專利名稱：脒基酚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及脒基酚衍生物及其制備方法以及含脒基酚衍生物的藥物組合物。
磷脂酶A2(PLA2)是一種酶，該酶作用在存在于細(xì)胞膜中的磷酯上并水解磷脂第二位置上酯鍵。已知的PLA2有兩種與膜相關(guān)的PLA2和胰PLA2。
與膜相關(guān)的PLA2作用在磷脂上，使磷酯釋放出花生四烯酸(AA)。AA轉(zhuǎn)變成前列腺素、血栓烷和白細(xì)胞三烯，它們是一些能誘發(fā)各種炎癥性疾病和過敏性疾病的生理活性物質(zhì)。
另一方面，胰PLA2則降解磷酸并破壞細(xì)胞膜，因而產(chǎn)生具有強(qiáng)烈細(xì)胞毒性的溶血卵磷脂。目前，研究重點(diǎn)已放在了胰腺炎、胰腺炎的強(qiáng)度以及由這些對細(xì)胞膜具有破壞性活性誘發(fā)的多種器官疾病，這引起了人們的更多注意。另外已有報(bào)道，與膜相關(guān)的PLA2也與這些疾病有關(guān)。
因此，PLA2的抑制就導(dǎo)致抑制AA的釋放，AA是各種生理活性物質(zhì)的前體。由此可見，這對于預(yù)防和/或治療各種炎癥性和過敏性疾病是有用的。進(jìn)一步地，對于預(yù)防和/或治療胰腺炎、嚴(yán)重胰腺炎以及多種器官疾病也是有用的，這是因?yàn)橐种屏藢?xì)胞膜具有破壞作用的活性。
已經(jīng)知道有許多化合物對PLA2具有抑制活性的作用。例如已知的含胍基的化合物，胍基苯甲酸衍生物，如結(jié)構(gòu)式(Ⅹ)的卡莫司他甲磺酸鹽(camostat mesylate)(代號FOY-305) 和結(jié)構(gòu)式(Y)的奈莫司他甲磺酸鹽(nafamostat mesylate)(代號FUT-175) (參見Japanese Journal of Clinical Medicine，48(1)，165-172，1990)。
另外，結(jié)構(gòu)式(Z)的化合物也是已知的
其中R1Z為(ⅰ)C1-4烷基，(ⅱ)C1-4烷氧基，(ⅲ)羧基，(ⅳ)COOR4Z(其中R4Z為C1-4烷基)，(ⅴ)鹵素，(ⅵ)硝基，(ⅶ)磺基，(ⅷ)苯甲?；?，或(ⅸ) (其中R5Z為氫或胍基);
R2Z和R3Z各自獨(dú)立為(ⅰ)NHCO-R6Z(其中R6Z為C1-4烷基)，或(ⅱ) (其中AZ為鍵、亞甲基或亞乙基;
R7Z和R8Z各自獨(dú)立為
(1)氫，(2)C1-4烷基，或(3)氨基保護(hù)的基團(tuán)(這種基團(tuán)指的是[1]COOR9Z(其中R9Z為叔-丁基或芐基)，[2]乙?；琜3]苯甲?；?，[4]甲苯磺酰基，或[5]硝基););
(省略了無關(guān)的定義)(參見美國專利4514416和4570006的說明書)。它公開了對如胰蛋白酶、血纖維蛋白溶酶的蛋白酶具有抑制活性及抗補(bǔ)體作用的化合物，但卻沒有完全公開對PLA2具有抑制活性的化合物。
總之，結(jié)構(gòu)式(Z)中描述的R2Z和R3Z可以代表NHCO-R6Z，但所述基團(tuán)中的氮原子是直接與苯環(huán)相連的，而且R6Z僅僅代表烷基基團(tuán)。另外，下文描述的本發(fā)明的R3代表CON(R7)(R8)或CON(R9)-CH(R7)(R8);所述基團(tuán)中的碳原子通過基團(tuán)A與苯環(huán)相連。因此，本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)式(Z)的化合物大不相同。
進(jìn)一步地，盡管一些胍基苯甲酸衍生物(如前結(jié)構(gòu)式(X)和(Y)所描述的化合物)的抑制活性是已知的，但是這里的結(jié)構(gòu)式(Z)所描述的脒基酚衍生物對PLA2的抑制活性從未公開過。
由此從相關(guān)技術(shù)來看，本發(fā)明的脒基酚衍生物對PLA2具有抑制活性完全是意想不到的。
本發(fā)明提供了具有下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立為(ⅰ)氫，(ⅱ)C1-4烷基，(ⅲ)C1-4烷氧基，(ⅳ)C2-5?；?，(ⅴ)鹵素，(ⅵ)硝基，(ⅶ)苯甲?；?，或(ⅷ)COOR4(其中R4為C1-3烷基);
A為鍵、C1-4亞烷基或 (其中R5和R6各自獨(dú)立為氫或C1-4烷基);
R3為
(其中R7和R8各自獨(dú)立為(1)氫，(2)苯基，(3)C7-10苯烷基，(4)被選自C1-4烷基、鹵素和R11-COOR12的一個或兩個取代基取代的苯基或C7-10苯烷基。
(其中R11為[1]鍵[2]C1-8亞烷基，[3]C2-8亞烯基，或[4]C2-8亞炔基，R12為[1]氫，[2]C1-4烷基，[3]C7-10苯烷基，[4]苯基，烯丙基(即-CH2-CH＝CH2)，或[6]炔丙基(即-CH2-C≡CH))，(5)C1-10烷基，(6)含1-3個雙鍵的C2-10烯基，(7)含1-2個三鍵的C2-10炔基，(8)R11a-CO×R12(其中R11a為[1]鍵，[2]C1-8亞烷基，[3]C2-8亞烷基，其中主鏈上的一個或兩個碳原子被硫、或者硫和亞苯基取代，[4]C2-8亞烯基，[5]C4-8亞烯基，其中主鏈上的一個或兩個碳原子被硫、或者硫和亞苯基取代，[6]C2-8亞炔基，或[7]C4-8亞炔基，其中主鏈上的一個或兩個碳原子被硫、或者硫和亞苯基取代，X為氧或-NH-，R12具有與上文相同的定義)，(9)被含一個氮原子的7-14節(jié)的兩環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代C1-4烷基，(10)C3-7環(huán)烷基，或(11)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基;
R9為(1)氫，
(2)C1-8烷基，(3)C7-10苯烷基，(4)含1-3個雙鍵的C2-10烯基，(5)含1-2個三鍵的C2-10炔基，(6)R11-COOR12(其中R11和R12具有與上文相同的定義)，(7)C3-7環(huán)烷基，或(8)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基);
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)具有下列限制(ⅰ)R7、R8和R9中的至少一個基團(tuán)代表被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，(ⅱ)R7和R8不同時代表氫，和(ⅲ)當(dāng)R7、R8和R9中的至少一個基團(tuán)代表一個含叔-丁氧基羰基的基團(tuán)時，其它基團(tuán)不能為含羧基(COOH)的基團(tuán);
或者其酸加成鹽。
酸加成鹽為優(yōu)選。
本發(fā)明的化合物可形成水合物這應(yīng)理解為這種水合物形成了本發(fā)明的一部分，本說明書及權(quán)利要求書中所指的化合物應(yīng)理解成包含水合物。
