專利名稱：一種制造羥基化異黃酮的方法
專利說明一種制造羥基化異黃酮的方法 本發(fā)明涉及一種經(jīng)1，2-二苯基乙酮制造羥基化異黃酮的方法，所述1，2-二苯基乙酮由苯酚和羥基化苯基乙腈通過Hoesch反應得到，在所述反應中，低級烷基酸的低級烷基酯被用作溶劑。
通過本發(fā)明的方法得到的羥基化異黃酮是一種天然存在的化合物，該化合物具有藥理學活性，也被稱為植物性雌激素，例如黃豆苷元(4’，7-二羥基-異黃酮)、櫻黃素(4’，5-二羥基-7-甲氧基-異黃酮)、鷹嘴豆黃素A(5，7-二羥基-4’-甲氧基-異黃酮)或染料木黃酮(4’，5，7-三羥基-異黃酮)，其中后者受到了特別關注，這是由于它例如在骨骼健康領域中有價值的藥理學活性，更具體地，特別關注后者在治療骨質疏松癥和相關疾病中的用途。
用于制備本發(fā)明的羥基化異黃酮的方法是公知的，在例如WO02/085881和WO 2004/009576的現(xiàn)有技術中進行了描述。在這些專利申請中，描述了一種由1，2-二苯基-乙酮與混合的甲酸酸酐進行反應制造羥基化異黃酮的方法。
另一方面，通過芳基化合物與芳基乙腈進行?；饔弥苽?，2-二芳基乙酮的Hoesch反應(Chem.Ber.48，1122(1915))是歷史悠久且為人們所已知的。通常，該反應在酸性催化劑(具體為氫氯酸和/或Lewis酸(例如ZnCl2、FeCl3或AlCl3))的存在下，在乙醚中進行，然而其產(chǎn)率僅為中等(約50-60％)。1927年，J.Houben和W.Fischer在Ber.60，1763頁中記載了，唯有二乙基醚是被用在上述反應中的良溶劑。他們指出在上述反應中，除了大多數(shù)醚以外，乙酸甲基酯(乙酸甲酯)在一些程度上也被用在溶劑，但僅僅得到非常不純的產(chǎn)物?，F(xiàn)在申請人已發(fā)現(xiàn)這種已經(jīng)流行了接近八十年的觀點是一種偏見。
中國專利No.CN 1048716 C描述了一種在無水氯化鋅的存在下，在1，2-二氯乙烷和乙二醇二甲基醚中，由間苯二酚和苯基乙腈制備2，4-二羥基苯基-芐基-甲酮的方法，該方法避免使用乙醚作為溶劑。
WO 03/053900描述了一種使用單或多亞烷基二醇的二烷基醚或具有至少兩個氧原子的環(huán)醚作為溶劑，通過將芳基乙腈與芳族化合物進行反應，并，并對經(jīng)分離的酮亞胺中間體進行水解，來制備1，2-二芳基-乙酮的方法。得到至多84％的產(chǎn)率。
本發(fā)明人的目的在于找到并開發(fā)一種制造1，2-二苯基乙酮和相應的羥基化異黃酮的方法，該方法可以以經(jīng)濟、環(huán)保的方式以商業(yè)規(guī)模制造上述化合物，并且避免現(xiàn)有方法中例如使用醚或二醇的缺陷。
該目的已經(jīng)通過如下方法來實現(xiàn)，在Hoesch反應中，使用低級烷酸的低級烷基酯，例如，C1-5烷酸C1-5烷基酯，優(yōu)選乙酸甲酯和乙酸乙酯，作為溶劑?？紤]到上述指出存在的偏見，該項成就是令人驚訝且非顯而易見的。
本發(fā)明的一個實施方式涉及一種制造具有如下通式的羥基化異黃酮的方法，
其中，R1是氫或羥基，且 R2是羥基或C1-6烷氧基， 在Hoesch反應中，使用C1-5烷酸C1-5烷基酯作為溶劑，使具有下式的苯酚
與具有下式的苯基乙腈進行反應，
生成具有下式的1，2-二苯基-乙酮，
并進一步將1，2-二苯基-乙酮轉化成式I的化合物。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及一種制備式IV的1，2-二苯基-乙酮的方法，如上所述，在Hoesch反應中，使用C1-5烷酸C1-5烷基酯作為溶劑，使式II的苯酚與式III的苯基乙腈進行反應。
