專利名稱：具有cxcr3拮抗活性的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶的制作方法
專利說明具有CXCR3拮抗活性的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新的具有CXCR3拮抗活性的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶、含有一種或更多種這樣拮抗劑、與具有趨化因子活性的其它化合物組合的一種或更多種這樣拮抗劑、與已知免疫抑制劑(非限制性實例包括甲氨喋呤、干擾素、環(huán)孢素、FK-506和FTY720)組合的一種或更多種這樣拮抗劑的藥用組合物、制備這樣拮抗劑的方法和采用這樣拮抗劑調(diào)節(jié)CXCR3活性的方法。本發(fā)明也公開了采用這樣的CXCR3拮抗劑治療(非限制性實例包括姑息、治愈和預(yù)防療法)其中CXCR3有關(guān)的疾病和癥狀的方法。其中CXCR3有關(guān)的疾病和癥狀包括(但不限于)炎性疾病(牛皮癬和炎性腸疾病)、自身免疫疾病(多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)、固定藥疹、皮膚遲發(fā)性超敏反應(yīng)、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和結(jié)核樣型麻風(fēng)。CXCR3拮抗活性也表示為腫瘤生長抑制以及移植排斥(例如同種異體移植物和異種移植物排斥)療法。

背景技術(shù)：
趨化因子構(gòu)成在炎癥中產(chǎn)生并調(diào)節(jié)白細胞募集的小細胞因子家族(Baggiolini，M.等，Adv.Immunol.5597-179(1994)；Springer，T.A.Annu.Rev.Physio.57827-872(1995)及Schall，T.J.和K.B.Bacon，Curr.Opin.Immunol，6865-873(1994))。趨化因子能夠選擇性誘導(dǎo)已形成的血液元素(而不是紅細胞)包括例如嗜中性粒細胞、單細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞和淋巴細胞例如T細胞和B細胞在內(nèi)的白細胞的趨化性。除了刺激趨化性以外，趨化因子在應(yīng)答細胞中可選擇性誘導(dǎo)其他變化，包括細胞形狀的變化、胞內(nèi)游離鈣離子([Ca2+]i)濃度瞬時升高、顆粒體胞吐、整合蛋白上調(diào)、生物活性脂類(例如白三烯)的形成和與白細胞激活有關(guān)的呼吸爆發(fā)。因此，趨化因子為炎性反應(yīng)的早期觸發(fā)器，引起炎性介質(zhì)釋放，趨化和外滲至感染或者炎癥部位。
趨化因子與一級結(jié)構(gòu)有關(guān)并且?guī)в兴膫€保守的半胱氨酸，后者形成二硫鍵?；谶@一保守的半胱氨酸基序，該家族可分為不同的分支，包括C-X-C趨化因子(α-趨化因子)，其中通過間隔殘基分離開始的兩個保守的半胱氨酸(例如，IL-8、IP-10、Mig、I-TAC、PF4、ENA-78、GCP-2、GROα、GROβ、GROδ、NAP-2、NAP-4)，和C-C趨化因子(β-趨化因子)，其中開始的兩個保守半胱氨酸為鄰近的殘基(例如MIP-1α、MIP-1β、RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、I-309)(Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.Immunology Today，15127-133(1994))。大多數(shù)CXC-趨化因子吸引嗜中性白細胞。例如，CXC-趨化因子白介素8(IL-8)、GROα(GROα)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)為嗜中性粒細胞的有效化學(xué)吸引劑和活化劑。稱之為Mig(γ干擾素誘導(dǎo)的單核因子)和IP-10(干擾素-γ誘導(dǎo)型10kDa蛋白)的CXC-趨化因子在誘導(dǎo)激活的外周血液淋巴細胞趨化性中尤其具有活性。CC-趨化因子通常很少有選擇性并且可吸引各種白細胞類型，包括單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、T淋巴細胞和自然殺傷細胞。CC-趨化因子例如人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(激活調(diào)節(jié)，正常T表達和分泌)和巨噬細胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)已鑒定為單核細胞或淋巴細胞的化學(xué)吸引劑和活化劑，但似乎不是嗜中性粒細胞的化學(xué)吸引劑。
結(jié)合CXC-趨化因子IP-10和Mig的趨化因子受體已被克隆和鑒別(Loetscher，M.等，J.Exp.Med.184963-969(1996)。CXCR3為帶有7次跨膜結(jié)構(gòu)域的G-蛋白偶聯(lián)受體并且已顯示限制性地表達在激活的T細胞，優(yōu)選地人Th1細胞。當(dāng)結(jié)合合適的配體時，趨化因子受體通過相關(guān)G-蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)信號，導(dǎo)致胞內(nèi)鈣濃度迅速增加。
受體介導(dǎo)Ca2+(鈣離子)運動和應(yīng)答于IP-10與Mig趨化性。表達CXCR3的細胞對CXC-趨化因子IL-8、GROα、NAP-2、GCP-2(粒細胞趨化蛋白-2)、ENA78(上皮細胞衍生的嗜中性粒細胞激活肽78)、PF4(血小板因子4)或者CC-趨化因子MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β，RANTES，I309、嗜酸性粒細胞趨化因子或淋巴細胞趨化因子沒有顯示明顯反應(yīng)。另外，也已發(fā)現(xiàn)CXCR3、I-TAC(干擾素-誘導(dǎo)型T細胞α化學(xué)吸引劑)的第三種配體高親和性結(jié)合于受體并且介導(dǎo)功能反應(yīng)(Cole，K.E.等，J.Exp.Med，1872009-2021(1998))。
