通過衍生自包含分析物樣本的感測物理特性的指定取樣時間確定對分析物測量的溫度補償的制作方法
【專利說明】通過衍生自包含分析物樣本的感測物理特性的指定取樣時 間確定對分析物測量的溫度補償
[0001] 優(yōu)先權
[0002] 根據《美國法典》第35卷第119、120、365、371條以及《巴黎公約》，本專利申請 要求先前提交的美國專利申請序列號13/929, 495(其具有相同的名稱和代理人案卷號 DDI5267USNP，提交于2013年6月27日）和61/840, 176 (其具有相同的名稱和代理人案卷 號DDI5267USPSP，提交于2013年6月27日）的權益，所有以上專利申請在此以引用方式并 入本申請。
【背景技術】
[0003] 電化學葡萄糖測試條，諸如用于kUkfa氣全血測試試劑盒（可購自 LifeScan公司）中的那些，設計用于測量糖尿病患者的生理流體樣本中的葡萄糖濃度。葡 萄糖的測量可基于葡萄糖氧化酶（G0)對葡萄糖的選擇性氧化來進行。葡萄糖測試條中可 發(fā)生的反應由下面的公式1和2概括。
[0004] 公式1葡萄糖+G0(C]X)-葡萄糖酸+G0 (rad)
[0005] 公式 2G0(red)+2Fe(CN) 63 -GO(ox)+2Fe(CN) 64
[0006] 如公式1所示，葡萄糖被葡萄糖氧化酶的氧化形式（G0fcx))氧化成葡萄糖酸。應 該指出的是，G0(M)還可被稱為"氧化酶"。在公式1的反應過程中，氧化酶GOfcx)被轉化為 其還原狀態(tài)，表示為G0^d)(即，"還原酶"）。接著，如公式2中所示，還原酶G0(rad)通過與 Fe(CN)63 (被稱為氧化介體或鐵氰化物）的反應而被再氧化回GOy。在G〇hd)重新生成回 其氧化狀態(tài)G0M的過程中，Fe(CN) 63被還原成Fe(CN) 64 (被稱為還原介體或亞鐵氰化物）。
[0007] 當利用施加于兩個電極之間的測試信號進行上述反應時，可通過在電極表面處經 還原介體的電化學再氧化生成測試電流。因此，由于在理想環(huán)境下，上述化學反應過程中生 成的亞鐵氰化物的量與定位在電極之間的樣本中葡萄糖的量成正比，所以生成的測試電 流將與樣本的葡萄糖含量成比例。諸如鐵氰化物的介體是接受來自酶（例如葡萄糖氧化 酶）的電子并隨后將該電子供給電極的化合物。隨樣本中的葡萄糖濃度增加，所形成的還 原介體的量也增加；因此，源自還原介體的再氧化的測試電流與葡萄糖濃度之間存在直接 關系。具體地，電子在整個電界面上的轉移致使測試電流流動（每摩爾被氧化的葡萄糖對 應2摩爾的電子）。因此，由于葡萄糖的引入而產生的測試電流可被稱為葡萄糖信號。
[0008] 存在某些血液成分時，會對測量產生不良影響并導致檢測信號不精確，從而對電 化學生物傳感器產生不利影響。例如，測量不精確將會使葡萄糖讀數不精確，使患者無法察 覺潛在的危險血糖含量。舉例來說，血液的血細胞比容含量（即紅細胞在血液中所占的數 量百分比）會對所得分析物濃度的測量結果造成錯誤影響。
[0009] 血液中紅細胞容積的變化會造成一次性電化學測試條所測量的葡萄糖讀數出現 差異。通常，高血細胞比容下會出現負偏差（即計算出的分析物濃度偏低），低血細胞比容 下會出現正偏差（即與參考分析物濃度相比，計算出的分析物濃度偏高）。在高血細胞比容 下，例如，血紅細胞可能會阻礙酶和電化學媒介物的反應，降低化學溶解率，因為用于使化 學反應物成溶劑化物的血漿量較低并且媒介物的擴散速度慢。這些因素會造成比預期的葡 萄糖讀數低，因為電化學過程中產生的信號較小。相反，在低血細胞比容下，可影響電化學 反應的紅細胞數量比預期要少，因而測量的信號也更大。此外，生理流體樣本電阻與血細胞 比容相關，這會影響電壓和/或電流測量結果。