應(yīng)當(dāng)理解，結(jié)構(gòu)式(ⅰ)和(ⅱ)可以重疊結(jié)構(gòu)式(ⅱ)應(yīng)解釋為不包括已經(jīng)被結(jié)構(gòu)式(ⅰ)包含的這些基團(tuán)。
本發(fā)明的化合物對PLA2具有抑制活性，另外對于如胰蛋白酶、血纖維蛋白溶酶、凝血酶和激肽釋放酶(特別是胰蛋白酶)等各種蛋白酶具有強(qiáng)烈的抑制活性。
對于那些本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，由本發(fā)明的說明書及權(quán)利要求書可容易地理解所有的異構(gòu)體均應(yīng)包括在本發(fā)明中。例如烷基、烷氧基、亞烷基、亞烯基和亞炔基基團(tuán)包括直鏈和支鏈基團(tuán)，以及亞烯基基團(tuán)中的雙鍵包括E、Z和EZ混合物。因此，當(dāng)存在如支鏈烷基、烷氧基、亞烷基、亞烯基和亞炔基時，由不對稱碳原子的存在而產(chǎn)生的全部異構(gòu)體都包括在本發(fā)明中。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，由R1、R2、R5、R6和R12以及其中的R7和R8表示的C1-4烷基基團(tuán)代表甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)體。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，由R1和R2表示的C1-4烷氧基基團(tuán)代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其異構(gòu)體。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，由R4表示的C1-3烷基基團(tuán)代表甲基、乙基、丙基及其異構(gòu)體。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，由R1和R2表示的C2-5?；鶊F(tuán)代表乙?；?、丙?；?、丁酰基、戊?；捌洚悩?gòu)體。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，由R7和R8表示的C1-10烷基基團(tuán)代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其異構(gòu)體。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，由R9表示的C1-8烷基基團(tuán)代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其異構(gòu)體。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，由R7、R8、R9和R12表示的苯烷基基團(tuán)代表被苯基基團(tuán)取代的甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)體。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，由R1和R2以及R7和R8中的表示的鹵素代表氟、氯、溴和碘原子。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，由A表示的C1-4亞烷基基團(tuán)代表亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基及其異構(gòu)體。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，由R11和R11a表示的C1-8亞烷基基團(tuán)代表亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基及其異構(gòu)體。C2-8亞烯基基團(tuán)代表亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基、亞庚烯基、亞辛烯基及基異構(gòu)體。C2-8亞炔基基團(tuán)代表亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基、亞己炔基、亞庚炔基、亞辛炔基及其異構(gòu)體。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，由R11a表示的主鏈中的碳原子的被硫、或者硫和亞苯基取代了的C2-8亞烷基代表硫代亞乙基(即-CH2-S-和-S-CH2-)、硫代亞丙基、(即-CH2-CH2-S-、-CH2-S-CH2-和-S-CH2-CH2-)、硫代亞丁基、硫代亞戊基、硫代亞己基、硫代亞庚基、硫代亞辛基及其異構(gòu)體，或者代表在所述的硫代亞烷基基團(tuán)中的任一個亞甲基基團(tuán)被亞苯基取代了的基團(tuán)(如-CH2-S-CH2-C6H4-)。
主鏈中的碳原子被硫、或者硫和亞苯基取代了的C4-8亞烯基代表硫代亞丁烯基(如-S-CH2-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-S-)、硫代亞戊烯基(如-S-CH2-CH2-CH＝CH-、-S-CH2-CH＝CH-CH2-和-CH2-S-CH2-CH＝CH-)、硫代亞己烯基、硫代亞庚烯基、硫代亞辛烯基及其異構(gòu)體，或者代表在所述的硫代亞烯基基團(tuán)中的任一個亞甲基基團(tuán)被亞苯基取代了的基團(tuán)(如-S-CH2-CH＝CH-C6H4-)。
主鏈中的碳原子被硫、或者硫和亞苯基取代了的C4-8亞炔基代表硫代亞丁炔基(如-S-CH2-C≡C-)、硫代亞戊炔基(如-S-CH2-CH2-C≡C-、-S-CH2-C≡C-CH2-和-CH2-S-CH2-C≡C-)、硫代亞己炔基、硫代亞庚炔基、硫代亞辛炔基及其異構(gòu)體，或者代表在所述的硫代亞炔基基團(tuán)中的任一個亞甲基基團(tuán)被亞苯基取代了的基團(tuán)(如-S-CH2-C≡C-C6H4-)。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，在R7和R8中含一個氮原子的7-14節(jié)的兩環(huán)或三環(huán)雜環(huán)實(shí)例有吲哚、二氫吲哚、喹啉、1，2，3，4-四氫喹啉和咔唑。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，由R7、R8和R9表示的具有1-3個雙鍵的C2-10烯基代表乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基、己三烯基、庚三烯基、辛三烯基、壬三烯基、癸三烯基及其異構(gòu)體。具有1-2個三鍵的C2-10炔基代表乙烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、丁二炔基、戊二炔基、己二炔基、庚二炔基、辛二炔基、壬二炔基、癸二炔基及其異構(gòu)體。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，由R7、R8和R9表示的環(huán)烷基團(tuán)代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，由R7、R8和R9表示的C1-4烷氧基取代的C1-6烷基代表被甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其異構(gòu)體取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其異構(gòu)體。
