專利名稱：制備9,10-脫氫-12,13-脫氧埃博霉素衍生物的方法
專利說(shuō)明制備9，10-脫氫-12，13-脫氧埃博霉素衍生物的方法 本發(fā)明涉及一種制備式I的埃博霉素(epothilone)衍生物的新方法，
其中R1和R2彼此獨(dú)立地為氫或保護(hù)基，并且R3是甲基或三氟甲基。
式I的埃博霉素衍生物可用于制備式IV的9，10-脫氫-12，13-脫氧埃博霉素衍生物，
其中R3是甲基或三氟甲基。
式IV的9，10-脫氫-12，13-脫氧埃博霉素抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，因此是有希望的新型抗癌藥物選擇物(Danishefsky等，J.Am.Chem.Soc.2003，125，2899-2901；國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO 2004/018478 A2)。
相同的作者(Danishefsky等)報(bào)道了一種用于制備埃博霉素衍生物的方法，該方法描述于下面的方案1中。
方案1
TES＝三乙基甲硅烷基 TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基 MES＝2，4，6-三甲基苯基 Ph＝苯基 Cy＝環(huán)己基 根據(jù)該方法，在式2的Grubbs II催化劑存在下將式1的烯烴-前體轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式3的埃博霉素衍生物，產(chǎn)率為78％。
為了尋找工業(yè)規(guī)模上可行的備選合成方法，本發(fā)明的目的是進(jìn)一步提高選擇性和環(huán)化方法的產(chǎn)率。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明的方法，如下所述，可以令人驚奇地達(dá)到該目的。
除非另外指出，闡明以下定義以舉例說(shuō)明和限定本文中用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
術(shù)語(yǔ)保護(hù)基，如本文在R1和R2的上下文中所使用的，具有羥基保護(hù)基的含義。
合適的羥基保護(hù)基是三低級(jí)烷基甲硅烷基、烷氧基烷基或者?；鋈图?jí)烷基甲硅烷基選自三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)和二乙基異丙基甲硅烷基(DEIPS)，優(yōu)選三乙基甲硅烷基(TES)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)；所述烷氧基烷基選自甲氧基甲基(MOM)、(2-甲氧基乙氧基)甲基(MEM)、芐氧基甲基(BOM)和β-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基(SEM)；并且所述?；x自乙酰基(Ac)、α-氯乙酰基和苯甲?；?Bz)。
優(yōu)選的羥基保護(hù)基是三低級(jí)烷基甲硅烷基，其選自三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)和二乙基異丙基甲硅烷基(DEIPS)，特別優(yōu)選三乙基甲硅烷基(TES)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。
單獨(dú)或者與其它基團(tuán)組合的術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″是指1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)烷基。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步示例為如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等的基團(tuán)。
本發(fā)明的方法包括式II的烯烴-前體的環(huán)化，
式II中，R1、R2和R3如上定義， 所述環(huán)化是在式III的釕(Ru)催化劑存在下和在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行的，
式III中，A是單鍵或雙鍵，R4是苯基或者被1至5個(gè)彼此獨(dú)立地選自低級(jí)烷基的基團(tuán)取代的苯基，并且R5具有環(huán)己基或苯基的含義。
該環(huán)化反應(yīng)，即“閉環(huán)復(fù)分解”反應(yīng)，可以優(yōu)選用式III的釕催化劑進(jìn)行，其中A是單鍵或雙鍵，R4是2，4，6-三甲基苯基或2，6-二異丙基苯基，并且R5是環(huán)己基或苯基。
優(yōu)選A是雙鍵。
更優(yōu)選釕催化劑選自式III的化合物，其中A、R4和R5具有以下含義 a)A是雙鍵，R4是2，4，6-三甲基苯基并且R5是環(huán)己基， b)A是雙鍵，R4是2，4，6-三甲基苯基并且R5是苯基， c)A是單鍵，R4是2，4，6-三甲基苯基并且R5是環(huán)己基，或者 d)A是雙鍵，R4是2，6-二異丙基苯基并且R5是環(huán)己基。