[0010]目前已采用了多個策略來降低或避免基于血細胞比容的變型對血糖造成的影響。 例如，測試條被設計成具有多個可將樣本中的紅細胞去除的篩目，或者含有多種化合物或 制劑，用以提高紅細胞的粘度并減弱低血細胞比容對濃度確定的影響。為了校正血細胞比 容，其他測試條包括細胞溶解劑和被配置成確定血紅蛋白濃度的系統(tǒng)。另外，生物傳感器 被配置成通過下述方式來測量血細胞比容：測量經過交變信號的流體樣本的電響應或利用 光照射生理流體樣本之后的光學變型的變化，或者基于樣本腔室填充時間的函數來測量血 細胞比容。這些傳感器具有某些缺點。涉及血細胞比容檢測策略的通用技術為使用測量 的血細胞比容值來校正或改變測量的分析物濃度，所述技術通常示于和描述于下述相應的 美國專利申請公布中：美國專利申請公開2010/0283488、2010/0206749、2009/0236237、 2010/0276303、2010/0206749、2009/0223834、2008/0083618、2004/0079652、 2010/0283488、2010/0206749、2009/0194432 ;或美國專利 7, 972, 861 和 7, 258, 769,所有這 些專利申請和專利均以引用方式在此并入本申請。

【發(fā)明內容】

[0011]申請人提供了一種新穎技術的多個實施例，使得分析物測量結果可解釋電化學 反應后對溫度的影響。有利地，該新技術使申請人為本領域提供了以下技術性貢獻：大約 97%的生物傳感器在測量結果低于100mg/dL時偏差為±15mg/dL，在測量結果等于或大于 100mg/dL時偏差為±15%。本發(fā)明還提供了另一個技術性貢獻：測量結果低于100mg/dL 時，平均偏差至標稱偏差在± 10mg/dL之內；測量結果等于或大于100mg/dL時，平均偏差至 標稱偏差在±10 %之內。
[0012] 在第一方面，申請人設計了包括被配置成耦合至測量儀的生物傳感器的分析物測 量系統(tǒng)。生物傳感器具有多個電極，包括至少兩個在其上設置有酶的電極。測量儀包括耦 合至功率源、存儲器和生物傳感器的多個電極的微控制器。微控制器被配置成：測量生物傳 感器附近的環(huán)境溫度；當含分析物的流體樣本沉積在至少兩個電極附近時，向該至少兩個 電極驅動信號；在電化學反應期間，測量來自該至少兩個電極的信號輸出；由信號輸出計 算未經補償的分析物值；利用由以下關系限定的溫度補償項將未經補償的分析物值調整至 最終分析物值：(a)溫度補償項隨未經補償的分析物值的增大而增大；溫度補償項與約5攝 氏度至約22攝氏度的生物傳感器附近的環(huán)境溫度逆相關；以及對于約22攝氏度至約45攝 氏度的生物傳感器附近的環(huán)境溫度，溫度補償項為約零。微控制器也被配置成通告最終分 析物值。
[0013] 在第二方面，申請人提供了具有測試條和分析物測量儀的分析物測量系統(tǒng)。測試 條包括襯底和連接至相應電極連接器的多個電極。分析物測量儀包括外殼、被配置成連接 至測試條的相應電極連接器的測試條端口連接器以及微處理器，微處理器與測試條端口連 接器電連通以施加電信號或感測來自多個電極的電信號。微處理器被配置成：（a)感測傳 感器附近環(huán)境的溫度；(b)向多個電極施加第一信號，使得確定流體樣本的物理特性；（c) 基于測試序列期間的預定取樣時間點估計分析物濃度；（d)在測試序列期間由所確定的物 理特性規(guī)定的指定取樣時間點處向多個電極施加第二信號，使得由第二信號計算未經補 償的分析物濃度；以及（e)利用溫度補償項補償未經補償的分析物濃度，該溫度補償項： (i)隨未經補償的分析物值的增大而增大；（ii)與約5攝氏度至約22攝氏度的生物傳感器 附近的環(huán)境溫度逆相關；以及（iii)對于約22攝氏度至約45攝氏度的生物傳感器附近的 環(huán)境溫度，為約零。微處理器被配置成通告最終分析物值。
[0014] 在第三方面，申請人開發(fā)了包括外殼上設置有測試條端口連接器的葡萄糖測量 儀。測試條端口連接器被配置成連接至測試條的相應電極連接器。該測量儀具有裝置，所 述裝置用于：（a)感測外殼附近環(huán)境的溫度；(b)基于沉積在測試條的多個電極上的樣本的 感測或估計物理特性來確定指定取樣時間，所述指定取樣時間為從在將樣本沉積到測試條 上時測試序列啟動時計的至少一個時間點或間隔；（c)基于指定取樣時間確定未經補償的 分析物濃度；（d)利用溫度補償項補償未經補償的分析物濃度，該溫度補償項：（i)隨未經 補償的分析物值的增大而增大；（ii)與約5攝氏度至約22攝氏度的生物傳感器附近的外 殼或環(huán)境溫度逆相關；以及（iii)對于約22攝氏度至約45攝氏度的生物傳感器附近的外 殼或環(huán)境溫度，為約零；以及用于通告最終分析物值的裝置。