在本發(fā)明的化合物中，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-A)的化合物優(yōu)選。

其中R1A和R2A分別與上文定義的R1和R2相同。
R3A為(ⅰ) (其中R7A和R8A各自獨(dú)立為(1)苯基或C7-10苯烷基，其中每個基團(tuán)均被一個或兩個R11-COOR12(其中R11和R12與上文定義的相同)取代基取代，(2)R11a-COXR12(其中R11a、R12和X均與上文定義的相同)，或(3)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基;以及R9A為(1)氫，(2)R11-COOR12(其中R11和R12均與上文定義的相同)，或(3)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基;其他符號的定義與上述的定義相同，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-A)具有下列限制(ⅰ)R7A、R8A和R9A中的至少一個基團(tuán)代表被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，和(ⅱ)當(dāng)R7A、R8A和R9A中的至少一個基團(tuán)代表一個含叔-丁氧基羰基的基團(tuán)時，其它基團(tuán)不能為含羧基的基團(tuán);
或者其酸加成鹽。
作為本發(fā)明的特定化合物，由下列結(jié)構(gòu)表示的化合物是必需的。
表1


表3
酸加成鹽通過已知的方法，本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物可以轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酸加成鹽。無毒且水溶的鹽為優(yōu)選。合適的酸加成鹽包括與一些無機(jī)酸和有機(jī)酸加成的鹽，所述無機(jī)酸包括例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸;所述有機(jī)酸包括例如乙酸、三氟乙酸、乳酸、酒石酸、草酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、羥乙磺酸、葡糖醛酸和葡糖酸。
根據(jù)本發(fā)明的特征，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的R3中的R7、R8和R9均不代表含COOH或叔-丁氧基羰基的基團(tuán)，即結(jié)構(gòu)式(Ⅰa)的化合物 其中R1、R2和A具有與上文相同的定義，只要R3中的R7、R8和R9均不代表含COOH或叔-丁氧基的基團(tuán)，R3a具有與上文定義的R3相同的含義。結(jié)構(gòu)式(Ⅰa)的化合物可通過結(jié)構(gòu)式(Ⅱa)的化合物與結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物之間的酯化作用而制得 其中R2、R3a和A具有與上文相同的含義，
其中R1具有與上文相同的含義。
所述的酯化作用是已知的，可由如下述的方法進(jìn)行(1)使用酸酐，(2)使用混合酸酐，或(3)使用縮合劑。
各種方法可按下述步驟進(jìn)行(1)使用酰鹵的方法可以通過下述步驟進(jìn)行。例如，在從-20℃到溶劑的回流溫度下，在惰性有機(jī)溶劑(如氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃)中或在沒有溶劑的條件下，將羧酸與酰鹵(如草酰氯、亞硫酰氯)反應(yīng);然后在0℃到40℃溫度下，在惰性有機(jī)溶劑(如氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃)中，在存在叔胺(如吡啶、三乙胺、二甲苯胺、二甲基氨基吡啶)的條件下，將得到的酰鹵與相應(yīng)的醇反應(yīng)。
(2)使用混合酸酐的方法可以通過下述步驟進(jìn)行。例如，在0℃-40℃溫度、隋性有機(jī)溶劑(如氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃)中或沒有溶劑下，在存在叔胺(如吡啶、三乙胺、二甲苯胺、二甲基氨基吡啶)的條件下，將羧酸與酰鹵(如新戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯)或酸的衍生物(如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯)反應(yīng);然后在0℃-40℃溫度下，在惰性有機(jī)溶劑(如氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃)中，將得到的酸酐混合物與相應(yīng)的醇反應(yīng)。
(3)使用縮合劑(如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺(EDC)、2-氯-1-甲基吡啶嗡碘化物)的方法可以通過下述步驟進(jìn)行。例如，在0℃-40℃溫度下，在惰性有機(jī)溶劑(如氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二乙醚)中或沒有溶劑條件下，在存在或不存在叔胺(如吡啶、三乙胺、二甲苯胺、二甲基氨基吡啶)的條件下，利用縮合劑使羧酸與相應(yīng)醇反應(yīng)。
上文描述的反應(yīng)(1)、(2)和(3)可優(yōu)選地在無水條件下在惰性氣體(如氬、氮)的氣氛中進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明結(jié)構(gòu)(Ⅰ)的化合物的進(jìn)一步特征，其中R3中的R7、R8和R9中的至少一個基團(tuán)代表含叔-丁氧基羰基的基團(tuán)且其它均不能代表含COOH的基團(tuán)，即結(jié)構(gòu)式(Ⅰb)的化合物 其中R1、R2和A具有與上文相同的定義，只要R3中的R7、R8和R9中至少一個基團(tuán)為含叔-丁氧基羰基的基團(tuán)而其它均不代表含COOH的基團(tuán)，那么R3b具有與上文定義的R3相同的含義。結(jié)構(gòu)式(Ⅰb)的化合物可通過結(jié)構(gòu)式(Ⅱb)的化合物和結(jié)構(gòu)式(Ⅲb)的化合物之間的酰胺化作用而制得