C1-5烷酸的例子是甲酸、乙酸、丙酸和異丙酸。C1-5烷基酯的例子是甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯和叔丁酯。本發(fā)明的優(yōu)選溶劑是乙酸甲酯和乙酸乙酯。
在式III的苯基乙腈中存在的C1-6烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本發(fā)明中所用的術語“羥基化異黃酮”包括以植物的成分形式(可能以苷的形式)天然存在的化合物，或者合成制備的化合物。本發(fā)明的優(yōu)選羥基化異黃酮是具有藥理學活性的那些，它們是食品或動物飼料的一部分，且它們是并可以用作藥物或者食品、動物飼料的添加劑。
在Hoesch反應中使用的起始化合物，即，式II的苯酚和式III的苯基乙腈，是公知的，并且/或者可通過現(xiàn)有技術中的已知方法容易地得到。
本發(fā)明中的Hoesch反應的第一反應步驟對水敏感。產(chǎn)率隨著反應混合物中水濃度的增加而降低。因此，用于該步驟的原料的水含量應盡可能的低。然而，對原料的水含量沒有絕對的數(shù)字進行限制。優(yōu)選使用的原料(例如，間苯三酚)是無水形式的。烷酸酯溶劑(例如乙酸乙酯和乙酸甲酯)的水含量優(yōu)選低于0.1％。
苯酚和苯基乙腈的反應可以以等摩爾量進行。然而，優(yōu)選使用過量的腈。已經(jīng)證明了，在對羥基苯基乙腈和間苯三酚的情況下，過量10％最佳。
將通常為氣態(tài)氯化氫或Lewis酸的酸性催化劑加入反應物的溶劑混合物中。在氣態(tài)氯化氫的情況下，有利地將反應混合物冷卻至0-10℃，優(yōu)選至5℃或更低，然后引入氯化氫。
盡管反應中所使用的溶劑量不重要，但是有利的是盡可能的少用。溶劑的用量僅僅使反應混合物可以攪拌所得到的結果最佳。在間苯三酚的情況下，對于約2.2摩爾間苯三酚溶劑為約1升。除了溶劑成本更低以外，采用最低量的溶劑進行操作的結果是反應更快、酮亞胺的產(chǎn)率更高、氣態(tài)氫氯酸的用量更低、從而所需中和試劑的量更低。
現(xiàn)有技術教導使用高度過量的氣態(tài)氫氯酸并對中間體酮亞胺進行分離，但是本方法僅使用2-4當量的氣態(tài)氫氯酸就足夠了，并且在水解前未分離中間體(“一步過程”(through process))就得到最優(yōu)結果。
酮亞胺鹽(即，鹽酸鹽)的水解通過添加水和堿以將氫氯酸中和至pH為4來實現(xiàn)。在較高pH下，副反應增加，并伴隨著所得反應產(chǎn)物中雜質的增加而。水性堿溶液的濃度不重要。優(yōu)選使用20-35％(w/w)的氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨。更有利的是，蒸餾出溶劑，然后加入乙醇作為溶液助劑，并將反應混合物加熱至回流。在上述條件下，在烷酸酯中微溶的酮亞胺鹽逐漸溶解并水解生成1，2-二苯基-乙酮。乙醇被蒸餾出，從而降低乙酮的溶解性，使乙酮以高純度從被冷卻的溶液中進行結晶，如果需要的話，使其通過例如重結晶的傳統(tǒng)方法進一步純化至超過98％。
根據(jù)本發(fā)明的實施方式，式IV的1，2-二苯基-乙酮被轉化成式I的羥基化異黃酮。如WO 02/085881所述(該專利文獻的內(nèi)容插入本說明書中)，該步驟可通過本領域已知的方法來實現(xiàn)，例如與具有下式的甲酸/磺酸酸酐鹽進行反應。