[0015] 在第四方面，申請人設計了調整溫度對生物傳感器影響的方法，該生物傳感器具 有多個電極，其中至少兩個電極在其上提供有酶。該方法可通過以下步驟實現：向至少兩個 電極施加信號；引發(fā)該至少兩個電極與流體樣本中分析物之間的電化學反應以使分析物轉 化為副產物；在電化學反應期間，測量來自該至少兩個電極的信號輸出；測量生物傳感器 附近的溫度；由信號輸出計算流體樣本中一定量分析物所表示的分析物值；利用由以下關 系限定的溫度補償項將分析物值調整至最終分析物值：(a)溫度補償項隨分析物值的增大 而增大；(b)溫度補償項與約5攝氏度至約22攝氏度范圍內的生物傳感器溫度逆相關；（c) 對于約22攝氏度至約45攝氏度的生物傳感器附近的環(huán)境溫度，溫度補償項為約零；以及通 告流體樣本中一定量分析物所表示的最終值。
[0016] 在第五方面，申請人設計了確定來自流體樣本的分析物濃度的方法。該方法可通 過以下步驟實現：將流體樣本沉積在生物傳感器上以啟動測試序列；引起樣本中的分析物 進行酶促反應；估計樣本中的分析物濃度；測量樣本的至少一個物理特性；感測生物傳感 器附近環(huán)境的溫度；基于得自估計步驟的估計分析物濃度和得自測量步驟的至少一個物理 特性來限定從測試序列啟動時計的時間點，以對所述生物傳感器的輸出信號進行取樣；在 指定時間點對生物傳感器的輸出信號進行取樣；由在指定時間點處生物傳感器的取樣輸出 信號確定未經補償的分析物濃度；以及利用由以下關系限定的溫度補償項將未經補償的分 析物值補償到最終分析物值：(a)溫度補償項隨未經補償的分析物值的增大而增大；(b)溫 度補償項與約5攝氏度至約22攝氏度的生物傳感器附近的環(huán)境溫度逆相關；（c)對于約22 攝氏度至約45攝氏度的生物傳感器附近的環(huán)境溫度，溫度補償項為約零。該方法包括通告 最終分析物值。
[0017] 對于這些方面而言，也可以在這些之前公開方面的多種組合中使用以下特性：關 系由以下形式的公式表示：
[0018]
[0019]其中:
[0020] GF包括最終分析物值；
[0021] G。包括彡1的未經補償的分析物值；
[0022] T包括測量儀測量的溫度（°C);
[0023] T。包括約22°C(標稱溫度）；
[0024] X!包括約 4. 69e_4 ;
[0025] x2包括約-2. 19e_2 ;
[0026] x3包括約 2. 80e_l;
[0027] x4包括約 2. 99e0 ;
[0028] x5包括約-3. 89el;并且
[0029] x6 包括約 1.32e2。
[0030] 另選地，關系由以下形式的公式表示：
[0031]
[0032] 公工：
[0033] GF包括最終分析物值；
[0034] G。包括未經補償的分析物值；
[0035] G標稱包括標稱分析物值；
[0036] T包括測量儀測量的溫度（°C);
[0037] T。包括約22°C(標稱溫度）；
[0038] Xl包括約 4. 80e_5 ;
[0039] x2包括約-6. 90e_3 ;
[0040] x3包括約 2. 18e_l;
[0041] x4包括約 9. 18e_6 ;
[0042] x5包括約-5. 02e_3 ;
[0043] x6包括約L18e0 ;并且
[0044] 括約 2. 41e_2。
[0045] 在上述這些之前的方面，微控制器被配置成：(a)向多個電極施加第一信號，使得 確定流體樣本的物理特性；(b)基于測試序列期間的預定取樣時間點估計分析物濃度；（c) 向多個電極施加第二信號；(d)在測試序列期間由所確定的物理特性規(guī)定的指定取樣時間 處測量來自多個電極的輸出信號，使得利用多個電極的輸出信號來計算分析物濃度，所述 指定取樣時間使用以下形式的公式計算：
[0046]
[0047] 其中
