，緩慢滴加濃鹽酸8.lg，通冷卻水降溫，控溫< 70°C，降溫至30?35 °C攪拌I Omin。減壓抽濾，純化水45g洗滌濾餅，減壓抽濾，濾餅75?80 °C鼓風(fēng)干燥至恒重，得到4-苯氧基-5-氨基磺?；?3-硝