最優(yōu)選環(huán)化是在A表示雙鍵、R4是2，4，6-三甲基苯基并且R5是環(huán)己基的式III的釕催化劑的存在下，或者在A表示單鍵、R4是2，4，6-三甲基苯基并且R5是環(huán)己基的式III的釕催化劑存在下進(jìn)行的。
采用的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員通常用于閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)的那些條件。
因此，反應(yīng)是在合適的有機(jī)溶劑中進(jìn)行的，所述有機(jī)溶劑選自甲苯、二氯甲烷、苯和1，3，5-三甲基苯，優(yōu)選甲苯。
反應(yīng)溫度便利地在20℃和165℃的范圍內(nèi)選擇，優(yōu)選在80℃和120℃的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在100℃和110℃的范圍內(nèi)。
本發(fā)明方法中采用的催化劑相對(duì)于底物的量在0.1至15摩爾％的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1至5摩爾％的范圍內(nèi)。
優(yōu)選地，反應(yīng)可以采用“雙加入”法的形式進(jìn)行，即借助于注射泵將底物溶液和催化劑溶液在100分鐘內(nèi)同時(shí)加入到沸騰的溶劑中(加入完成后的底物濃度＝10mM)。
可以根據(jù)(Danishefsky等，J.Am.Chem.Soc.2003，125，2899-2901)或者US-A1 2004/0053910，按照方案2制備式I的烯烴-前體。
方案2
TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基 EDCI＝1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺.HCl DMAP＝二甲基氨基吡啶 可以根據(jù)S.P.Nolan，Organometallics 1999，18，5416-5419，按照方案3制備式II的釕催化劑。
方案3
此外，本發(fā)明涉及如上定義的方法用于制備式IV的脫氧埃博霉素衍生物的用途，
其中R3是甲基或三氟甲基。
這可以通過(guò)如下方式完成例如根據(jù)US-A1 2004/0053910，按照方案4引入噻唑部分，隨后按照下面的方案4進(jìn)行去保護(hù)。
方案4
采用維悌希試劑的反應(yīng)(步驟1)可以在堿性條件下進(jìn)行，例如通過(guò)使用如正丁基鋰(N-BuLi)或六甲基二硅氮烷鉀(KHMDS)的堿，在極性溶劑如四氫呋喃中，在-78℃直至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
保護(hù)基的去保護(hù)是在酸性或者弱堿性條件下進(jìn)行的。優(yōu)選在酸性條件下進(jìn)行去保護(hù)。例如，可以在吡啶中用HF解離甲硅烷基醚。醚基如甲氧基甲基(MOM)可以在甲醇中使用濃HCl進(jìn)行解離。在使用?；鳛榱u基保護(hù)基的情況下，可以采用弱堿性條件如在甲醇水溶液中的K2CO3(對(duì)于乙?；?或者吡啶(用于α-氯乙酰基)或者在甲醇水溶液中的NaOH(用于苯甲?；?。
因此，本發(fā)明涉及如上定義的方法，其中將式I化合物轉(zhuǎn)化成式IV的脫氧埃博霉素衍生物，
其中R3是甲基或三氟甲基，其特征在于該方法還包括式I化合物在堿性條件下與式V的維悌希試劑的反應(yīng)，
和隨后的保護(hù)基的去保護(hù)。
優(yōu)選該方法可用于制備式VI的脫氧埃博霉素衍生物，
該脫氧埃博霉素衍生物是9，10-脫氫埃博霉素D或者9，10-脫氫-12，13-脫氧埃博霉素B。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式III的釕催化劑的用途，
其中A、R4和R5如上定義，其用于制備式I的埃博霉素衍生物，
其中R1和R2彼此獨(dú)立地為氫或保護(hù)基，并且R3是甲基或三氟甲基。
式IV的脫氧埃博霉素衍生物抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，因此是有希望的新型抗癌藥物選擇物。尤其是它們抑制抗多種藥物的癌癥細(xì)胞系的生長(zhǎng)。它們優(yōu)選用于治療實(shí)體瘤。此外，式IV的脫氧埃博霉素衍生物還可以用于治療和預(yù)防任何增殖性疾病，自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和傳染病。
如下實(shí)施例將在不進(jìn)一步限制本發(fā)明的情況下舉例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例 縮寫詞 r.t.＝室溫， ImH2Mes＝1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基， ImMes＝1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑亞基， ImH2Pr＝1，3-二-(2，6-二異丙基苯基)-2-咪唑烷亞基， RCM＝閉環(huán)復(fù)分解。
測(cè)試的催化劑的表格
