包括硝基兒茶酚衍生物的藥物制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包括至少一種選自本文中定義的式I的硝基兒茶酚衍生物及其鹽、酯、水合物、溶劑化物和衍生物的活性藥物成分的組合物和藥物制劑，以及制備所述組合物和藥物制劑方法。
【專利說明】包括硝基兒茶齡衍生物的藥物制劑及其制備方法
[0001 ] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年3月31日、申請(qǐng)?zhí)枮?01080022653.X、發(fā)明名稱為"包括 硝基兒茶酪衍生物的藥物制劑及其制備方法"的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及包括選自硝基兒茶酪衍生物及其鹽的至少一種活性藥物成分的組合 物和藥物制劑。
【背景技術(shù)】
[0003] 左旋多己化-D0PA)用于臨床實(shí)踐已有數(shù)十年，用于包括帕金森氏病在內(nèi)的多種病 況的對(duì)癥治療。L-D0PA能夠跨越血腦屏障，然后被轉(zhuǎn)化為多己胺并增加多己胺的水平。然 而，L-D0PA到多己胺的轉(zhuǎn)化也可W在外周組織中發(fā)生，有可能在給藥L-D0PA時(shí)引起副作用。 因此，已經(jīng)將外周氨基酸脫簇酶(AADC)抑制劑（如卡比多己或節(jié)絲阱）（其阻止在外周組織 中的向多己胺的轉(zhuǎn)化)共同給藥作為標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐。
[0004] 運(yùn)引起了對(duì)于開發(fā)酶兒茶酪-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(C0MT)的抑制劑的興趣，運(yùn)種興趣是 基于如下的假設(shè)，即，對(duì)于所述兒茶酪-0-甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制可W在經(jīng)歷kDOPA治療的帕金 森氏病患者中提供臨床改善，原因是C0MT催化L-D0PA的降解。
[0005] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如國(guó)際公開W0 2007/013830和W0 2007/117165中所述的，其中公開的 式I的化合物（屬于硝基兒茶酪衍生物)是有效的和長(zhǎng)效的COM巧審制劑。那些化合物是生物 活性的和生物可利用的。因此，式I的化合物在其中對(duì)于兒茶酪胺的0-甲基化的抑制可能具 有治療利益的某些中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療中具有潛在有價(jià)值的藥學(xué)性能，所述病 癥諸如例如情緒障礙;運(yùn)動(dòng)障礙，如帕金森氏病，帕金森氏障礙，多動(dòng)腿綜合征；胃腸道素 亂;水腫形成狀態(tài)；和高血壓。此外，運(yùn)些化合物還可能在治療與兒茶酪胺的0-甲基化的抑 制無關(guān)的其它疾病和病癥方面有活性。
[0006] 然而，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I的化合物可能表現(xiàn)出極低的堆密度、差的溶解度和/或差的 流動(dòng)特征，運(yùn)增加了配制和/或生產(chǎn)包含該活性化合物的劑型的難度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了包括至少一種選自本文中定義的式I的硝基兒茶酪衍生物及 其鹽、醋、水合物、溶劑化物和其它衍生物的活性藥物成分ΓΑΡΓ'）的組合物及其制劑。優(yōu)選 地，所述至少一種硝基兒茶酪衍生物是2,5-二氯-3-(5-(3,4-二徑基-5-硝基苯基)-1,2,4- 嗯二挫-3-基)-4,6-二甲基化晚1-氧化物或5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基化晚-3-基)-[1， 2,4]嗯二挫-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。所述至少一種硝基兒茶酪衍生物也可W是2,5-二 氯-3-( 5-( 3，4-二徑基-5-硝基苯基)-1，2，4-嗯二挫-3-基)-4，6-二甲基化晚1-氧化物和5- [3-(2,5-二氯-4,6-二甲基化晚-3-基)-[1，2,4]嗯二挫-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇的混合 物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述API可顆粒狀形式存在。在一些實(shí)施方案中，所述組合 物和/或制劑可W包括另一種API,例如，所述組合物和/或制劑可W包括除選自式1的硝基 兒茶酪衍生物的至少一種API之外的另外的API,諸如kDOPA、外周氨基酸脫簇酶(AADC)抑 制劑（如，卡比多己或節(jié)絲阱）。在其它實(shí)施方案中，所述組合物和/或制劑還可W包括至少 一種憐酸鹽衍生物和至少一種聚乙締化咯燒酬（"PVP")衍生物。在API為顆粒狀的不同的示 例性實(shí)施方案中，所述至少一種憐酸鹽衍生物和至少一種PVP衍生物化合物可W獨(dú)立地存 在于顆粒內(nèi)（即，與API-起造粒和/或包含在與API相同的顆粒內(nèi)）、顆粒外（即，存在于API 的顆粒之外）、或部分顆粒內(nèi)和部分顆粒外。所述組合物可W表現(xiàn)出比單獨(dú)的API的堆密度 更大的堆密度，并且可能是顯著的增加。所述組合物還可W表現(xiàn)出良好的流動(dòng)能力，在某些 實(shí)施方案中，其流動(dòng)能力可能比單獨(dú)的API的流動(dòng)能力有顯著的改善。所述組合物還可能表 現(xiàn)出在其它特性方面的改善，諸如壓縮性和含量均勻性（即，API均勻地分布在組合物中，例 如分布在顆粒中）。使用本文中所述的方法還可W引起所述組合物的顆粒性能的改善，諸如 得W改善的粒度大小、和粒度大小和/或顆粒質(zhì)量的均勻性。
[000引發(fā)明詳述
[0009] 應(yīng)該理解，上文的一般說明和W下的詳細(xì)說明都只是示例性的和說明性的，并不 是對(duì)要求保護(hù)的本發(fā)明的限制。
[0010] 本發(fā)明設(shè)及組合物及其制劑，其包括至少一種選自本文中定義的式I的硝基兒茶 酪衍生物及其鹽、醋、水合物、溶劑化物和其它衍生物的API、至少一種憐酸鹽衍生物、和至 少一種PVP衍生物化合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述API可顆粒狀形式存在。
[0011 ]如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"顆粒""顆粒狀形貴' "API顆粒"及其變體是指通過將選自 本文中定義的式I的硝基兒茶酪衍生物及其鹽、醋、水合物、溶劑化物和其它衍生物的API進(jìn) 行濕法或干法造粒而產(chǎn)生的顆粒。所述顆粒還可W包括至少一種憐酸鹽衍生物和/或至少 一種PVP衍生物化合物。