[0048] "指定取樣時間"被指定為從測試序列啟動時計的對測試條的輸出信號進行取樣 的時間點；
[0049] Η表示樣本的物理特性；
[0050] xa表示約 4. 3e5 ;
[0051] xb表示約-3. 9;并且
[0052] 叉。表示約4.8。
[0053] 對于這些方面而言，微控制器利用以下形式的公式確定未經補償的分析物濃度：
[0054]
[0055] 其中
[0056] G。表示未經補償的分析物濃度；
[0057] 、表示在指定取樣時間處測量的信號；
[0058] 斜率表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值；并且
[0059] 截距表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值。
[0060] 同樣，對于以上方面而言，微控制器基于以下項確定指定取樣時間：（a)流體樣本 的物理特性；以及（b)由樣本估計的分析物濃度。微控制器利用以下形式的公式估計分析 物濃度
[0061]
[0062] 其中Gest表示估計的分析物濃度；
[0063] IE為在約2. 5秒處測量的信號；
[0064] Xl包括特定批的生物傳感器的校準斜率；
[0065] x2包括特定批的生物傳感器的校準截距；并且
[0066] 其中微控制器利用以下形式的公式確定未經補償的分析物濃度：
[0067]
[0068] 其中：G。表示未經補償的分析物濃度；
[0069] 15包括在指定取樣時間處測量的信號；
[0070] x3包括特定批的生物傳感器的校準斜率；并且
[0071] x4包括特定批的生物傳感器的截距。
[0072] 在以上方面，多個電極包括用以測量物理特性的至少兩個電極和用以測量分析物 濃度的至少兩個其他電極；該至少兩個電極和至少兩個其他電極設置提供于襯底上的同一 腔室中；該至少兩個電極和至少兩個其他電極分別設置提供于襯底上的兩個不同腔室中； 所有電極均設置在由襯底限定的同一平面上；將試劑設置在至少兩個其他電極附近，并且 不將試劑設置在至少兩個電極附近；由在測試序列啟動約10秒內的第二信號來確定最終 分析物濃度；取樣時間點選自包括矩陣的查找表，其中所估計分析物的不同定性類別在矩 陣的最左列中示出，并且所測量或估計物理特性的不同定性類別在矩陣的最頂行中示出， 并且取樣時間提供在矩陣的剩余單元格中；用于確定的裝置包括如下裝置：用于向多個電 極施加第一信號使得導出由流體樣本的物理特性限定的批斜率的裝置，以及用于向多個電 極施加第二信號使得基于導出的批斜率和指定取樣時間來確定分析物濃度的裝置；用于確 定的裝置包括如下裝置：用于基于從測試序列啟動時計的預定取樣時間點來估計分析物濃 度的裝置，以及用于從估計的分析物濃度和感測或估計物理特性的矩陣中選擇指定取樣時 間的裝置；用于確定的裝置包括如下裝置：用于基于所感測或估計物理特性來選擇批斜率 的裝置，以及用于由批斜率來確定指定取樣時間的裝置；信號的施加包括：(a)向樣本施加 第一信號以測量樣本的物理特性；以及（b)向樣本驅動第二信號以引起分析物與試劑的酶 促反應，其中計算步驟包括：基于從測試序列啟動時計的預定取樣時間點估計分析物濃度； 從查找表中選擇取樣時間點，所述查找表具有相對于不同取樣時間點進行索引的估計分析 物的不同定性類別和所測量或估計物理特性的不同定性類別；在選定取樣時間點處對來自 樣本的信號輸出進行取樣；根據以下形式的公式由在所述選定時間點處取樣的測量的輸出 信號計算分析物濃度：
[0073]
[0074] 其中
[0075] G。表示未經補償的分析物濃度；
[0076] Ιτ表示在選定取樣時間T處測量的信號（與分析物濃度成比例）；
[0077] 斜率表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值；并且
[0078] 截距表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值。
[0079] 在以上方面，施加步驟包括：（a)向樣本施加第一信號以測量流體樣本的物理特 性；以