實(shí)施例1 [RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(3-苯基-亞茚基)] 將383.0mg(1.08mmol)的1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-咪唑烷鎓氯化物(購(gòu)自Aaron Chemistry GmbH，D-85386 Eching)和0.67ml(1.14mmol)的叔戊醇鉀(1.7M，在甲苯中)的懸浮液懸浮在25ml己烷中，并且在50℃加熱10min。加入500.0mg(0.54mmol)的[RuCl2(PCy3)2(3-苯基-亞茚基)](購(gòu)自Umicore AG，D-63457 Hanau-Wolfgang)在16ml己烷中的懸浮液，并且將得到的紅色懸浮液在50℃攪拌18h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并且通過(guò)硅膠色譜(己烷/乙醚6∶4)純化分離出的粗產(chǎn)物，得到257.0mg(50％)的標(biāo)題化合物，為紅色晶體。MS948.3(M+)。31P-NMR(121 MHz，C6D6)25.8ppm；1H-NMR(300 MHz，C6D6)1.00-1.40(m，18H)；1.45-1.64(m，6H)；1.65-1.95(m，6H)；1.80(s，3H)；2.23(s，6H)；2.38(s，3H)；2.85(s，3H)；2.87(s，3H)；3.10-3.45(m，4H)；6.02(s，1H)；6.47(s，1H)；6.97(s，2H)；7.05-7.35(m，6H)；7.84(s，1H，Ru＝CCH)；7.89(m，2H)；9.16(m，1H)。C54H69N2Cl2PRu分析計(jì)算值C，68.34；H，7.33；N，2.95。實(shí)測(cè)C，68.61；H，7.32；N，2.68。
實(shí)施例2 [RuCl2(PCy3)(ImMes)(3-苯基-亞茚基)] 類似于S.P.Nolan，Organometallics 1999，18，5416-5419，將1.55g(4.33mmol)的1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-咪唑鎓氯化物(購(gòu)自Strem Chemicals Inc.，D-77672 Kehl)和2.70ml(4.59mmol)的叔戊醇鉀(1.7M，在甲苯中)的懸浮液懸浮在20ml己烷中并且在50℃加熱10min。加入2.00g(2.17mmol)的[RuCl2(Pcy3)2(3-苯基-亞茚基)]，將得到的紅色懸浮液在50℃攪拌15h。讓反應(yīng)混合物冷卻到r.t.，濾出形成的棕色晶體并且用40ml戊烷洗滌。將晶體溶解在30ml二氯甲烷中。加入30ml水，分離有機(jī)層并且用Na2SO4干燥。蒸發(fā)橙色溶液至干，將分離出的紅色晶體用30ml戊烷洗滌并且真空干燥，得到2.05g(81％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。MS946.3(M+)。31P-NMR(121 MHz，C6D6)27.4 ppm.1H-NMR(300 MHz，C6D6)1.00-1.40(m，18H)；1.47-1.68(m，6H)；1.70-1.84(m，3H)；1.80(s，3H)；1.85-1.95(m，3H)；2.04(s，3H)；2.20(s，3H)；2.24(s，3H)；2.45-2.60(m，3H)；2.65(s，3H)；2.67(s，3H)；6.03(s，1H)；6.16(s，2H)；6.47(s，1H)；6.95(s，2H)；7.10-7.37(m，6H)；7.85(s，1H)；7.87-7.93(m，2H)；9.12(d，1H，J＝6.8 Hz)。C54H67N2Cl2PRu分析計(jì)算值C，68.48；H，7.13；N，2.96；Cl，7.49。實(shí)測(cè)C，68.71；H，7.11；N，3.77；Cl，7.37。
實(shí)施例3 (3S，6R，7S，8S)-3，7-二-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4，4，6，8-四甲基-5-氧代-癸-9-烯酸(Z)-(S)-1-乙酰基-4-甲基-庚-3，6-二烯基酯 向冰冷卻的238.0mg(1.42mmol)的(Z)-(S)-3-羥基-6-甲基-壬-5，8-二烯-2-酮(制備方法類似于S.J.Danishefsky等，J.Am.Chem.Soc.2003，125，2899-2901；S.J.Danishefsky等，US 2004/0053910 A1)的10ml二氯甲烷溶液中，加入188.8mg(1.51mmol)的4-二甲基氨基-吡啶和296.0mg(1.51mmol)1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。在10min內(nèi)，加入473.0mg(0.95mmol)的(3S，6R，7S，8S)-3，7-二-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4，4，6，8-四甲基-5-氧代-癸-9-烯酸(制備方法類似于S.J.Danishefsky等，J.Am.Chem.Soc.2003，125，2899-2901；S.J.Danishewsky等，US 2004/0053910 A1)的10ml二氯甲烷溶液，并且將得到的粉紅色溶液在r.t.