[0012] 如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"組合物"及其變體意在表示包括至少一種API、至少一種憐 酸鹽衍生物、和至少一種PVP衍生物化合物的復(fù)合物。在某些實(shí)施方案中，所述組合物可W 包括兩種或更多種式I的硝基兒茶酪衍生物（即，API),例如，所述組合物可W包括2,5-二 氯-3-( 5-( 3，4-二徑基-5-硝基苯基)-1，2，4-嗯二挫-3-基)-4，6-二甲基化晚1-氧化物和5- [3-( 2，5-二氯-4，6-二甲基化晚-3-基)-[1，2，4 ]嗯二挫-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇，至少 一種憐酸鹽衍生物，和至少一種PVP衍生物化合物。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物可 W包括至少一種API的顆粒，且在不同實(shí)施方案中，所述至少一種憐酸鹽衍生物和至少一種 PVP衍生物化合物可W獨(dú)立地存在于顆粒內(nèi)（即，與API-起造粒和/或包含在與API相同的 顆粒內(nèi)）、顆粒外（即，存在于API的顆粒之外）、或部分顆粒內(nèi)和部分顆粒外。例如，所述憐酸 鹽衍生物可W有10重量％到90重量％、20重量％到80重量％、30重量％到70重量％、40重 量％到60重量％、或大約50重量％在顆粒內(nèi)，其余部分存在于顆粒外。所述PVP衍生物化合 物可W有10重量％到90重量％，20重量％到80重量％，30重量％到70重量％，40重量％到60 重量％，或大約50重量％在顆粒內(nèi)，其余部分存在于顆粒外。所述組合物可W另外包括至少 一種賦形劑，且在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物可W適合于填充膠囊、制片，和/或用于直 接對(duì)患者給藥如封裝在藥袋中。
[0013] 如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"制劑"、"藥物制劑"及其變體意在包括進(jìn)一步加工或配制 為劑型的本文中所述的組合物。所述制劑可W包括本文中所述的組合物，其典型地為顆粒 的形式，呈現(xiàn)為適合于對(duì)受試者給藥的劑型，諸如膠囊或壓制的形式如片劑。所述制劑可W 包括本文中所述的組合物，其典型地為顆粒的形式，與至少一種賦形劑混合在適合于對(duì)受 試者給藥的劑型中，諸如膠囊或壓制的形式如片劑。
[0014] 如本文中使用的，式I的硝基兒茶酪衍生物定義如下：
[0015]
[0016] 其中；
[0017] Ri和R2獨(dú)立地選自氨或在生理學(xué)條件下可水解的基團(tuán)，任選被取代的低級(jí)燒酷基 或芳酷基；
[001引 X為亞甲基基團(tuán)；
[0019] Y為氧原子、氮原子、或硫原子，
[0020] η 選自 0、1、2、和 3;
[0021] m為0或 1;
[0022] R3為選自式A、B、C、D、E和F的化晚基團(tuán)，其通過未標(biāo)記的價(jià)鍵連接：
[0023]
[0024] 其中；
[0025] R4、R日、R6、和R?獨(dú)立地選自氨、C廣C6-烷基、C廣C6-燒硫基、C廣C6-烷氧基、C6-C12-芳 氧基或C6-C12-芳硫基基團(tuán)、Ci-Cs-燒酷基或C7-C13-芳酷基基團(tuán)、氨基、Cl-C廣烷基氨基、Cl- Cs-二烷基氨基、C3-C12-環(huán)烷基氨基、C3-C12-雜環(huán)烷基氨基、Ci-C廣烷基橫酷基、C6-C12-芳基 橫酷基、面素、Ci-Cs-面代烷基、例如立氣甲基、氯基、硝基或雜芳基基團(tuán)；或者殘基R4、Rs、R6 和R7中的兩個(gè)或更多個(gè)共同表示脂肪族或雜脂肪族環(huán)或芳香族或雜芳香族環(huán);且
[0026] P為中屯、單元，例如為平面單元，諸如選自1，3，4-嗯二挫-2，5-二基；1，2，4-嗯二 挫-3，5-二基、4-甲基-4H-1，2，4-Ξ 挫-3，5-二基；1，3，5-Ξ 嗦-2，4-二基；1，2，4-Ξ 嗦-3，5- 二基；2H-四挫-2，5-二基；1，2，3-嚷二挫-4，5-二基；1-烷基-3-(烷氧基幾基)-lH-化咯-2， 5-二基（其中的烷基W甲基，乙基，正丙基和正下基為代表，且其中烷氧基W甲氧基，乙氧 基，正丙氧基和異丙氧基為代表）；1-烷基-1H-化咯-2,5-二基(其中的烷基W甲基，乙基，正 丙基和正下基為代表）；嚷挫-2,4-二基；1-H-化挫-1，5-二基；喀晚-2，4-二基;嗯挫-2,4-二 基;幾基；1H-咪挫-1，5-二基；異嗯挫-3，5-二基;巧喃-2，4-二基；3-烷氧基幾基巧喃-2，4- 二基（其中的烷氧基W甲氧基、乙氧基、正丙氧基、和異丙氧基為代表）；苯-1,3-二基；和 (Z)-1-氯基乙締-1,2-二基的位置異構(gòu)體的那些。適合的在生理?xiàng)l件下可水解的基團(tuán)是本 領(lǐng)域中公知的，包括與0原子形成酸、醋、碳酸醋鍵的基團(tuán)。
[0027] 優(yōu)選地，P選自1，3，4-嗯二挫-2，5-二基和1，2，4-嗯二挫-3，5-二基。
[00%]所述至少一種式I的硝基兒茶酪衍生物優(yōu)選是2,5-二氯-3-(5-(3,4-二徑基-5-硝 基苯基)-1，2，4-嗯二挫-3-基)-4，6-二甲基化晚1-氧化物或5- [ 3- (2，5-二氯-4，6-二甲基 化晚-3-基)-[1，2,4]嗯二挫-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。所述至少一種式I的硝基兒茶酪 衍生物也可W是2,5-二氯-3-(5-(3,4-二徑基-5-硝基苯基)-1,2,4-嗯二挫-3-基)-4,6-二 甲基化晚1-氧化物和5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基化晚-3-基)-[1，2,4]嗯二挫-5-基]-3- 硝基苯-1,2-二醇的混合物。在其中所述至少一種式I的硝基兒茶酪衍生物是兩種硝基兒茶 酪衍生物（如2，5-二氯-3-( 5-( 3，4-二徑基-5-硝基苯基)-1，2，4-嗯二挫-3-基)-4，6-二甲 基化晚1-氧化物和5-[3-(2，5-二氯-4,6-二甲基化晚-3-基)-[1，2，4]嗯二挫-5-基]-3-硝 基苯-1,2-二醇)的混合物的實(shí)施方案中，兩種組分的比例可為大約50:50或其任何變化，諸 如大約60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、97:3、或99:1，或者一種硝基兒茶酪衍生物的比例 可W為另一種硝基兒茶酪的量的最多5% (含5%)、最多3% (含3%)或最多1% (含1 % )，例 如，5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基化晚-3-基)-[1，2,4]嗯二挫-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇 的量可W是2,5-二氯-3-( 5-( 3,4-二徑基-5-硝基苯基)-1,2,4-嗯二挫-3-基)-4,6-二甲基 化晚1-氧化物的量的最多5% (含5%)、最多3% (含3%)或最多1% (含1%)。