其中各種符號均與上文定義的含義相同， 其中只要R7b、R8b和R9b中的至少一個基團(tuán)為含叔-丁氧基羰基的基團(tuán)而其它均不代表含COOH的基團(tuán)，那么R7b、R8b和R9b分別具有與上文定義的R7、R8和R9的含義相同。所述的酰胺化作用可以上文描述的酯化作用相同的條件進(jìn)行，只是利用結(jié)構(gòu)式(Ⅲb)的胺代替結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的醇。
根據(jù)本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的進(jìn)一步特征，其中R3中的R7、R8和R9中的至少一個基團(tuán)代表含COOH的基團(tuán)而其它均不代表含叔-丁氧基羰基的基團(tuán)，即結(jié)構(gòu)式(Ⅰc)的化合物
其中R1、R2和A具有與上文相同的定義，只要R3中的R7、R8和R9中至少一個基團(tuán)為含COOH的基團(tuán)而其它均不代表含叔-丁氧基羰基的基團(tuán)，那么R3c具有與上文定義的R3相同的含義。結(jié)構(gòu)式(Ⅰc)的化合物可通過水解結(jié)構(gòu)式(Ⅰb)的化合物中的叔-丁酯基團(tuán)而制得 其中各種符號與上文定義的相同。叔-丁酯基團(tuán)的水解可通過如下述步驟進(jìn)行。在0℃-90℃溫度下在惰性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、氯仿、甲醇、二噁烷、乙酸乙酯、苯甲醚)中使用有機(jī)酸(如三氟乙酸)或無機(jī)酸(如氫氯酸)或其混合物。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅱa)的化合物中，R3a中的R7、R8和R9均不代表含芐氧基羰基、烯丙氧基羰基和炔丙氧基羰基的基團(tuán)，即結(jié)構(gòu)式(Ⅱa-1)的化合物 其中R2和A具有與上文相同的含義，只要R3a中的R7、R8和R9均不代表含芐氧基羰基、烯丙氧基羰基和炔丙氧基羰基的基團(tuán)，那么R31a具有與上文定義的R3a相同的含義，這些化合物可由已知的方法通過下列方案A中描述的一系列反應(yīng)而制得。
在方案A中，R2、A和R31a具有與上文相同的含義;只要R71a、R81a和R91a均不代表含芐氧基羰基、烯丙氧基羰基和炔丙氧基羰基的基團(tuán)，那么R71a、R81a和R91a分別具有與上文定義的R7、R8和R9相同的含義。

在結(jié)構(gòu)式(Ⅱa)的化合物中，R3a中的R7、R8和R9中至少一個基團(tuán)代表含芐氧基羰基、烯丙氧基羰基和炔丙氧基羰基的基團(tuán)，即結(jié)構(gòu)式(Ⅱa-2)的化合物 其中R2和A具有與上文相同的含義，只要R3a中的R7、R8和R9中至少一個基團(tuán)代表含芐氧基羰基、烯丙氧基羰基或炔丙氧基羰基，那么R32a具有與上文定義的R3a相同的含義，這些化合物可由已知的方法通過下列方案B中描述的一系列反應(yīng)而制得。
在方案B中，R2、A和R32a具有與上文相同的含義;只要R72a、R82a和R92a中至少一個基團(tuán)代表含芐氧基羰基、烯丙氧基羰基和炔丙氧基羰基的基團(tuán)，那么R72a、R82a和R92a分別具有與上文定義的R7、R8和R9相同的含義。
方案B
結(jié)構(gòu)式(Ⅱb)的化合物可由已知的方法通過下列方案C中描述的一系列反應(yīng)制備而得。
在方案C中，A、R1和R2具有與上文相同的含義。
方案C
在方案A、B和C中，CH3SO3H是甲磺酸，CF3COOH是三氟乙酸。
在上文描述的方案中的反應(yīng)可由已知的方法進(jìn)行。在上文描述的方案中用作起始材料的結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)的化合物是已知的或者可通過已知的方法制備。
在本說明書的各個反應(yīng)中，產(chǎn)物可由常規(guī)的方法純化。例如，通過在常壓或減壓下蒸餾、高效液體色譜、采用硅膠或硅酸鎂的薄層色譜或柱色譜、清洗或重結(jié)晶來純化產(chǎn)物。純化可在每步反應(yīng)之后或一系列反應(yīng)之后進(jìn)行。
其它起始材料或起始劑也是已知的或通過已知的方法制備。
已經(jīng)得到證實(shí)，本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物對PLA2以及如胰蛋白酶、血纖維蛋白溶酶、凝血酶和激肽釋放酶的蛋白酶具有抑制活性。例如，在實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)中得到了如下的結(jié)果。
(1)對PLA2的抑制活性制備包括50mM tris HCl緩沖劑(PH7.5，874μl)含100mM氯化鈉、1mMEDTA)、1M氯化鈣(6μl)、1%血清白蛋白(10μl)和2.5mM10PY-PC(10μl)的反應(yīng)溶液。向該溶液中添加不同濃度的測試化合物或水(50μl)以及10mU/ml的PLA2(由豬胰腺中提取出)溶液(50μl)。測量熒光出現(xiàn)(Ex＝345nm，Em＝396nm)。以沒有測試化合物時的熒光強(qiáng)度百分?jǐn)?shù)為100%，計(jì)算存在測試化合物時的熒光強(qiáng)度百分?jǐn)?shù)(%)，從而計(jì)算出IC50之值。結(jié)果示于下列表4。
表4對PLA2的抑制活性
2)對胰蛋白酶的抑制活性在0.2M HEPES·氫氧化鈉緩沖液(PH 8.0，100μl)和蒸餾水(640μl)的混合物中加入不同濃度的測試化合物或水(10μl)以及80mU/ml胰蛋白酶(由牛胰腺中提取出)(50μl)溶液，然后將混合物在30℃下預(yù)培育一分鐘。在所得的溶液中加入2.5mM BAPNA(200μl)，然后將混合物在30℃溫度下培育。測量了在405nm處的吸光度。以沒有測試化合物時的吸光度百分?jǐn)?shù)為100%，計(jì)算存在測試化合物時的吸光度百分?jǐn)?shù)(%)，從而計(jì)算出IC50之值。結(jié)果示于下列表5。
表5對胰蛋白酶的抑制活性<
在上文描述的方法中，10PY-PC代表3′-棕櫚?；?2-(1-芘癸酰基)-L-a-卵磷脂;HEPES代表4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸;以及BAPNA代表α-N-苯甲?；?DL-精氨酸-P-硝基酰苯胺氫氯化物。
本發(fā)明化合物的毒性很弱，因此本發(fā)明的化合物可以認(rèn)為用于藥物是充分安全和適合的。