其中，n是1-4的整數(shù)，且 X是金屬陽離子或銨陽離子、胺鹽、雜環(huán)堿的鹽、季銨鹽或膦鹽，包括其多聚或聚合物鍵合形式 或者，如WO 2004/009576(該專利文獻的內(nèi)容插入本說明書中)所述，式IV的1，2-二苯基-乙酮通過與具有下式的混合甲酸酸酐(優(yōu)選甲酸/丙酸酸酐和甲酸/異丁酸酸酐)進行反應，可以轉化成式I的羥基化異黃酮。

其中， R3是C2-20-烷基、C1-6-鹵代烷基、C1-6-烷氧基-甲基、羰基-C2-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、基團-CH2-(OCH2CH2)m-O-C1-6-烷基、基團-CH(R4)＝CR5R6、-CH＝CH-COOH、C3-8-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、二(C1-6-烷基)氨基甲基、二芳基氨基甲基、基團-(CH2)n-COOR7、基團-(CH2)m-COOCHO、-CH＝CH-COOCHO、C1-6-烷氧基、芳氧基或甲酰氧基； R4-R7，彼此相互獨立，是氫、C1-6-烷基或芳基； m是1-4的整數(shù)；和 n是1-8的整數(shù)。
本發(fā)明通過以下實施例更詳細地描述。
實施例1 在裝有磁力攪拌器、滴管、蒸餾柱、氬氣氣化裝置、溫度計和恒溫器的500ml雙壁反應器中，將39g間苯三酚(99％，0.3摩爾)和45g對羥基苯基乙腈(99.4％，0.33摩爾)在室溫下溶于130g乙酸乙酯中。使該溶液冷卻至5℃。將42g氣態(tài)氯化氫(1.14摩爾，3.8當量)在5-10℃下60分鐘內(nèi)引入。攪拌18小時后，將混合物倒入300g冰/水中，并通過添加95g28％的氫氧化鈉水溶液調節(jié)至pH為4.0。
將溶液加熱至約75℃，并在120分鐘內(nèi)蒸餾出約130g乙酸乙酯。因為溫度已經(jīng)升至101℃，所以使混合物冷卻至80℃，并將100g工業(yè)乙醇加入所得懸浮液中。將混合物在回流下攪拌5小時。4小時后，得到深黃色溶液。在1小時內(nèi)蒸餾出乙醇。在冷卻至20℃并靜置過夜后，乙酰間苯三酚(phloroacetophenone)結晶。過濾、采用80ml水洗滌并在80℃/1mbar(0.1kPa)下干燥4小時，得到51.7g產(chǎn)率為64％的黃色產(chǎn)物(由HPLC測定純度為97％)。
實施例2 將102kg乙酸甲酯、32.6kg間苯三酚(無水)和37.8kg對羥基苯基乙腈裝入攪拌著的內(nèi)襯玻璃的反應器中。將37.5kg氯化氫氣體在10℃下5.5小時內(nèi)通過滴管引入。在添加氯化氫過程中，晶體開始沉淀，得到黃色至橙色的懸浮液。為了中和，使反應混合物冷卻至5℃。加入32kg乙酸甲酯、330kg水和103kg氫氧化鈉水溶液(28％w/w)。然后，蒸餾出乙酸甲酯。此后，使反應混合物冷卻。70℃下，加入165kg乙醇，并將反應混合物加熱至回流。在上述條件下，氯化亞銨(iminium chloride)逐步溶解并水解。5小時后，蒸餾出乙醇，以降低乙酰間苯三酚的溶解性。反應混合物冷卻至20℃，濾出晶體。濾餅采用2×30kg的去離子水∶乙醇(9∶1)進行洗滌。晶體在90℃下干燥8小時。
基于間苯三酚，乙酰間苯三酚的產(chǎn)率為78.6％(純度98.7％)。