[0029] 所述選自本文中公開的式I的硝基兒茶酪衍生物及其鹽、醋、水合物、溶劑化物和 其它衍生物的至少一種API可能表現(xiàn)出低的堆密度，由此使得配制和生產(chǎn)劑型變得困難。例 如，2，5-二氯-3- (5- (3，4-二徑基-5-硝基苯基)-1，2，4-嗯二挫-3-基)-4，6-二甲基化晚1- 氧化物在造粒和/或配制之前表現(xiàn)出小于O.lg/ml的堆密度，而5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲 基化晚-3-基)-[1，2，4]嗯二挫-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇可W在造粒和/或配制之前表現(xiàn) 出大約0.2g/ml的堆密度，如通過W下描述的方法測(cè)定的。
[0030] 配制低堆密度的API可能經(jīng)常引起許多問題，例如含量均勻性差、顆粒分離、流動(dòng) 性很小或沒有、平均重量變化大、片劑的頂裂和分層、W及片劑的易碎性高。
[0031] 在至少一個(gè)示例性實(shí)施方案中，存在于本發(fā)明的組合物和/或制劑中的所述至少 一種API的量(或劑量)優(yōu)選是治療有效量。如本文中使用的，"治療有效量"是指治療劑的 量，該量足任何程度治療、減輕、和/或預(yù)防可通過給藥本發(fā)明的組合物治療或預(yù)防的 任何病況。該量可W是例如足W表現(xiàn)出可檢測(cè)的治療或預(yù)防或改善效果的量。所述效果可 W包括例如對(duì)本文中所列舉的病況的治療、減輕、和/或預(yù)防。對(duì)于例如治療任何特定患者 所需要的實(shí)際量可W取決于多種因素，包括要治療和/或預(yù)防的病癥，其嚴(yán)重程度，所使用 的特定的藥物組合物，患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、和膳食，給藥方式，給藥時(shí) 間，給藥途徑，治療劑的排泄速率，治療的持續(xù)時(shí)間，與治療劑聯(lián)合或同時(shí)使用的任何藥物， W及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它運(yùn)種因素。在不同的實(shí)施方案中，例如，制劑（即，膠囊或片 劑劑型）可W包含Img或更多的API,例如2.5mg或更多、5mg或更多、lOmg或更多、20mg或更 多、40mg或更多、50mg或更多、或lOOmg或更多的API。因此，所述組合物和/或制劑中的API含 量可W從0.02重量％ (wt% ；)到90重量％變化，例如從0.1重量％到70重量％，從0.2重量％ 到50重量％，或從0.3重量％到45重量％。
[0032] 本發(fā)明的所述至少一種憐酸鹽衍生物是包括憐酸巧的任何物質(zhì)，包括但不限于： 無水憐酸二巧（例如，A-TAB?、Di-Cafos? A-N、血compress? Anhy化OUS、和F'ujicalin?); 憐酸二巧二水合物（例如，Cafos?、Calipha;rm?,、Cals1:ar?、Di-化fos?、血compress?);和 憐酸Ξ巧（例如，Tri-Caf os?、TRI-CAL? WG、TRI-TAB?)。
[0033] 在不同實(shí)施方案中，存在于本發(fā)明的組合物和/或制劑中的至少一種憐酸鹽衍生 物的量可W占組合物和/或制劑的0.5重量％到99.5重量％，例如，組合物和/或制劑的總重 量的10重量％到80重量％、20重量％到60重量％、或25重量％到40重量％，諸如例如35重 量％。所述至少一種憐酸鹽衍生物可W存在于顆粒內(nèi)、顆粒外、或部分顆粒內(nèi)和部分顆粒 夕K所述至少一種憐酸鹽衍生物的量可W部分地隨期望的劑量和堆密度而變化。
[0034] 本發(fā)明的所述至少一種PVP衍生物化合物是包括聚乙締化咯燒酬(PVP)或其被取 代形式的任何物質(zhì)，包括但不限于:聚維酬(例如，聚乙締化咯酬(plasdone?)和聚乙締化咯 酬化〇111(1〇1/^));共聚維酬（。〇9〇￥1(1〇]16)(例如，91曰3(1〇]10 8-63〇師和4〇111(1〇]1￥4-64?); 和交聯(lián)的PVP(例如，交聚維酬）。
[0035] 在不同實(shí)施方案中，存在于本發(fā)明的組合物和/或制劑中的所述至少一種PVP衍生 物化合物的量可W占組合物和/或制劑的0.1重量％到40重量％，例如，組合物和/或制劑的 總重量的1重量％到30重量％、2重量％到20重量％、3重量％到10重量％、或6重量％到8重 量％，諸如例如7重量％。所述PVP衍生物化合物可W存在于顆粒內(nèi)、顆粒外、或部分顆粒內(nèi) 和部分顆粒外。所述至少一種PVP衍生物化合物的量可W部分地隨期望的劑量和堆密度而 變化。
[0036] 本發(fā)明還設(shè)及制備本發(fā)明的組合物或制劑的方法，包括W下步驟：
[0037] -將選自式I的硝基兒茶酪衍生物及其鹽、醋、水合物、溶劑化物和其它衍生物的至 少一種活性藥物成分造粒，W形成顆粒；
[0038] -在造粒之前、期間或之后將至少一種憐酸鹽衍生物與所述至少一種活性藥物成 分混合;和
[0039] -在造粒之前、期間或之后將至少一種聚乙締化咯燒酬衍生物化合物與所述至少 一種活性藥物成分混合。
[0040] 所述至少一種API、至少一種憐酸鹽衍生物、和至少一種PVP衍生物化合物可W通 過混合來合并(在本文中也稱為共混）。適合的裝置和混合時(shí)間和速率可W由本領(lǐng)域技術(shù)人 員基于例如存在的材料的量、所使用的混合操作的類型、和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它參 數(shù)來確定。例如，在不同實(shí)施方案中，可W將各組分手動(dòng)、使用V形混合器、高剪切混合器、或 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它混合裝置和/或方法來混合。作為另一個(gè)示例，在不同實(shí)施 方案中，可W將各組分混合任何適當(dāng)?shù)臅r(shí)間段，諸如1到30分鐘或2到10分鐘。
[0041] 可W通過干法或濕法造粒來形成顆粒。優(yōu)選地，使用至少一種造粒液體濕法造粒 形成顆粒。例如，所述至少一種造粒液體可選自水、乙醇、異丙醇、和/或丙酬。優(yōu)選地，所述 造粒液體是水。用于造粒的適合的裝置和混合時(shí)間和速率可W由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于例如 材料的量和造粒液體(如果存在)的量來確定。在不同實(shí)施方案中，可W將各組分手動(dòng)、使用 高剪切混合器、行星式混合器、或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它造粒機(jī)裝置和/或方法來 造粒。作為另一個(gè)示例，在不同實(shí)施方案中，可W將各組分造粒任何適當(dāng)?shù)臅r(shí)間段，諸如1到 60分鐘或2到30分鐘。造粒終點(diǎn)的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，但是可W通過觀察 粒度大小的穩(wěn)定化和引起顆粒內(nèi)夾帶的空氣減少的顆粒內(nèi)聚來確定，或者通過達(dá)到電壓、 傳導(dǎo)性扭矩、功率消耗或近IR技術(shù)的穩(wěn)態(tài)流變的或相關(guān)測(cè)定來確定。作為另一個(gè)示例，造粒 速度可W從造粒機(jī)混合速度的5 %到100 %變化，諸如從25 %到100 %。