對PLA2以及包括人的動物(特別是人)中胰蛋白酶、血纖維蛋白溶酶、凝血酶、激肽釋放酶、特別是胰蛋白酶的各種蛋的酶的抑制作用適用于預(yù)防和/或治療各種炎癥性疾病、過敏性疾病、播散性血管內(nèi)凝固、胰腺炎、嚴(yán)重胰腺炎以及多種器官疾病。
對于上文描述的目的，本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物、其無毒酸加成鹽或其水合物可以全身地或部分地正常給藥，通常是口服或非腸道給藥。
給藥的劑量取決于如年齡、癥狀、所需的治療效果、給藥路徑以及療程。對于成年人，每人每次的口服劑量一般在1mg到1000mg之間，每天可服用幾次;而非腸道給藥的劑量在1mg到100mg之間(靜脈給藥為優(yōu)選)，每天可給藥幾次或者通過靜脈每天在1-24小時內(nèi)連續(xù)給藥。
如上所述，劑量取決于各種條件，因此使用的劑量也可低于或高于上文指定的范圍。
當(dāng)服用本發(fā)明的化合物時，口服時可采用固體組合物、液體組合物或其它組合物的形式;非腸道給藥時，可采用注射劑、搽劑或栓劑等形式。
口服的固體組合物包括壓片、藥丸、膠囊、分散粉以及顆粒。
膠囊包括硬膠囊和軟膠囊。
在這類組合物中，一種或多種活性化合物被混進(jìn)至少一種惰性稀釋劑(如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁鎂)。正如通常使用的，該組合物還可以包含惰性稀釋劑以外的物質(zhì)如潤滑劑(如硬脂酸鎂)、崩解劑(如纖維素鈣甘油酸酯)、穩(wěn)定劑(如乳糖)以及用于溶解的助劑(如谷氨酸、天冬氨酸)。如果需要的話，片劑或丸劑可以涂一層胃或腸材料膜(如糖、明膠、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)，或者涂兩層以上的膜。涂層可包括如明膠一樣的可吸收材料的膠囊。
口服的液體組合物包括藥物上可接受的乳劑、溶液、糖漿和酏劑。組合物也可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑(如純水、乙醇)。除了惰性稀釋劑，這類組合物也還包括輔助劑(如浸潤劑、懸浮劑)、甜味劑、調(diào)味劑、香味劑以及防腐劑。
口服的其它組合物包括噴霧組合物，它可由已知的方法制備且含有一種或多種活性化合物。噴霧組合物不含惰性稀釋劑而含另外的一些物質(zhì)如穩(wěn)定劑(如硫酸鈉)、等滲緩沖劑(如氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸)。為了制備這類噴霧組合物，可使用如美國專利2，868，691或3，095，355中描述的方法。
非腸道給藥的注射劑包括無菌水合或非水溶液、懸浮劑和乳劑、在這類組合物中，一種或一種以上的活性化合物被混進(jìn)至少一種惰性含水稀釋劑(如注射用蒸餾水、生理鹽液)或惰性非水稀釋劑(如丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油、醇如乙醇、POLYSORBATE80(注冊商標(biāo)))。注射劑可包括另外其它惰性稀釋劑如防腐劑、浸潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(如乳糖)、輔助劑如用于溶解的輔助劑(如谷氨酸、天冬氨酸)。它們可被無菌化，如通過的細(xì)菌阻滯過濾器過濾、在組合物中引入殺菌劑或通過輻射來達(dá)到。它們也可通過如冷凍干燥制成無菌固體組合物，該固體組合物可在使用前在無菌水或其它用于注射的無菌稀釋劑中溶解。
其它用于非腸道給藥的組合物包括透皮用藥劑如外用液體、軟膏以及透皮用藥的搽劑，也包括用于直腸給藥的栓劑和陰道栓，它們含有一種或多種活性化合物且可由本身已知的方法制備。
實(shí)施例下列參考實(shí)施例和實(shí)施例解釋了本發(fā)明。
圓括號中的溶劑顯示了展開溶劑或洗脫溶劑以及在色譜分離中使用的溶劑體積比。
除非特別指明，“IR”光譜是由KBr法測量的，而“NMR”光譜則是在氘代甲醇溶液(deuteromethanol)中測量的。
對比實(shí)施例1P-芐氧基羰基-α-甲基肉桂酸叔-丁酯 在冰冷卻條件下，向氫化鈉(0.8g，含60%油)的四氫呋喃(25ml)懸浮液中慢慢滴入2-(二乙基膦酰基)丙酸叔-丁酯(4.8g)的四氫呋喃(6ml)溶液，在室溫條件下攪拌混合物30分鐘。在用冰冷卻該反應(yīng)混合物后，慢慢滴入P-芐氧基羰基苯甲醛(4.0g)的四氫呋喃(15ml)溶液。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，加入水，然后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。萃取液用水、NaHCO3的飽和水溶液和NaCl的飽和水溶液依次洗滌，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。利用硅膠柱色譜法純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→15∶1)，從而得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(5.2g)TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實(shí)施例2P-芐氧基羰基-α-甲基肉桂酸
在冰冷卻條件下，向參考實(shí)施例1中制備的化合物(56.0g)的苯甲醚(40ml)溶液中加入三氟乙酸(75ml)。在室溫下攪拌2小時后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。用異丙醚清洗得到的白色固體，減壓過濾、干燥，從而得具有下列物理數(shù)據(jù)的白色晶體標(biāo)題化合物(39.57g)∶TLC∶Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝12∶4∶1)。
參考實(shí)施例3P-(芐氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-2-乙氧基羰基乙基-N-3-甲氧基丙酰胺 在室溫下向參考實(shí)施例2中制備的化合物(5.58g)的溶液中加入亞硫酰氯(40ml)。在120℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時。待冷卻至室溫后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。向N-2-乙氧基羰基乙基-N-3-甲氧基丙胺(3.56g)的CH2Cl2(20ml)和吡啶(20ml)溶液中慢慢滴加所得到的酰氯化物的CH2Cl2(20ml)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后減壓濃縮。利用乙酸乙酯稀釋殘留物，注進(jìn)冰冷卻的1NHCl溶液中，混合物分成兩層。有機(jī)層利用水、飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液依次洗滌，在無水MgSO4中干燥并蒸發(fā)，從而得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(5.24g)TLCRf0.47(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)。