攪拌16h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并且將得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯4∶1)純化，得到574.0mg(93％)的標(biāo)題化合物，純度為99.5％(HPLC方法ChirobioticV柱子，4.6×250mm，溶劑A正己烷，B乙醇，A/B 95/5到50/50梯度洗脫5min，在50/50保持4min，流速0.5ml/min，18℃，210nm。保留時(shí)間5.8min)，為無(wú)色油狀物。MS668.6(M+NH4+)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)-0.06(s，3H)；0.00(s，6H)；0.02(s，3H)；0.79(s，9H)；0.85(s，9H)；0.95(d，3H，J＝4.5Hz)；0.97(d，3H，J＝4.5 Hz)；1.03(s，3H)；1.14(s，3H)；1.62(d，3H，J＝0.8 Hz)；1.95-2.15(m，1H)；2.07(s，3H)；2.30(dd，1H，J＝17.0，6.4 Hz)；2.40(t，2H，J＝6.4Hz)；2.52(dd，1H，J＝17.0，3.2Hz)；2.60-2.75(m，2H)；2.99(quint.，1H，J＝7.0Hz)；3.77(dd，1H，7.2，2.1Hz)；4.30(dd，1H，J＝6.4，3.4Hz)；4.85-5.05(m，5H)；5.12(t，1H，J＝7.2Hz)；5.55-5.75(m，1H)；5.85(ddd，1H，J＝17.2，10.6，7.7Hz)。C36H66O6Si2分析計(jì)算值C，66.41；H，10.27。實(shí)測(cè)C，66.27；H，10.27。
實(shí)施例4 (10E，13Z)-(4S，7R，8S，9S，16S)-16-乙?；?4，8-二-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-10，13-二烯-2，6-二酮 將0.50g(0.77mmol)的(3S，6R，7S，8S)-3，7-二-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4，4，6，8-四甲基-5-氧代-癸-9-烯酸(Z)-(S)-1-乙?；?4-甲基-庚-3，6-二烯基酯的1.9 1甲苯溶液在回流下加熱。加入97.8mg(0.12mmol)[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(亞芐基)](Grubbs第二代RCM催化劑，購(gòu)自Sigma-Aldrich Corp.St.Louis，MO 63103)的100ml甲苯溶液，并且將得到的黃色溶液在回流下攪拌30min。加入18.06mg(0.12mmol)2-巰基煙酸，5min后將熱的反應(yīng)溶液在硅膠墊上過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干。為了除去殘余的甲苯，將粗產(chǎn)物溶解在60ml乙醇中，并且將形成的溶液蒸發(fā)至干，得到409.0mg純度為59％的粗產(chǎn)物(HPLC方法Chirobiotic V柱子，4.6×250mm，溶劑A正己烷，B乙醇，A/B 95/5到50/50梯度洗脫5min并且在50/50保持4min，流速0.5ml/min，18℃，210nm。保留時(shí)間原料5.8min，產(chǎn)物6.6min)。粗產(chǎn)物的硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯9∶1)純化，得到231.5mg(合并的餾分)的標(biāo)題化合物，為灰白色固體，純度為93％(45％產(chǎn)率)。M.p.85℃。MS622.4(M+)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)-0.15(s，3H)；-0.10(s，3H)；-0.03(s，3H)；0.00(s，3H)；0.75(s，9H)；0.83(s，9H)；0.93(d，3H，J＝7.0Hz)；1.01(s，3H)；1.02(d，3H，J＝7 Hz)；1.08(s，3H)；1.58(s，3H)；2.12(s，3H)；2.15-2.85(m，2H)；2.87-2.53(m，2H)；2.62(dd，1H，J＝15.5，2.6 Hz)；2.84(dd，2H，J＝15.5，8.0 Hz)；2.97(dd，1H，J＝15.1，4.8 Hz)；3.84(d，1H，J＝8.6 Hz)；4.11(dd，1H，J＝8.6，2.4 Hz)；4.89(dd，1H，J＝8.5，2.5 Hz)；5.06(t，1H，J＝7.5Hz)；5.20-5.30(m，1H)；5.52(dd，1H，J＝16.1，8.5 Hz)。C34H62O6Si2分析計(jì)算值C，65.55；H，10.03；Si，9.02。實(shí)測(cè)C，64.76；H，9.84；Si，8.96。