[0042] 在濕法造粒過程結(jié)束后，可W將顆粒干燥。應(yīng)該將顆粒干燥到干燥失重化0D)值低 于6%，優(yōu)選低于5%，更優(yōu)選為1-3%。適合的用于測(cè)定L0D值的技術(shù)描述在USP 31，卷1，試 驗(yàn)<731〉，美國(guó)藥典條例（The United States Pharmacopeia Convention) ,2008中。該測(cè)試 設(shè)及精確稱量待測(cè)試物質(zhì)(mo)(例如使用巧IjlOg的樣品量）。然后將試樣在105°C干燥，直到 實(shí)現(xiàn)恒重(mf)?？蒞通過下式計(jì)算濕度：
[0043] LOD(%) = [(m0-mf)/m0]*100
[0044] 適合的干燥裝置和干燥時(shí)間和溫度可W由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于例如存在的材料 量、材料的水分含量、和造粒液體來確定。作為非限制性的示例，可W使用流化床干燥器或 廂式干燥器干燥顆粒，例如在25°C或更高、40°C或更高、或70°C或更高的溫度。例如，可W將 顆粒在66 °C的溫度干燥。
[0045] 所述方法另外包括將顆粒過篩的步驟。將顆粒過篩可W形成均勻粒徑的顆粒，并 且可用于選擇大小有利于配制劑型或生產(chǎn)劑型的顆粒。在不同實(shí)施方案中，可W將顆粒過 篩通過0.5mm或更大的篩網(wǎng)，例如0.6mm、0.8mm、1.0mm和1.6mm的篩網(wǎng)。
[0046] 所述組合物可W另外包括至少一種賦形劑，可W將其與所述至少一種API、至少一 種憐酸鹽衍生物、和至少一種PVP衍生物化合物共混。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一種賦 形劑與API顆粒共混。所述至少一種賦形劑可W選自常規(guī)的賦形劑，諸如a)填充劑、稀釋劑 或增量劑，例如，碳酸巧、果糖或高嶺±;b)粘合劑，例如，阿拉伯膠、薦糖和玉米蛋白；C)崩 解劑，例如，瓊脂和碳酸巧;d)潤(rùn)滑劑，例如，硬脂酸巧、甘油單硬脂酸醋、甘油基山齋酸醋、 甘油基棟桐硬脂酸醋、氨化藍(lán)麻油、氨化植物油I型、月桂基硫酸儀、硬脂酸儀、中鏈甘油Ξ 醋、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鋼、氯化鋼、十二燒硫酸鋼、硬脂基富馬酸鋼、硬脂酸、滑石、 薦糖硬脂酸醋、和硬脂酸鋒;和e)助流劑，例如，憐酸Ξ巧、娃酸巧、纖維素、粉末的、膠體二 氧化娃、娃酸儀、Ξ娃酸儀、淀粉、和滑石。在某些實(shí)施方案中，組合物和/或制劑不包括任何 運(yùn)種另外的賦形劑。
[0047] 所述至少一種賦形劑可W在所述至少一種API的造粒之前或期間加入，并由此可 作為顆粒內(nèi)賦形劑存在?；蛘撸鲋辽僖环N賦形劑可W在造粒之后加入到制劑中，例如通 過與顆粒共混來加入，并且由此可W作為顆粒外賦形劑存在。在不同實(shí)施方案中，至少一種 第一賦形劑可W在造粒之前或期間加入，且至少一種第二賦形劑和/或更多的所述至少一 種第一賦形劑可W在造粒之后加入到組合物中。例如，在不同實(shí)施方案中，填充劑、粘合劑 和崩解劑可W在造粒之前或期間加入，而流動(dòng)性試劑(flowabi 1 ity agent)和助流劑可W 在造粒之后加入。
[004引在一些示例性實(shí)施方案中，組合物和/或制劑包括W下物質(zhì)： API 0.2-50.0 重量％ 磅酸鹽衍生物 5.0-50.0重量％
[0049] 另外的填充劑 0.0-85.0重量％ 聚維駒衍生物 1.0-15.0重量％ 潤(rùn)滑劑 UM5.0重量％ 崩解劑 1.0-1樂0重量％ API 0.2-30.0 重量％ 鱗酸鹽衍生物 20.0-50.0重量％ 另外的填充劑 0.0-85.0重量％ 聚維酬衍生物 3.0-10.0重量％ 潤(rùn)滑劑 1.0-10.0重量％
[(K)加 ] 崩解劑 3.0-10.0重量％ API 2G.0 - 50.0 重量％ 磅酸鹽衍生賴 20.0-沸.0重量％ 另外的填充劑 0.0-55.0重量％ 聚維綱衍生賴 3.0-10.0重量％ 潤(rùn)滑劑 UM0.0重量％ 崩解劑 3.0-10.0重量％
[0051] 在不同的示例性實(shí)施方案中，包括至少一種API的顆粒、至少一種憐酸鹽衍生物、 和至少一種PVP衍生物化合物的顆粒的組合物可用于生產(chǎn)制劑，諸如例如，可用于填充膠囊 或者可W被壓制形成片劑。
[0052] 用于本發(fā)明的膠囊包括但不限于明膠膠囊和徑丙基甲基纖維素巧圣丙甲纖維素） 膠囊。用本發(fā)明的實(shí)施方案的組合物填充運(yùn)種膠囊的適合的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知 的。
[0053] 本發(fā)明的片劑可W通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來形成，諸如壓片。在本 發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案中，片劑可W包衣，例如用水基薄膜衣、溶劑基薄膜衣和/或糖衣 包衣。
[0054] 本發(fā)明的制劑也可W著色，例如通過在本發(fā)明的組合物中包含著色劑和/或通過 將組合物和/或制劑包衣來著色。
[0055] 所述組合物可W表現(xiàn)出相對(duì)于單獨(dú)的API得W改善的堆密度和/或流動(dòng)特性。如本 文中使用的，術(shù)語(yǔ)"改善的堆密度"、"顯著改善的堆密度"及其變體是指組合物的堆密度是 單獨(dú)的API的堆密度的大約至少兩倍、至少Ξ倍、至少四倍、或至少五倍。使用本領(lǐng)域中普遍 接受的方法來測(cè)定化合物或組合物的堆密度在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。然而，適 合的方法包括例如，歐洲藥典第六版，試驗(yàn)2.9.15 "表觀容積"，第285-286頁(yè)，EDQM，2007，和 USP 31，卷1試驗(yàn)<616〉，第231-232頁(yè)，美國(guó)藥典條例，2008。適合的方法描述如下：
[0056] 裝置；
[0057] -能夠每分鐘產(chǎn)生從3±0.2mm的高度進(jìn)行250±15次拍擊的沉降裝置。帶夾具的刻 度量筒支架，質(zhì)量為450 ±5g
[0化引 -250ml刻度量筒（2ml間隔），質(zhì)量為220 ±40g
[0059] 方法:在干燥量筒中在不壓縮的情況下引入100.0g(m g)的試驗(yàn)物質(zhì)。將量筒固定 在其夾具中。讀取未經(jīng)沉降的表觀容積(Vo)，為最接近的毫升數(shù)。進(jìn)行10、500和1250次拍擊 并讀取相應(yīng)的容積￥10、￥50()、￥125()，為最接近的毫升數(shù)。如果￥5()()和￥125()之差大于21111，進(jìn)行另 一個(gè)1250次拍擊。
[0060] 或者，如果不能做到選擇100.Og，可W選擇任何質(zhì)量的試驗(yàn)樣品，但是體積在50ml 至Ij250ml之間，如上所述測(cè)量其表觀容積Vo,稱量樣品并在表達(dá)結(jié)果時(shí)說明質(zhì)量數(shù)。然后可 W使用下式測(cè)定堆積/表觀密度，單位是g/ml:
[0061] m/Vo
[0062 ]其中m是W克為單位的質(zhì)量數(shù)，Vo是未沉降時(shí)的表觀容積。