參考實(shí)施例4P-羧基-α-甲基肉桂酸N-2-乙氧基羰基乙基-N-3-甲氧基丙酰胺 室溫下向參考實(shí)施例3中制備的化合物(5.24g)的苯甲醚(44ml)溶液中加入甲磺酸(22ml)。溫室下攪拌反應(yīng)混合物2小時，減壓濃縮。在殘留物中加入冰水和乙醚，混合物分成兩層。用水清洗有機(jī)層并用飽和NaHCO3水溶液萃取。收集全部水液層，在冰冷卻條件下加入1N鹽酸使水層酸化，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水和飽和NaCl水溶液洗滌，在無水MgSO4中干燥并蒸發(fā)。殘留物利用硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇＝100∶1→50∶1)，從而得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(4.2g)TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝9∶1)。
實(shí)施例1P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-2-乙氧基羰基乙基-N-甲氧基丙酰胺氫氯化物 向參考實(shí)施例4制得的化合物(4.20g)的吡啶(30ml)溶液中依次加入P-脒基酚氫氯化物(1.92g)和1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(3.45g)。室溫下攪拌一夜后，過濾反應(yīng)混合物。蒸發(fā)過濾物。殘留物利用硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇∶乙酸＝50∶5∶1→30∶3∶1)，從而得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(1.81g)TLCRf0.60(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1);
IRv 3424，1736，1677，1606，1478，1267，1217，1177，1115，1067，1015cm-1;
NMRδ8.20(2H，d，J＝8Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.60-7.50(4H，m)，6.60(1H，br.)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，3.75(2H，m)，3.55(2H，m)，3.45(2H，m)，3.30(3H，m)，2.70(2H，t，J＝6.5Hz)，2.15(3H，s)，1.95(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7Hz).
實(shí)施例1(a)-(c)通過由參考實(shí)施例3→參考實(shí)施例4→實(shí)施例1相同的一系列反應(yīng)，采用參考實(shí)施例2制備的化合物作為起始材料、采用適當(dāng)?shù)陌反鍺-2-乙氧基羰基乙基-N-3-甲氧基丙胺，得到了如下所示的本發(fā)明化合物實(shí)施例1(a)P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-乙氧基羰基甲基-N-3-甲氧基丙酰胺乙酸鹽 TLCRf 0.24(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1);
IRv 3257，2982，1741，1673，1608，1479，1409，1264，1211，1176，1118，1060，1011，883，740 cm-1;
NMRδ8.21(2H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)，7.57(4H，t，J＝8Hz)，6.61 and 6.70(1H，s)，4.1-4.3(4H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.2-3.4(3H，m)，2.09 and 2.12(3H，s)，1.91(3H，s)，1.8-2.0(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7Hz).
實(shí)施例1(b)P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-1，1-雙(乙氧基羰基)甲基-N-3-甲氧基丙酰胺乙酸鹽 TLCRf0.34(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1);
IRv 3204，2984，1737，1607，1484，1412，1267，1212，1177，1117，1069，1015，888，740 cm-1;
NMRδ8.23(2H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.53(2H，d，J＝8Hz)，6.59 and 6.70(1H，s)，4.8-4.9(1H，m)，4.27(4H，q，J＝7Hz)，3.55-3.70(2H，br)，3.43(2H，t，J＝7Hz)，3.26(3H，s)，2.16(3H，s)，1.92(3H，s)，1.30(6H，t，J＝7Hz).
實(shí)施例1(c)P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-乙氧基羰基甲基-N-2-甲氧基乙酰胺乙酸鹽 TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1);
IRv 3187，2980，1741，1673，1610，1467，1408，1265，1211，1174，1118，1059，1012，880，741 cm-1;
NMRδ8.21(2H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)，7.65-7.50(4H，m)，6.72 and 6.65(1H，s，rotamer)，4.2-4.1(4H，m)，3.8-3.6(2H，br)，3.6-3.5(2H，br)，3.34(3H，s)，2.17(3H，s)，1.91(AcOH)，1.35-1.15(3H，br).