實(shí)施例5 (10E，13Z)-(4S，7R，8S，9S，16S)-16-乙酰基-4，8-二-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-10，13-二烯-2，6-二酮 采用與實(shí)施例4類似的方式，但是在代替[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(亞芐基)]作為催化劑的[RuCl2(PCy3)(ImMes)(3-苯基-亞茚基)](109.1mg，0.115mmol)的存在下，分離出477.8mg的粗產(chǎn)物，純度為70％(HPLC方法如實(shí)施例4中所述)。粗產(chǎn)物的硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯9∶1)純化，得到287.2mg(合并的餾分)的標(biāo)題化合物，純度為95％(57％產(chǎn)率)。
實(shí)施例6 (10E，13Z)-(4S，7R，8S，9S，16S)-16-乙?；?4，8-二-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-10，13-二烯-2，6-二酮 在回流下加熱50.0mg(76.8μmol)的(3S，6R，7S，8S)-3，7-二-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4，4，6，8-四甲基-5-氧代-癸-9-烯酸(Z)-(S)-1-乙?；?4-甲基-庚-3，6-二烯基酯的200ml甲苯溶液。加入10.8mg(11.5μmol)的[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(3-苯基-亞茚基)]，并且將得到的微黃色溶液在回流下攪拌。30min后，將50ml樣品蒸發(fā)至干以除去殘余的甲苯，再溶解在25ml乙醇中并且蒸發(fā)至干，得到純度為80％的標(biāo)題化合物(HPLC方法如實(shí)施例4中所述)。
實(shí)施例7 (10E，13Z)-(4S，7R，8S，9S，16S)-16-乙?；?4，8-二-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-10，13-二烯-2，6-二酮 采用與實(shí)施例6類似的方式，但是在代替[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(3-苯基-亞茚基)]作為催化劑的3.3mg(3.8μmol)的[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(亞芐基)]的存在下，分離出純度為67％的標(biāo)題化合物(HPLC方法如實(shí)施例4中所述)。
實(shí)施例8 (10E，13Z)-(4S 7R，8S，9S，16S)-16-乙?；?4，8-二-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-10，13-二烯-2，6-二酮 采用與實(shí)施例6類似的方式，但是在代替[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(3-苯基-亞茚基)]作為催化劑的3.6mg(3.8μmol)的[RuCl2(PCy3)(ImMes)(3-苯基-亞茚基)]的存在下，分離出純度為83％的標(biāo)題化合物(HPLC方法如實(shí)施例4中所述)。
實(shí)施例9 (10E，13Z)-(4S，7R，8S，9S，16S)-16-乙?；?4，8-二-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-10，13-二烯-2，6-二酮 采用與實(shí)施例6類似的方式，但是在代替[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(3-苯基-亞茚基)]作為催化劑的10.6mg(11.5μmol)的[RuCl2(PCy3)(ImH2Pr)(亞芐基)](根據(jù)J.C.Mol，Adv.Synth.Catal.2002，344，671-677制備)的存在下，分離出純度為49％的標(biāo)題化合物(HPLC方法如實(shí)施例4中所述)。
實(shí)施例10 (10E，13Z)-(4S，7R，8S，9S，16S)-16-乙?；?4，8-二-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-10，13-二烯-2，6-二酮 采用與實(shí)施例6類似的方式，但是在代替[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(3-苯基-亞茚基)]作為催化劑的10.7mg(11.5μmol)的[RuCl2(PPh3)(ImMes)(3-苯基-亞茚基)](根據(jù)S.P.Nolan，Organometallics 1999，18，5416-5419制備)的存在下，分離出純度為59％的標(biāo)題化合物(HPLC方法如實(shí)施例4中所述)。
權(quán)利要求
1.制備式I的埃博霉素衍生物的方法，
式I中，R1和R2彼此獨(dú)立地為氫或保護(hù)基，并且R3是甲基或三氟甲基，