[0063] 然后可W使用下式測(cè)定拍擊后的表觀密度，單位是g/ml:
[0064] M/V1250
[0065] 其中m是W克為單位的質(zhì)量數(shù)，Vi2日0是1250次拍擊之后的表觀容積。
[0066] 例如，如上所述，2，5-二氯-3-(5-(3，4-二徑基-5-硝基苯基)-1，2，4-嗯二挫-3- 基)-4,6-二甲基化晚1-氧化物(一種式I的硝基兒茶酪)在造粒之前表現(xiàn)出小于O.lg/ml的 堆密度。包括2，5-二氯-3-( 5-( 3，4-二徑基-5-硝基苯基)-1，2，4-嗯二挫-3-基)-4，6-二甲 基化晚1-氧化物的本發(fā)明的組合物可W表現(xiàn)出〇.2g/ml或更大，例如0.4g/ml或更大、或 〇.5g/ml或更大、或0.6g/ml或更大的堆密度。作為用于膠囊填充或壓片的最終共混料且包 括2，5-二氯-3-( 5-( 3，4-二徑基-5-硝基苯基)-1，2，4-嗯二挫-3-基)-4，6-二甲基化晚1-氧 化物的本發(fā)明的組合物可W表現(xiàn)出0.2g/ml或更大，例如0.4g/ml或更大、0.5g/ml或更大、 和0.6g/ml或更大的堆密度或表觀堆密度。
[0067] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的壓制制劑，諸如片劑，表現(xiàn)出0.5g/mL到 1.5g/mL，如0.6g/mL到 1.4g/mL，0.7g/mL到 1.3g/mL，或0.8g/mL到 1.2g/mL的表觀密度。
[0068] 壓制制劑的表觀密度是根據(jù)制劑的質(zhì)量和體積來測(cè)量的，其測(cè)量在本領(lǐng)域技術(shù)人 員的能力范圍之內(nèi)。
[0069] 使用本領(lǐng)域中普遍接受的方法來測(cè)定化合物或組合物的壓縮性在本領(lǐng)域技術(shù)人 員的能力范圍之內(nèi)。然而，適合的方法包括，例如，使用USP 31，卷1，試驗(yàn)< 1174〉，美國(guó)藥典 條例，2008, W及測(cè)量顆粒的整體體積(Vo)和拍實(shí)體積(Vf)。然后可W使用下式計(jì)算壓縮指 數(shù)(訊：
[0070] CI(%) = 100x[(V0-Vf)/Vo]
[0071] 使用本領(lǐng)域中普遍接受的方法來測(cè)定化合物或組合物的流動(dòng)性在本領(lǐng)域技術(shù)人 員的能力范圍之內(nèi)。然而，適合的方法包括，例如，測(cè)試通過USP 31，卷1，試驗(yàn)< 1174〉，美國(guó) 藥典條例，2008中所述孔口的流速，在所述情況中，流動(dòng)性可W測(cè)量為單位時(shí)間流動(dòng)通過玻 璃漏斗的10mm直徑開口的質(zhì)量。
[0072] 除非另有說明，說明書和權(quán)利要求中使用的所有數(shù)字應(yīng)該理解為在所有情況下受 術(shù)語(yǔ)"大約"的修飾，無論是否指明是運(yùn)樣。還應(yīng)該理解，說明書和權(quán)利要求中使用的精確數(shù) 值構(gòu)成了本發(fā)明的額外的實(shí)施方案。本發(fā)明人努力確保實(shí)施例中公開的數(shù)值的準(zhǔn)確性。然 而，任何測(cè)量的數(shù)值可W固有地包含源于其相應(yīng)測(cè)量技術(shù)中所發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)偏差的某些誤 差D
[0073] 如本文中使用的，"該"、"一"或"一個(gè)"表示"至少一個(gè)"，而不是局限于"僅一個(gè)"， 除非明確表明不是運(yùn)樣。因此，例如，使用"該制劑"或"一種制劑"意在表示至少一種制劑。
[0074] 本發(fā)明的其它實(shí)施方案對(duì)于了解了本說明書和本發(fā)明的實(shí)踐的本領(lǐng)域技術(shù)人員 來說是顯而易見的。意在說明書和實(shí)施例僅是示例性的，本發(fā)明的真正范圍和主旨由權(quán)利 要求來表示。 實(shí)施例
[0075] W下實(shí)施例并非意在限制要求保護(hù)的本發(fā)明。
[007引 實(shí)施例1
[0077] 如下制備四種實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的高劑量膠囊，首先將API和憐酸二巧和/或微晶纖維 素、交聯(lián)簇甲纖維素鋼和/或、聚維酬、和/或預(yù)膠化淀粉下表1中所示的量在實(shí)驗(yàn)室規(guī) 模高剪切混合器(St邱ban)中混合。在運(yùn)些實(shí)施例中使用的API是2,5-二氯-3-(5-(3,4-二 徑基-5-硝基苯基)-1,2,4-嗯二挫-3-基)-4,6-二甲基化晚1-氧化物。向每個(gè)混合物加入凈 化水，并將混合物造粒。
[0078] 然后將顆粒在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模流化床干燥器(Aeromat)中干燥。將經(jīng)過干燥的顆粒過 篩，然后在1L滾筒混合機(jī)(Turbula)中將顆粒與表1中所述的其余成分混合。使用手動(dòng)填充 機(jī)用該組合物填充膠囊。
[0079] 使用上面描述的方法評(píng)價(jià)顆粒和最終組合物的堆密度和拍實(shí)密度。還通過測(cè)試通 過USP 31，卷1，試驗(yàn)< 1174〉，美國(guó)藥典條例，2008中所述孔口的流速來評(píng)價(jià)流動(dòng)性。流動(dòng)性 可W測(cè)量為每單位時(shí)間流動(dòng)通過玻璃漏斗的10mm直徑開口的質(zhì)量。
[0080] 皇
[0081]

'[0082]流動(dòng)性："+++"=非常好；=不能流動(dòng) ' ' ' '
[0083] 從表1可W看出，盡管聚維酬或憐酸二巧的存在使得堆密度和流動(dòng)性性能（參見， 批次B和C)與二者都不存在時(shí)(參見，批次D)相比有所改善，在運(yùn)兩種賦形劑都存在時(shí)堆密 度的改善顯著更大(參見，批次A)。顆粒和和最終的混合物獲得了相似的流動(dòng)性數(shù)據(jù)，批次A 的顆粒和最終混合物表現(xiàn)出非常好的流動(dòng)性。
[0084] 實(shí)施例2
[0085] 為制備低劑量膠囊，W實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備批次A制劑的兩種變體。使用W下表2中所 示的組成制備兩個(gè)批次的低劑量膠囊。首先，將API、憐酸二巧、微晶纖維素、交聯(lián)簇甲纖維 素鋼、和聚維酬下表3中所示的量在V形混合器中混合。在運(yùn)些實(shí)施例中使用的API是2， 5-二氯-3-(5-(3,4-二徑基-5-硝基苯基）-1,2,4-嗯二挫-3-基)-4,6-二甲基化晚1-氧化 物。向混合物加入凈化水，并將混合物手動(dòng)混合并造粒。
[0086] 然后將顆粒在廂式干燥器中在50°C干燥大約300分鐘。將經(jīng)過干燥的顆粒過篩。然 后在V形混合器中將經(jīng)過過篩的顆粒與表3中所述的其余的交聯(lián)簇甲纖維素鋼和膠態(tài)二氧 化娃水合物混合。然后加入硬脂酸儀和滑石并混合。使用膠囊填充機(jī)用該組合物填充膠囊。