參考實(shí)施例5P-甲氧基羰基-α-甲基肉桂酸叔-丁酯
通過參考實(shí)施例1中的相同步驟，使用P-甲氧基羰基苯甲醛替代芐氧基羰基苯甲醛，得到了具有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物TLCRf0.67(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實(shí)施例6P-羧基-α-甲基肉桂酸叔-丁酯 在冰冷卻條件下，向在參考實(shí)施例5中制得的化合物(8.1g)的乙醇(60ml)溶液中加入5NNaOH水溶液(6ml)。在室溫?cái)嚢枰灰购螅ㄟ^加入2N鹽酸(15ml)驟冷反應(yīng)混合物，然后蒸發(fā)至溶液體積減少一半。利用乙酸乙酯萃取得到的水溶液。利用飽和NaCl水溶液洗滌萃取物，在無水MgSO4中干燥并蒸發(fā)，從而得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(7.3g)TLCRf0.42(乙酸乙酯)。
參考實(shí)施例7P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸叔-丁酯 通過實(shí)施例1相同的步驟，利用參考實(shí)施例6制得的化合物，得到了具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物TLCRf0.41(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)。
參考實(shí)施例8P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸氫氯化物 向參考實(shí)施例7制得的化合物(4.79g)的氯仿(100ml)溶液中依次加入4N鹽酸的乙酸乙酯(50ml)和二噁烷(10ml)溶液。室溫下攪拌混合物2小時并蒸發(fā)。利用乙醚洗滌得到的殘留物、過濾，然后再干燥，從而得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(4.15g)。
TLCRf0.38(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)。
NMRδ8.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.95(2H，d，J＝8.0Hz)，7.75(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)，2.12(3H，s).
實(shí)施例2P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-叔-丁氧基羰基甲基-N-3-甲氧基丙酰胺氫氯化物 向在參考實(shí)施例8中制得的化合物(3.2g)的吡啶(50ml)和二甲基甲酰胺(5ml)混合物的懸浮液中依次加入N-叔-丁氧基羰基甲基-N-3-甲氧基丙胺(1.52g)的吡啶(5ml)溶液和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(2.20g)的吡啶(5ml)溶液。室溫下攪拌混合物一夜并蒸發(fā)。利用硅膠柱色譜法純化得到的殘留物(氯仿∶甲醇∶乙酸＝80∶2∶1→40∶2∶1→20∶2∶1)，從而得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(683mg)TLCRf0.25(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1);
NMRδ8.21(2H，d，J＝8Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz)，7.65-7.50(4H，m)，6.70-6.60(1H，m)，4.20-4.00(2H，m)，3.70-3.30(4H，m)，2.20-2.05(3H，m)，1.95(3H，s)，2.00-1.80(2H，m)，1.50-1.40(9H，m).
實(shí)施例3P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-羧基甲基-N-3-甲氧基丙酰胺甲磺酸鹽。
在室溫下，向在實(shí)施例2中制得的化合物(683mg)的溶液中添加三氟乙酸(6.5ml)。攪拌反應(yīng)混合物1小時并蒸發(fā)。在殘留物中加入乙醚，結(jié)晶混合物，從而得到標(biāo)題化合物三氟乙酸鹽。在室溫下，向所得到的三氟乙酸鹽的乙酸(8ml)中加入甲磺酸(0.1ml)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘并蒸發(fā)。冷凍干燥殘留物的水(5ml)溶液，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(286mg)TLCRf0.13(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1);
IRv 3500-2700，1742，1693，1606，1482，1206，1062，1016，891，789，537 cm-1;
NMRδ8.25-8.12(2H，m)，7.90(2H，d，J＝8Hz)，7.60-7.45(4H，m)，6.71(1H，bs)，4.03(2H，s)，3.70-3.25(7H，m)，2.70(3H，s)，2.17-2.05(3H，m)，2.00-1.80(2H，m).
下列實(shí)施例解釋了根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。
制劑實(shí)施例1以常規(guī)方法摻和下列成分并沖壓得到100個藥片，每個藥片含50mg活性成分。
·P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-羧基甲基-N-3-乙氧基丙酰胺甲磺酸鹽……5.0g·羧基甲基纖維素鈣……0.2g(崩解劑)·硬脂酸鎂(潤滑劑)……0.1g·微晶纖維素……4.7g
制劑實(shí)施例2以常規(guī)方法摻和下列成分。利用常規(guī)方法使溶液殺菌，以5ml溶液放入安瓿中并冷凍干燥，從而得到100安瓿，各安瓿含20mg活性成分。
·P-(P-脒基苯氧基羰基-α-甲基肉桂酸N-羧基甲基-N-3-乙氧基丙酰胺甲磺酸鹽……2.00g·甘露糖醇……20g·蒸餾水……1000ml
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的脒基酚衍生物或其酸加成鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立為(i)氫，(ii)C1-4烷基，(iii)C1-4烷氧基，(iv)C2-5?；?，(v)鹵素，(vi)硝基，(vii)苯甲?；?