該方法包括式II的烯烴-前體的環(huán)化，
式II中，R1、R2和R3如上定義，
所述環(huán)化是在式III的釕催化劑存在下和在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行的，
式III中，A是單鍵或雙鍵，R4是苯基或者被1至5個(gè)彼此獨(dú)立地選自低級(jí)烷基的基團(tuán)取代的苯基，并且R5具有環(huán)己基或苯基的含義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于R3是甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于所述釕催化劑是式III化合物，其中R4是2，4，6-三甲基苯基或者2，6-二異丙基苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的方法，其特征在于所述釕催化劑選自式III化合物，其中A、R4和R5具有如下含義
a)A是雙鍵，R4是2，4，6-三甲基苯基并且R5是環(huán)己基，
b)A是雙鍵，R4是2，4，6-三甲基苯基并且R5是苯基，
c)A是單鍵，R4是2，4，6-三甲基苯基并且R5是環(huán)己基，或者
d)A是雙鍵，R4是2，6-二異丙基苯基并且R5是環(huán)己基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的方法，其特征在于所述釕催化劑是式III化合物，其中A是雙鍵，R4是2，4，6-三甲基苯基并且R5是環(huán)己基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4的方法，其特征在于所述釕催化劑是式III化合物，其中A是單鍵，R4是2，4，6-三甲基苯基并且R5是環(huán)己基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑選自甲苯、二氯甲烷、苯和1，3，5-三甲基苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的方法，其特征在于在20℃和165℃的范圍內(nèi)選擇反應(yīng)溫度。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8的方法，其特征在于催化劑相對(duì)于底物的量在0.1至15摩爾％范圍內(nèi)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9的方法，其中將式I化合物轉(zhuǎn)化成式IV的脫氧埃博霉素衍生物，
其中R3是甲基或三氟甲基，其特征在于該方法還包括式I化合物在堿性條件下與式V的維悌希試劑的反應(yīng)，
和隨后的保護(hù)基的去保護(hù)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述脫氧埃博霉素衍生物具有下式
12.根據(jù)權(quán)利要求1至9的方法在制備式IV的脫氧埃博霉素衍生物中的應(yīng)用，
其中R3是甲基或三氟甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中所述脫氧埃博霉素衍生物具有下式
14.式III的釕催化劑的用途，
式III中，A是單鍵或雙鍵，R4是苯基或者被1至5個(gè)彼此獨(dú)立地選自低級(jí)烷基的基團(tuán)取代的苯基，并且R5具有環(huán)己基或苯基的含義，其用于制備式I的埃博霉素衍生物，
式I中，R1和R2彼此獨(dú)立地為氫或甲硅烷基保護(hù)基，并且R3是甲基或三氟甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其特征在于所述釕催化劑是式III化合物，其中R4是2，4，6-三甲基苯基或者2，6-二異丙基苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其特征在于所述釕催化劑是式III化合物，其中A是雙鍵，R4是2，4，6-三甲基苯基并且R5是環(huán)己基。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其特征在于所述釕催化劑是式III化合物，其中A是單鍵，R4是2，4，6-三甲基苯基并且R5是環(huán)己基。
18.如上定義的新方法或用途。
全文摘要
本發(fā)明包括制備式(I)的埃博霉素衍生物的新方法，在式(I)中，R1和R2彼此獨(dú)立地為氫或保護(hù)基，并且R3是甲基或三氟甲基，該埃博霉素衍生物是合成式(IV)的脫氧埃博霉素衍生物的有用前體，在式(IV)中，R3是甲基或三氟甲基。式(IV)的脫氧埃博霉素抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，因此是有希望的新型抗癌藥物選擇物。
文檔編號(hào)C07D313/00GK101160302SQ200680012744
公開日2008年4月9日 申請(qǐng)日期2006年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月21日
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