[0087] 使用上述實(shí)施例1中描述的方法評(píng)價(jià)顆粒和最終組合物的堆密度和拍實(shí)密度W及 流動(dòng)性。如下評(píng)價(jià)壓縮指數(shù):使用USP 31，卷1，試驗(yàn)< 1174〉，美國(guó)藥典條例，2008，W及測(cè)量 顆粒的整體體積(Vo)和拍實(shí)體積(Vf)。然后使用下式計(jì)算壓縮指數(shù)(CI):
[008引 CI(%) = 100x[(V0-Vf)/Vo]
[0089] 結(jié)果表示在W下表2中。
[0090] 表 2
[0091] _

[0092]從上述表2中可W看出，批次F的顆粒的堆密度比先前研究的高劑量制劑的堆密度 高得多；因此，用批次F的顆粒W適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量填充膠囊是不可能的。然而，批次E得到具有與 實(shí)施例1的高劑量制劑相似性能的顆粒和膠囊。批次E還呈現(xiàn)良好的流動(dòng)和壓縮性性能。 [OOW] 實(shí)施例3:
[0094]使用W下表3中所示的組成制備具有不同劑量的Ξ個(gè)批次的中試規(guī)模膠囊。批次Η 是低劑量膠囊，批次J是中間劑量膠囊，批次L是高劑量膠囊。
[00%]首先，將API、憐酸二巧、微晶纖維素、交聯(lián)簇甲纖維素鋼、和聚維酬下表3中所 示的量在高剪切混合器造粒機(jī)中混合。在運(yùn)些實(shí)施例中使用的API是2,5-二氯-3-(5-(3,4- 二徑基-5-硝基苯基)-1，2，4-嗯二挫-3-基)-4，6-二甲基化晚1-氧化物。向混合物加入凈化 水，并將混合物在高剪切混合器造粒機(jī)中混合。
[0096] 然后將顆粒在流化床干燥器中干燥。將經(jīng)過干燥的顆粒過篩。然后在V形混合器中 將經(jīng)過過篩的顆粒與表3中所述的其余的交聯(lián)簇甲纖維素鋼和膠態(tài)二氧化娃水合物混合。 然后加入硬脂酸儀和滑石并混合。使用膠囊填充機(jī)用該組合物填充膠囊。
[0097] 另外，通過實(shí)施例2中所述的方法制備兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模批次，即批次G(低劑量)和K (高劑量）。運(yùn)些批次的組成如W下表3中所示。
[0098] W與實(shí)施例2中所述相同的方式評(píng)價(jià)顆粒、組合物、和膠囊，結(jié)果如W下表3中所 示。另外，通過20個(gè)膠囊的各自重量來評(píng)價(jià)質(zhì)量均勻性，并計(jì)算平均質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)差。運(yùn)些結(jié) 果也在表3中提供。
[0099] 整
[0100]
[0102]上述表3中所示的結(jié)果表明，中試規(guī)模批次的大多數(shù)性能隨工藝的放大有所改善 (即，與上述實(shí)施例1-2中所示批次相比較）。此外，尤其是堆密度、拍實(shí)密度、和流速，顯示得 到的最終產(chǎn)品具有出人意料的優(yōu)于API的性能。在本實(shí)施例和本文中所述其它實(shí)施例中各 批次的API具有非常低的堆密度(<0.1g/ml)且不能流動(dòng)，而本發(fā)明的一些批次的顆粒表現(xiàn) 出高于〇.8g/ml(超過800%的提高）的堆密度和高于20g/s的流速。即使在高API劑量(例如， 大約35% )，堆密度仍顯著改善:從低于0.1 g/mL到0.76g/ml。
[0…引比較例1
[0104] 如下制備五個(gè)高劑量膠囊，首先將API、微晶纖維素的第一量、乙基纖維素的第一 量和玉米淀粉W表4中所示的量在高剪切混合器中混合。在運(yùn)些實(shí)施例中使用的API是2,5- 二氯-3-( 5-( 3，4-二徑基-5-硝基苯基)-1，2，4-嗯二挫-3-基)-4，6-二甲基化晚1-氧化物。 向每個(gè)混合物加入凈化水，并將混合物造粒。
[0105] 然后將顆粒在流化床干燥器(Aeromat)中干燥。將經(jīng)過干燥的顆粒過篩，然后在1L 滾筒混合機(jī)(Turbula)中將顆粒與表4中所述的其余成分混合。使用手動(dòng)填充機(jī)用該組合物 填充膠囊。
[0106] 表4
[0107]
[0108] 如實(shí)施例1所述方式評(píng)價(jià)顆粒和最終組合物，結(jié)果在上述表4中提供。所述制劑在 堆密度方面表現(xiàn)出很少到輕微的改善，且在流動(dòng)性性能方面表現(xiàn)為差到不充分。
[0109] 本發(fā)明還包括下述【具體實(shí)施方式】：
[0110] 1.組合物，包括至少一種選自式I的硝基兒茶酪衍生物及其鹽、醋、水合物、溶劑化 物和其它衍生物的活性藥物成分、至少一種憐酸鹽衍生物、和至少一種聚乙締化咯燒酬衍 生物化合物；
[01川其中式I為：
[0112]
[0113] 其中；
[0114] Ri和R2獨(dú)立地選自氨或在生理學(xué)條件下可水解的基團(tuán)，任選被取代的低級(jí)燒酷基 或芳酷基；
[0115] X為亞甲基基團(tuán)；
[0116] Y為氧原子、氮原子、或硫原子，
[0117] η 選自 0、1、2、和 3;
[011引 m為0或1;
[0119] R3為選自式A、B、C、D、E和F的化晚基團(tuán)，其通過未標(biāo)記的價(jià)鍵連接：
[0120]
[0121] 其中：
[0122] R4、R日、R6、和R?獨(dú)立地選自氨、C廣C6-烷基、C廣C6-燒硫基、C廣C6-烷氧基、C6-C12-芳 氧基或C6-C12-芳硫基基團(tuán)、Ci-Cs-燒酷基或C7-C13-芳酷基基團(tuán)、氨基、Cl-C廣烷基氨基、Cl- C6-二烷基氨基、C3-C12-環(huán)烷基氨基、C3-C12-雜環(huán)烷基氨基、C1-Q5-烷基橫酷基、C6-C12-芳基 橫酷基、面素、Cl-C6-面代烷基、如Ξ氣甲基、氯基、硝基或雜芳基基團(tuán)；或者殘基R4、Rs、R6和 R7中的兩個(gè)或更多個(gè)共同表示脂肪族或雜脂肪族環(huán)或芳香族或雜芳香族環(huán);和
[0123] P為中屯、單元，例如為平面單元，諸如選自1，3，4-嗯二挫-2，5-二基；1，2，4-嗯二 挫-3，5-二基;4-甲基-4H-1，2，4-Ξ 挫-3，5-二基；1，3，5-Ξ 嗦-2，4-二基；1，2，4-Ξ 嗦-3，5- 二基；2H-四挫-2，5-二基；1，2，3-嚷二挫-4，5-二基；1-烷基-3-(烷氧基幾基)-lH-化咯-2， 5-二基，其中的烷基W甲基，乙基，正丙基和正下基為代表，且其中烷氧基W甲氧基，乙氧 基，正丙氧基和異丙氧基為代表；1-烷基-1H-化咯-2，5-二基，其中的烷基W甲基，乙基，正 丙基和正下基為代表;嚷挫-2，4-二基；1-H-化挫-1，5-二基；喀晚-2，4-二基;嗯挫-2，4-二 基;幾基；1H-咪挫-1，5-二基；異嗯挫-3，5-二基;巧喃-2，4-二基；3-烷氧基幾基巧喃-2，4- 二基，其中的烷氧基W甲氧基、乙氧基、正丙氧基、和異丙氧基為代表;苯-1,3-二基和(Z)- 1-氯基乙締-1，2-二基的位置異構(gòu)體的那些；
[0124] 其中至少是所述至少一種活性藥物成分W顆粒狀形式存在。
[0125] 2.【具體實(shí)施方式】1的組合物，其中所述活性藥物成分為2,5-二氯-3-(5-(3,4-二徑 基-5-硝基苯基)-1,2,4-嗯二挫-3-基)-4,6-二甲基化晚1-氧化物。
