7,8-二羥黃酮和7,8-取代的黃酮衍生物、組合物及其相關(guān)方法
【專利說明】7, 8-二羥黃酮和7, 8-取代的黃酮衍生物、組合物及其相關(guān) 方法
[0001] 致謝
[0002] 本發(fā)明得到了政府的支持，在由美國國立衛(wèi)生研宄院授予的批準號R01DC010204 下進行。美國政府在本發(fā)明中享有某些權(quán)利。
[0003] 相關(guān)申請的交叉引用
[0004] 本申請要求了于2012年11月5日提交的美國臨時申請?zhí)?1/722, 339以及于2013 年7月12日提交的美國臨時申請?zhí)?1/845, 399的優(yōu)先權(quán)，這兩個申請均通過引用以其全 文結(jié)合在此。
[0005] 領(lǐng)域
[0006] 在某些實施例中，本披露涉及7, 8-二羥黃酮和7, 8-取代的黃酮衍生物，諸如通過 在此提供的化學式所描述的那些，涉及藥用組合物及其相關(guān)方法。在某些實施例中，本披露 涉及通過向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呓o予有效量的包括在此所披露的化合物的藥用組合物來 治療或預防與BDNF和TrkB活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，這些疾病或病癥諸如精神病學 障礙、抑郁癥、創(chuàng)傷后應激障礙和自閉癥譜系障礙、中風、瑞特綜合征、帕金森氏病以及阿爾 茨海默氏病。在某些實施例中，所考慮的是，在此披露的7, 8-取代的黃酮衍生物是7, 8-二 羥黃酮的前藥和類似物。
[0007] 背景
[0008] 神經(jīng)營養(yǎng)蛋白是調(diào)節(jié)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和維持的生長因子。腦源性神 經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族的一員，該家族包括神經(jīng)生長因子（NGF)、NT-3和 NT-4/5。結(jié)合至其同源受體TrkB的BDNF通過酪氨酸殘基的構(gòu)象變化和自身磷酸化觸發(fā)其 二聚化，從而導致三種重要信號通路-絲裂原活化蛋白（MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K) 和磷脂酶C-γ? (PLC-γ?)的活化。不同研宄已經(jīng)顯示出BDNF和TrkB與以下項病癥之間 的聯(lián)系，這些病癥諸如抑郁癥、精神分裂癥、強迫癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、瑞特綜 合征、和癡呆、以及神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥。參見德威維迪（Dwivedi)，《神經(jīng)精神性 疾病與治療》（Neutopsychiatric Disease and Treatment)，2〇〇9, 5 :433_49;修（Xiu)等 人，《神經(jīng)精神藥理學與生物精神病學進展》(Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry)，2009, 33 (8) :1508-12;馬伊納（Maina)等人，《情感障礙雜志》 (Journal of Affective Disorders)，2010，122(l_2) :174-8;祖卡托（Zuccato)等人，《自 然評論神經(jīng)學》（Nature Reviews Neurology)，2009, 5 (6) :311-22;扎亞茨（Zajac)等人， 2010,《海馬》（Hippocampus) 20 (5) :621-36;澤埃夫（Zeev)等人，《神經(jīng)學》（Neurology)， 2009,72(14) :1242-7 ;阿蘭西奧（Arancio)等人，2007,《神經(jīng)生物學當前觀點》（Current Opinion in Neurobiology)，17(3) :325-30;梅卡德爾（Mercader)等人，《神經(jīng)精神生物 學》（Neuropsychobiology)，2007, 56 (4) :185-90;卡普蘭（Kaplan)等人，《進食障礙國際 雜志》（International Journal of Eating Disorders)，200841(1) :22_8。BDNF 信號 傳導的表觀遺傳增強復蘇了衰老中的突觸可塑性。參見曾（Zeng)等人，《神經(jīng)科學雜志》 (J. Neuroscience)，2011，31 (49) : 17800-17810。7, 8-二羥基黃酮逆轉(zhuǎn)了阿爾茨海默氏病 的小鼠模型中的記憶缺陷和BACEl升高。參見德維和奧諾（Devi&Ohno)，《神經(jīng)精神藥理學》 (Neuropsychopharmacology)2012, 37(2) ：434~44〇
[0009] 已經(jīng)報道某些7, 8-二羥基黃酮衍生物促進神經(jīng)發(fā)生并且展示有效的抗抑郁作 用。參見劉（Liu)等人，《藥物化學雜志》(J Med Chem)，2010, 53 (23)，第8274-8286頁。還 參見 W0/2010/011836、W0/2010/107866 和 W02011/156479。因為 7, 8-二羥基黃酮衍生物 是包含兒茶酚和苯基的化合物，它們在氧化作用、葡糖醛酸化、硫酸化或甲基化之后易于在 循環(huán)系統(tǒng)中被清除。因此，需要鑒定具有改進的藥物代謝動力學特性的改進的黃酮衍生物。 [0010] 類黃酮化合物的保健益處已經(jīng)報道于許多參考文獻中，包括神經(jīng)保護和抗癌 特性。參見基魯塔（Chiruta)等人，2012,《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry)，55, 378-89 ;蘇薩（Sousa)等人，2012,《歐洲有機化學雜志》（European Journal of Organic Chemistry)，1，132-43;西瓦庫馬（Sivakumar)等人，PCT 申請?zhí)?US 2010/0179210。先前也已經(jīng)合成了 3-羥基喹諾酮化合物的衍生物，有報道披露了其熒 光性和生物學活性。參見尤先科（Yushchenko)等人，2006,《四面體通訊》（Tetrahedron Letters)，47,905-8;克雷西（Krejci)等人，PCT 申請?zhí)?US 2010/0022587。
[0011] 前藥是一種藥理學物質(zhì)，其被給予并且隨后通過正常的代謝過程被轉(zhuǎn)化為一種有 活性的藥理學試劑。酶參與基于酯的前藥的生物轉(zhuǎn)化。參見利德埃爾（Liederer)&博查特 (Borchardt)，《藥物科學雜》（J Pharm Sci)，2006,95(6) :1177_95。
[0012] 特此引用的參考文件并非對現(xiàn)有技術(shù)的承認。
[0013] 概述
[0014] 在某些實施例中，本披露涉及7, 8-二羥黃酮和7, 8-取代的黃酮衍生物，諸如通過 在此提供的化學式所描述的那些，涉及藥用組合物及其相關(guān)方法。在某些實施例中，本披露 涉及通過向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呓o予有效量的包括在此所披露的化合物的藥用組合物來 治療或預防與BDNF和TrkB活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，這些疾病或病癥諸如精神病學 障礙、抑郁癥、創(chuàng)傷后應激障礙和自閉癥譜系障礙、中風、瑞特綜合征、帕金森氏病以及阿爾 茨海默氏病。在某些實施例中，所考慮的是，在此披露的7, 8-取代的黃酮衍生物是7, 8-二 羥黃酮的前藥和類似物。
[0015] 在某些實施例中，本披露涉及一種包括化學式I的化合物：
[0016]
【主權(quán)項】
1. 一種具有化學式I的化合物： 或其鹽，其中
X是 0、S、或NH; U和Y各自是0、S、NH、N烷基、或CH2; Z是任選地被一個或多個相同或不同的R15取代的氫、氨基、二氨基烷基、或雜環(huán)基，諸 如P比略烷基； R1是烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫 基、烷氨基、（烷基）2氨基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；⑻辑h(huán)基、或芳基，其中R1 任選地被一個或多個相同或不同的R15取代； R2是烷基、鹵素、