，或(viii)COOR4(其中R4為C1-3烷基)；A為鍵，C1-4亞烷基，或 (其中R5和R6各自獨(dú)立為氫或C1-4烷基)；R3為 (其中R7和R8各自獨(dú)立為(1)氫，(2)苯基，(3)C7-10苯烷基，(4)被選自C1-4烷基、鹵素和R11-COOR12的一個或兩個取代基取代的苯基或C7-10苯烷基(其中R11為[1]鍵[2]C1-8亞烷基，[3]C2-8亞烯基，或[4]C2-8亞炔基；R12為[1]氫，[2]C1-4烷基，[3]C7-10苯烷基，[4]苯基，[5]烯丙基，或[6]炔丙基，(5)C1-10烷基，(6)含1-3個雙鍵的C2-10烯基，(7)含1-2個三鍵的C2-10炔基，(8)R11a-COXR12(其中R11a為[1]鍵，[2]C1-8亞烷基，[3]C2-8亞烷基，其中主鏈上的一個或兩個碳原子被硫、或者硫和亞苯基取代，[4]C2-8亞烯基，[5]C4-8亞烯基，其中主鏈上的一個或兩個碳原子被硫、或者硫和亞苯基取代，[6]C2-8亞炔基，或[7]C4-8亞炔基，其中主鏈上的一個或兩個碳原子被硫、或者硫和亞苯基取代，X為氧或-NH-，以及R12具有與上文相同的定義)，(9)被含一個氮原子的7-14節(jié)的雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-4烷基，(10)C3-7環(huán)烷基，或(11)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；R9為(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C7-10苯烷基，(4)含1-3個雙鍵的C2-10烯基，(5)含1-2個三鍵的C2-10炔基，(6)R11-COOR12(其中R11和R12具有與上方相同的定義)，(7)C3-7環(huán)烷基，或(8)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)具有下列限制(i)R7、R8和R9中的至少一個基團(tuán)代表被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，(ii)R7和R8不同時代表氫，和(iii)當(dāng)R7、R8和R9中的一個基團(tuán)代表一個含叔-丁氧基羰基的基團(tuán)時，其它基團(tuán)不能為含羧基的基團(tuán)；
2.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-A)的化合物或其酸加成鹽 其中R1A和R2A分別與權(quán)利要求1中定義的R1和R2相同;R3A為 (其中R7A和R8A各自獨(dú)立為(1)苯基或C7-10苯烷基，其中每個基團(tuán)均被一個或兩個R11-COOR12(其中R11和R12與權(quán)利要求1中定義的相同)取代基取代，(2)R11a-COXR12(其中R11a、R12和X與權(quán)利要求1中定義的相同)，或(3)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基;R9A為(1)氫，(2)R11-COOR12(其中R11和R12與權(quán)利要求1中定義的相同)，或(3)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基;其它符號與權(quán)利要求1中定義的相同，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ-A)具有下列限制(ⅰ)R7A、R8A和R9A中的至少一個基團(tuán)代表被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，和(ⅱ)當(dāng)R7A、R8A和R9A中的一個基團(tuán)代表一個含叔-丁氧基羰基基團(tuán)時，其它二個基團(tuán)不能為含羧基的基團(tuán);
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為酸加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為 其中R7和R8與權(quán)利要求1中定義的相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為 其中R7、R8和R9與權(quán)利要求1中定義的相同。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R7和R8為下列之一(1)R11a-COXR12(其中R11a、R12和X與權(quán)利要求1中定義的相同)，或(2)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基;以及R9為(1)R11-COOR12(其中R11和R12與權(quán)利要求1中定義的相同)，或(2)被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-2-乙氧基羰基乙基-N-3-甲氧基丙酰胺、P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-乙氧基羰基甲基-N-3-甲氧基丙酰胺、P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-1，1-雙(乙氧基羰基)甲基-N-3-甲氧基丙酰胺、P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-叔-丁氧基羰基甲基-N-3-甲氧基丙酰胺、P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-羧基甲基-N-3-甲氧基丙酰胺或P-(P-脒基苯氧基羰基)-α-甲基肉桂酸N-乙氧基羰基甲基-N-2-甲氧基乙酰胺。
8.一種制備權(quán)利要求1的化合物或其酸加成鹽的方法，包括(A)當(dāng)R7、R8和R9均不代表含COOH或叔-丁氧基羰基的基團(tuán)時，結(jié)構(gòu)式(Ⅱa)的化合物與結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物之間發(fā)生酯化作用， 其中R2和A與權(quán)利要求1中定義的相同，且只要R7、R8和R9均不代表含COOH或叔-丁氧基羰基的基團(tuán)，R3a與權(quán)利要求1中定義的R3相同， 其中R1與權(quán)利要求1中定義的相同;(B)當(dāng)R7、R8和R9中的至少一個基團(tuán)代表含叔-丁氧基羰基的基團(tuán)，而其它均不代表含COOH的基團(tuán)時，結(jié)構(gòu)式(Ⅱb)的化合物與結(jié)構(gòu)式(Ⅱb)的化合物之間發(fā)生酰胺化作用， 其中各種符號與權(quán)利要求1中定義的相同， 其中只要R7b、R8b和R9b中的至少一個基團(tuán)代表含叔-丁氧基羰基的基團(tuán)，其它均不代表含COOH的基團(tuán)，R7b、R8b和R9b分別與權(quán)利要求1中定義的R7、R8和R9相同;或(C)當(dāng)R7、R8和R9中的至少一個基團(tuán)代表含COOH的基團(tuán)，其它均不代表含叔-丁氧基羰基的基團(tuán)時，水解結(jié)構(gòu)式(Ⅰb)的化合物中的叔-丁氧基羰基基團(tuán)， 其中R1、R2和A與權(quán)利要求1中定義的相同，R3b與上文定義的相同，而且可以將所得到的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變其酸加成鹽，也可以不轉(zhuǎn)變。
9.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1中描述的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的脒基酚衍生物或其酸加成鹽作為活性成分，以及藥物上可接受的載體或涂層。
10.一種用于制造預(yù)防和/或治療疾病藥物組合物的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物或其酸加成鹽，所述疾病可以通過服用PLA2抑制劑或蛋白酶抑制劑得到改善。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式(I)的脒基酚衍生物及其酸加成鹽對磷脂酶A其中R
文檔編號C07C257/18GK1110679SQ9411279
公開日1995年10月25日 申請日期1994年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月3日
發(fā)明者H·中井, K·上保, M·河村 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社