[01%] 3.【具體實(shí)施方式】1的組合物，其中所述活性藥物成分為5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲 基化晚-3-基)-[1，2，4]嗯二挫-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。
[0127] 4.【具體實(shí)施方式】1的組合物，其中所述活性藥物成分是2,5-二氯-3-(5-(3,4-二徑 基-5-硝基苯基)-1，2，4-嗯二挫-3-基)-4，6-二甲基化晚1-氧化物和5-[ 3-( 2，5-二氯-4，6- 二甲基化晚-3-基)-[1，2,4]嗯二挫-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇的組合。
[0128] 5.任一項(xiàng)前述【具體實(shí)施方式】的組合物，其中所述活性藥物成分占組合物的0.02重 量％到90重量％。
[0129] 6.【具體實(shí)施方式】5的組合物，其中所述活性藥物成分占組合物的0.2重量％到50重 量％。
[0130] 7.任一項(xiàng)前述【具體實(shí)施方式】的組合物，其中所述顆粒另外包括至少一種憐酸鹽衍 生物和/或至少一種聚乙締化咯燒酬衍生物化合物。
[0131] 8.任一項(xiàng)前述【具體實(shí)施方式】的組合物，其中所述至少一種憐酸鹽衍生物選自無水 憐酸二巧、憐酸二巧二水合物、和憐酸Ξ巧。
[0132] 9.【具體實(shí)施方式】8的組合物，其中所述至少一種憐酸鹽衍生物是憐酸二巧二水合 物。
[0133] 10.任一項(xiàng)前述【具體實(shí)施方式】的組合物，其中所述至少一種憐酸鹽衍生物占組合 物的0.5重量％到99.5重量％。
[0134] 11.【具體實(shí)施方式】10的組合物，其中所述至少一種憐酸鹽衍生物占組合物的10重 量％到80重量％。
[0135] 12.【具體實(shí)施方式】11的組合物，其中所述至少一種憐酸鹽衍生物占組合物的20重 量％到60重量％。
[0136] 13.任一項(xiàng)前述【具體實(shí)施方式】的組合物，其中所述至少一種聚乙締化咯燒酬衍生 物化合物選自聚維酬或共聚維酬。
[0137] 14.【具體實(shí)施方式】13的組合物，其中所述聚乙締化咯燒酬衍生物化合物是聚維酬。
[0138] 15.任一項(xiàng)前述【具體實(shí)施方式】的組合物，其中所述至少一種聚乙締化咯燒酬衍生 物化合物占組合物的ο. 1重量％到40重量％。
[0139] 16.【具體實(shí)施方式】15的組合物，其中所述至少一種聚乙締化咯燒酬衍生物化合物 占組合物的2重量％到20重量％。
[0140] 17.【具體實(shí)施方式】16的組合物，其中所述至少一種聚乙締化咯燒酬衍生物化合物 占組合物的3重量％到10重量％。
[0141 ] 18.任一前述【具體實(shí)施方式】的組合物，另外包括至少一種賦形劑。
[0142] 19.任一項(xiàng)前述【具體實(shí)施方式】的組合物，其中所述組合物的堆密度大于0.2g/ml。
[0143] 20.【具體實(shí)施方式】19的組合物，其中所述組合物的堆密度大于0.5g/ml。
[0144] 21.任一前述【具體實(shí)施方式】的組合物，另外包括另一種API。
[0145] 22.藥物制劑，其包括任一項(xiàng)前述【具體實(shí)施方式】的組合物。
[0146] 23.【具體實(shí)施方式】22的藥物制劑，其中所述制劑是選自片劑和膠囊的劑型。
[0147] 24.【具體實(shí)施方式】23的藥物制劑，其中所述制劑是表觀密度為0.5g/mL到1.5g/mL 的片劑。
[0148] 25.【具體實(shí)施方式】24的藥物制劑，其中所述制劑是表觀密度為0.8g/mL到1.2g/mL 的片劑。
[0149] 26.制備組合物或藥物制劑的方法，包括：
[0150] 將選自式I的硝基兒茶酪衍生物及其鹽、醋、水合物、溶劑化物和其它衍生物的至 少一種活性藥物成分造粒，W形成顆粒；
[0151] 在造粒之前、期間或之后將至少一種憐酸鹽衍生物與所述至少一種活性藥物成分 混合;和
[0152] 在造粒之前、期間或之后將至少一種聚乙締化咯燒酬衍生物化合物與所述至少一 種活性藥物成分混合；
[0153] 其中式I為：
[0154]
[0155] 其中；
[0156] Ri和R2獨(dú)立地選自氨或在生理學(xué)條件下可水解的基團(tuán)，任選被取代的低級(jí)燒酷基 或芳酷基；
[0157] X為亞甲基基團(tuán)；
[0158] Y為氧原子、氮原子、或硫原子、
[0159] η 選自 0、1、2、和 3;
[0160] m為0或 1;
[0161] R3為選自式A、B、C、D、E和F的化晚基團(tuán)，其通過未標(biāo)記的價(jià)鍵連接：
[0162]
[0163] 其中；
[0164] R4、R日、R6、和R?獨(dú)立地選自氨、C廣C6-烷基、C廣C廣燒硫基、C廣C廣烷氧基、C6-C12-芳 氧基或C6-C12-芳硫基基團(tuán)、Ci-Cs-燒酷基或C7-C13-芳酷基基團(tuán)、氨基、Cl-C廣烷基氨基、Cl- C6-二烷基氨基、C3-C12-環(huán)烷基氨基、C3-C12-雜環(huán)烷基氨基、C1-Q5-烷基橫酷基、C6-C12-芳基 橫酷基、面素、Ci-Cs-面代烷基、Ξ氣甲基、氯基、硝基或雜芳基基團(tuán)；或者殘基R4、Rs、R6和R? 中的兩個(gè)或更多個(gè)共同表示脂肪族或雜脂肪族環(huán)或芳香族或雜芳香族環(huán);且
[0165] P為中屯、單元，例如為平面單元，諸如選自1，3，4-嗯二挫-2，5-二基；1，2，4-嗯二 挫-3，5-二基、4-甲基-4H-1，2，4-Ξ 挫-3，5-二基；1，3，5-Ξ 嗦-2，4-二基；1，2，4-Ξ 嗦-3，5- 二基；2H-四挫-2，5-二基；1，2，3-嚷二挫-4，5-二基；1-烷基-3-(烷氧基幾基)-lH-化咯-2， 5-二基，其中的烷基W甲基，乙基，正丙基和正下基為代表，且其中烷氧基W甲氧基，乙氧 基，正丙氧基和異丙氧基為代表；1-烷基-1H-化咯-2，5-二基，其中的烷基W甲基，乙基，正 丙基和正下基為代表;嚷挫-2，4-二基；1-H-化挫-1，5-二基；喀晚-2，4-二基;嗯挫-2，4-二 基;幾基；1H-咪挫-1，5-二基；異嗯挫-3，5-二基;巧喃-2，4-二基；3-烷氧基幾基巧喃-2，4- 二基，其中的烷氧基W甲氧基、乙氧基、正丙氧基、和異丙氧基為代表;苯-1，3-二基;和(Z)- 1-氯基乙締-1,2-二基的位置異構(gòu)體的那些。
[0166] 27.【具體實(shí)施方式】26的方法，其中所述至少一種活性藥物成分為2,5-二氯-3-(5- (3,4-二徑基-5-硝基苯基)-1,2,4-嗯二挫-3-基)-4,6-二甲基化晚1-氧化物。
[0167] 28.【具體實(shí)施方式】26的方法，其中所述至少一種活性藥物成分為5-[3-(2,5-二氯- 4,6-二甲基R比晚-3-基)-[1,2,4]嗯二挫-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。
[0168] 29.【具體實(shí)施方式】26的方法，其中所述至少一種活性藥物成分是2,5-二氯-3-(5- (3,4-二徑基-5-硝基苯基)-1,2,4-嗯二挫-3-基)-4,6-二甲基化晚1-氧化物和5-[3-(2,5- 二氯-4,6-二甲基R比晚-3-基)-[1,2,4]嗯二挫-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇的組合。