實施例3 在裝有磁力攪拌器、滴管、蒸餾柱、氬氣氣化裝置、溫度計和恒溫器的250ml反應器中，在氬氣氛、12-15℃的溫度下，將6.9g(87.5mmol)乙酰氯滴加到被攪拌的懸浮液中，該懸浮液是26.3g丙酮中含有6.1g(88.4mmol)甲酸鈉和4.6g(17.5mmol)乙酰間苯三酚。將混合物在23-25℃下攪拌2小時。在18-20℃下，將2.66g(26.25mmol)三乙胺加入懸浮液中。將反應混合物在21-22℃下攪拌2小時，然后在30-32℃下加熱1小時。為了促進水解，將11.6g 38％的硫酸在室溫下滴加到懸浮液中。將溶液在室溫下攪拌約16小時。然后，將混合物加熱至約60℃，以除去約30g的餾出液，隨后添加14g乙醇以替代損失的溶劑。將混合物在約70℃下再加熱3小時。累積的餾出液主要由丙酮和少量的乙醇組成。
蒸餾以后，將62g水在30分鐘內(nèi)加入在反應器中剩余的混合物中，然后將所得漿液冷卻至30℃，再攪拌1小時，然后過濾。將收集到的固體物料在35℃下采用7g水、并在25℃下采用8.8g乙醇/水(1∶1)進行洗滌，得到5.0g潮濕的、淺褐色固體，將所得固體在100℃/1mbar(0.1kPa)下干燥2小時，得到4.41g灰白色固體狀染料木黃酮。經(jīng)計算染料木黃酮的產(chǎn)率為91.7％，w/w(純度98.4％)。
實施例4 在裝有攪拌器、滴管、蒸餾柱、氬氣氣化裝置、溫度計和恒溫器的500ml雙壁反應器中，在氬氣氛下，21-23℃的溫度下，將46.3g(0.5mol)丙酰氯滴加到攪拌的懸浮液中，該懸浮液是150g丙酮中含有35.7g(0.505mol)甲酸鈉和26.3g(0.1mol)乙酰間苯三酚。將混合物在23-25℃下攪拌1小時，然后加熱至30-32℃，攪拌2小時，最后冷卻至20℃。在20℃下，將15.2g(0.15mol)三乙胺加入懸浮液中。將反應混合物在20-22℃下攪拌1小時，然而在30-32℃下加熱1.5小時。為了促進水解，將66g 38％的硫酸在室溫下滴加到懸浮液中。將溶液在室溫下攪拌約16小時。然后，將混合物加熱至約60℃，以除去約156g的餾出液，隨后添加80g乙醇以替代損失的溶劑。將混合物在約70℃下再加熱3小時。累積的餾出液主要由丙酮和少量的乙醇組成。
蒸餾以后，將350g水在30分鐘內(nèi)加入在反應器中剩余的混合物中，然后將所得漿液冷卻至30℃，再攪拌1小時，然后過濾。將收集到的固體物料在25℃下采用40g水、并在5℃下采用50g乙醇/水(1∶1)洗滌兩次，得到34.4g潮濕的、淺褐色固體，將所得固體在100℃/1mbar(0.1kPa)下干燥2小時，得到26.0g灰白色固體狀染料木黃酮。經(jīng)計算染料木黃酮的產(chǎn)率為94.8％，w/w(純度98.5％)。
實施例5 在裝有攪拌器、滴管、蒸餾柱、氬氣氣化裝置、溫度計和恒溫器的500ml雙壁反應器中，在氬氣氛下，21-23℃的溫度下，將54.4g(0.5mol)異丁酰氯滴加到攪拌懸浮液中，該懸浮液是在150g丙酮中含有35.7g(0.505mol)甲酸鈉和26.3g(0.1mol)乙酰間苯三酚。將混合物在23-25℃下攪拌1小時，然后加熱至30-32℃，攪拌2小時，最后冷卻至18-20℃。在18-20℃下，將15.2g(0.15mol)三乙胺加入懸浮液中。將反應混合物在21-22℃下攪拌1小時，然而在30-32℃下加熱1.5小時。為了促進水解，將50g 50％的硫酸在室溫下滴加到懸浮液中。然后，將混合物加熱至約60℃，以除去約148g的餾出液，隨后添加120g乙醇以替代損失的溶劑。將混合物在約70℃下再加熱3小時。累積的餾出液主要由丙酮和少量的乙醇組成。
蒸餾以后，將350g水在30分鐘內(nèi)加入在反應器中剩余的混合物中，然后將所得漿液冷卻至30℃，再攪拌1小時，然后過濾。將收集到的固體物料在35℃下采用40g水、并在5℃下采用50g乙醇/水(1∶1)洗滌兩次，得到31.6g潮濕的、淺褐色固體，將所得固體在100℃/1mbar(0.1kPa)下干燥2小時，得到24.5g灰白色固體狀染料木黃酮。經(jīng)計算染料木黃酮的產(chǎn)率為90.2％，w/w(純度99.7％)。