[0169] 30.【具體實(shí)施方式】26-29中任一項(xiàng)的方法，其中所述至少一種憐酸鹽衍生物選自無 水憐酸二巧、憐酸二巧二水合物、和憐酸Ξ巧。
[0170] 31.【具體實(shí)施方式】30的方法，其中所述至少一種憐酸鹽衍生物為憐酸二巧二水合 物。
[0171] 32.【具體實(shí)施方式】26-31中任一項(xiàng)的方法，其中所述至少一種聚乙締化咯燒酬衍生 物化合物選自聚維酬或共聚維酬。
[0172] 33.【具體實(shí)施方式】32的方法，其中所述至少一種聚乙締化咯燒酬衍生物化合物是 聚維酬。
[0173] 34.【具體實(shí)施方式】26-33中任一項(xiàng)的方法，其中所述造粒步驟使用造粒液體進(jìn)行。
[0174] 35.【具體實(shí)施方式】34的方法，另外包括將顆粒干燥。
[0175] 36.【具體實(shí)施方式】26-35中任一項(xiàng)的方法，另外包括將顆粒過篩。
[0176] 37.【具體實(shí)施方式】26-36中任一項(xiàng)的方法，另外包括將所述顆粒與至少一種賦形劑 共混。
[0177] 38.【具體實(shí)施方式】26-37中任一項(xiàng)的方法，其中在造粒之后，組合物的堆密度大于 0.2g/mL〇
[0178] 39.【具體實(shí)施方式】38的方法，其中在造粒之后，組合物的堆密度大于0.5g/mL。
[0179] 40.【具體實(shí)施方式】26-39中任一項(xiàng)的方法，其中在制備藥物制劑時(shí)，所述方法另外 包括形成藥物劑型。
[0180] 41.【具體實(shí)施方式】40的方法，其中形成藥物劑型包括將組合物壓制為片劑的步驟。
[0181] 42.【具體實(shí)施方式】41的方法，其中所述片劑的表觀密度為0.5g/mL到1.5g/mL。
[0182] 43.【具體實(shí)施方式】42的方法，其中所述片劑的表觀密度為0.8g/mljljl. 2g/mL。
[0183] 44.【具體實(shí)施方式】40的方法，其中形成藥物劑型包括用組合物填充膠囊的步驟。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.組合物，包括至少一種選自式I的硝基兒茶酚衍生物及其鹽、酯、水合物、溶劑化物和 其它衍生物的活性藥物成分、至少一種磷酸鹽衍生物、和至少一種聚乙烯吡咯烷酮衍生物 化合物； 其中式I為：其中： RjPR2獨(dú)立地選自氫或在生理學(xué)條件下可水解的基團(tuán)，任選被取代的低級(jí)烷酰基或芳 ?；? X為亞甲基基團(tuán)； Y為氧原子、氮原子、或硫原子， η選自0、1、2、和3; m為O或1; R3為選自式A、B、C、D、E和F的吡啶基團(tuán)，其通過未標(biāo)記的價(jià)鍵連接： ΛΤ ：R4、R5、R6、和R7獨(dú)立地選自氫、C1-C 6-烷基、C1-C6-燒硫基、C1-C6-烷氧基、C 6-C12-芳氧基或 C6-Cl2-芳硫基基團(tuán)、Cl_C6-燒酉先基或C7-C13-芳酉先基基團(tuán)、氛基、Cl_C6-烷基氛基、Cl_C6-二燒 基氛基、C3-C12-環(huán)烷基氛基、C3-C12-雜環(huán)烷基氛基、Cl_C6-烷基橫醜基、C6-Cl2-芳基橫醜基、 鹵素、C 1-C6-^代烷基、如三氟甲基、氰基、硝基或雜芳基基團(tuán)；或者殘基R4、R5、R 6和R沖的兩 個(gè)或更多個(gè)共同表示脂肪族或雜脂肪族環(huán)或芳香族或雜芳香族環(huán);和 P為中心單元，例如為平面單元，諸如選自1，3,4-噁二唑-2,5-二基；1,2,4-噁二唑-3， 5-二基；4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3，5-二基；1，3，5-三嗪-2，4-二基；1，2，4-三嗪-3，5-二基； 2H-四唑-2，5-二基；1，2，3-噻二唑-4，5-二基；1-烷基-3-(烷氧基羰基)-1Η-吡咯-2，5-二 基，其中的烷基以甲基，乙基，正丙基和正丁基為代表，且其中烷氧基以甲氧基，乙氧基，正 丙氧基和異丙氧基為代表；1-烷基-IH-吡咯-2，5-二基，其中的烷基以甲基，乙基，正丙基和 正丁基為代表;噻唑-2，4-二基；I-H-吡唑-1，5-二基；嘧啶-2，4-二基；噁唑-2，4-二基；羰 基；IH-咪唑-1，5-二基；異噁唑-3，5-二基;呋喃-2，4-二基;3-烷氧基羰基呋喃-2，4-二基， 其中的烷氧基以甲氧基、乙氧基、正丙氧基、和異丙氧基為代表;苯-1，3-二基和(Z)-I-氰基 乙烯-1，2-二基的位置異構(gòu)體的那些； 其中至少是所述至少一種活性藥物成分以顆粒狀形式存在。2. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述活性藥物成分為2，5-二氯-3-(5-( 3，4-二羥基-5-硝 基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶1-氧化物。3. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述活性藥物成分為5-[3-(2,5_二氯-4,6-二甲基吡啶_ 3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。4. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述活性藥物成分是2,5_二氯-3-(5-(3,4-二羥基-5-硝 基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，6-二甲基吡啶1-氧化物和5- [ 3- (2，5-二氯-4，6-二甲基 吡啶-3-基)_[1，2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇的組合。5. 任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的組合物，其中所述活性藥物成分占組合物的0.02重量％到90 重量％。6. 權(quán)利要求5的組合物，其中所述活性藥物成分占組合物的0.2重量％到50重量％。7. 任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的組合物，其中所述顆粒另外包括至少一種磷酸鹽衍生物和/ 或至少一種聚乙烯吡咯烷酮衍生物化合物。8. 任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種磷酸鹽衍生物選自無水磷酸二 鈣、磷酸二鈣二水合物、和磷酸三鈣。9. 權(quán)利要求8的組合物，其中所述至少一種磷酸鹽衍生物是磷酸二鈣二水合物。10. 任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的組合物，其中所述至少一種磷酸鹽衍生物占組合物的0.5重 量％到99.5重量％。
【文檔編號(hào)】A61P1/00GK105878242SQ201610250582
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2010年3月31日
【發(fā)明人】T·C·d·瓦斯康塞洛斯, R·J·D·S·利馬, R·C·D·C·科斯塔
【申請(qǐng)人】巴爾-波特拉及康邦亞股份有限公司