實施例6 將229.7g(1.5mol)在658ml二甲基甲酰胺中的三氧化硫-二甲基甲酰胺配合物在1小時內(nèi)加入103.5g(1.5mol)在0℃下、658ml二甲基甲酰胺中的無水甲酸鈉中，將反應混合物再攪拌1小時，以形成甲酰硫酸鈉。
將99.6g(375mmol)無水乙酰間苯三酚加到159.8g(1.5mol)在950ml二甲基甲酰胺中的無水碳酸鈉中，將所得黃色懸浮液在25℃、氬氣下攪拌3小時，然后冷卻至0℃。將上述甲酰硫酸鈉溶液在2分鐘內(nèi)加到該懸浮液中，將反應混合物在0℃下攪拌18小時，加熱至80℃，并在該溫度下保持30分鐘。將732ml硫酸(36％)在40分鐘內(nèi)加到熱混合物中。在停止放出氣體后，在80℃、15mbar下蒸餾出2.44升水-二甲基甲酰胺。在70℃下，將3.99升熱水(50℃)在1.5小時內(nèi)加到稠懸浮液中。將白色懸浮液攪拌并冷卻至20℃過夜，然后過濾。將濾餅采用272ml水洗滌三次，然后在60℃、12mbar下干燥過夜，得到101.9g淺褐色固體狀染料木黃酮。經(jīng)計算的產(chǎn)率為95％(純度93％，w/w，經(jīng)HPLC測定)。
權利要求
1.一種用于制造具有如下通式的羥基化異黃酮的方法，
其中，R1是氫或羥基，
R2是羥基或C1-6烷氧基，
其特征在于，在Hoesch反應中，使用C1-5烷酸C1-5烷基酯作為溶劑，使具有下式的苯酚
與具有下式的苯基乙腈進行反應，
生成具有下式的1，2-二苯基乙酮，
并進一步將1，2-二苯基-乙酮轉化成式I的化合物。
2.如權利要求1所述用于制備式I化合物的方法，其中，R1和R2是羥基。
3.如權利要求1或權利要求2所述的方法，其中，在Hoesch反應中乙酸甲酯被用作溶劑。
4.如權利要求1或權利要求2所述的方法，其中，在Hoesch反應中乙酸乙酯被用作溶劑。
5.如權利要求1-4中任意一項所述的方法，其中，在Hoesch反應中的酸性催化劑為氣態(tài)氯化氫。
6.如權利要求1-5中任意一項所述的方法，其中，中間體酮亞胺鹽原位水解，而未被分離出去。
7.如權利要求1-6中任意一項所述的方法，其中，式IV的1，2-二苯基-乙酮的轉化采用甲酸的混合酸酐來實現(xiàn)。
8.如權利要求7所述的方法，其中，甲酸的混合酸酐是甲酸和丙酸的混合酸酐。
9.如權利要求7所述的方法，其中，甲酸的混合酸酐是甲酸和異丁酸的混合酸酐。
10.一種用于制備具有如下通式的1，2-二苯基-乙酮的方法
其中，R1是氫或羥基，
R2是羥基或C1-6烷氧基，
其特征在于，根據(jù)權利要求1使式II的苯酚與式III的苯基乙腈進行反應。
11.如權利要求9所述用于制備1，2-二苯基-乙酮的方法，其中，R1和R2是羥基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制造羥基化異黃酮的方法，在Hoesch反應中，使用烷酸烷基酯作為溶劑，使苯酚與苯基乙腈進行反應，生成1，2-二苯基乙酮，并通過已知方法將乙酮轉化成異黃酮。
文檔編號C07D311/36GK101160300SQ200680012919
公開日2008年4月9日 申請日期2006年4月10日 優(yōu)先權日2005年4月18日
發(fā)明者奧古斯特·古蒂瑪恩, 約亨·斯坦葛爾 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權資產(chǎn)管理有限公司