人CXCR3在激活的T淋巴細胞的限制性表達和CXCR3的配體選擇性值得注意。人受體在IL-2激活的T淋巴細胞中高度表達，但在靜止T淋巴細胞、單核細胞或粒細胞中未檢測到(Qin，S.等，J.Clin.Invest.101746-754(1998))。受體分布的另外研究指明其基本上是表達CXCR3的CD3+細胞，包括作為CD95+、CD45RO+和為與先前激活一致的表型的CD45RAlow細胞，盡管部分CD20+(B)細胞和CD56+(NK)細胞也表達該受體。在激活的T淋巴細胞的選擇性表達是令人感興趣的，因為已報道可吸引淋巴細胞的趨化因子的其他受體(例如，MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β、RANTES)也通過粒細胞表達，例如嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞以及單核細胞。這些結(jié)果提示CXCR3受體參與效應(yīng)器T細胞的選擇性募集。
CXCR3識別異常的CXC-趨化因子，定義為IP-10、Mig和I-TAC。盡管這些屬于CXC-亞家族，與為嗜中性粒細胞的有效化學(xué)吸引劑的IL-8和其它CXC-趨化因子相反，IP-10、Mig和I-TAC的初級靶標(biāo)為淋巴細胞，具體地說是效應(yīng)細胞例如激活或刺激的T淋巴細胞和自然殺傷(NK)細胞(Taub，D.D.等，J.Exp.Med.17718090-1814(1993)；Taub，D.D.等，J.Immunol.1553877-3888(1995)；Cole，K.E.等，J.Exp.Med.1872009-2021(1998))。(NK細胞為大顆粒淋巴細胞，缺乏用于抗原識別的特異性T細胞受體，但對細胞例如腫瘤細胞和病毒感染細胞具有溶細胞活性)。始終如一地，IP-10、Mig和I-TAC缺乏ELR基序，這是在那些有效誘導(dǎo)嗜中性粒細胞趨化性的CXC-趨化因子中必需的結(jié)合表位(Clark-Lewis，I.等，J.Biol.Chem.26623128-23134(1991)；Hebert，C.A.等，J.Biol.Chem.26618989-18994(1991)；和Clark-Lewis，1.等，Proc.Natl.Acad.Sci USA，903574-3577(1993))。另外，已報道重組的人Mig和重組的人IP-10兩者在腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)中可誘導(dǎo)鈣流(Liao，F(xiàn).等，J Exp.Med，1821301-1314(1995))。盡管已經(jīng)報道IP-10可體外誘導(dǎo)單核細胞趨化性(Taub，D.D.等，J.Exp.Med.1771809-1814(1993)，擔(dān)負的受體未鑒定)，人Mig和I-TAC似乎是高選擇性的并且不顯示這樣的作用(Liao，F(xiàn).等，J.Exp.Med.1821301-1314(1995)；Cole，K.E.等，J.Exp.Med.1872009-2021(1998))。在炎癥例如牛皮癬、固定藥疹、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)和結(jié)合樣型麻風(fēng)以及腫瘤和在動物模型研究例如實驗性腎小球性腎炎和實驗性變應(yīng)性腦脊髓炎下的各種組織中誘導(dǎo)IP-10表達。IP-10有T細胞依賴的體內(nèi)抗腫瘤作用，據(jù)報道其為體內(nèi)血管生成的抑制劑并且體外可誘導(dǎo)NK細胞的趨化性和脫粒，提示作為NK細胞募集和脫粒的介質(zhì)的作用(例如在腫瘤細胞破壞中)(Luster，A.D.和P.Leder，J.Exp.Med.1781057-1065(1993)；Luster，A.D.等，J Exp.Med.182219-231(1995)；Angiolillo，A.L.等，J.Exp.Med.182155-162(1995)；Taub，D.D.等，J.Immunol.1553877-3888(1995))。IP-10、Mig和I-TAC的表達模式區(qū)別于其它的CXC趨化因子，其中每一種表達通過干擾素-γ(IFNδ)誘導(dǎo)，而IL-8的表達通過IFNδ向下調(diào)節(jié)(Luster，A.D.等，Nature，315672-676(1985)；Farber，J.M.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，875238-5242(1990)；Farber，J.M.Biochem.Biophys.Res.Commun.192(1)223-230(1993)，Liao，F(xiàn).等，J.Exp.Med.1821301-1314(1995)；Seitz，M.等，J.Clin.Invest，87463-469(1991)；Galy，A.H.M.和H.Spits，J.Immunol.1473823-3830(1991)；Cole，K.E.等，J.Exp.Med.1872009-2021(1998))。
趨化因子識別為用于淋巴細胞募集的長距離介質(zhì)(long-soughtmediators)。發(fā)現(xiàn)幾種CC-趨化因子激發(fā)淋巴細胞趨化性(Loetscher，P.等，F(xiàn)ASEB J.81055-1060(1994))，然而，它們也在粒細胞和單核細胞上具有活性(Uguccioni，M.等，Eur.J.Immunol.2564-68(1995)；Baggiolini，M.和C.A.Dahinden，Immunol.Today，15127-133(1994))。IP-10、Mig和I-TAC定位不同，它們在作用于淋巴細胞時是選擇性的，包括激活的T淋巴細胞和NK細胞，并且其結(jié)合CXCR3，一種不識別多種其他趨化因子并且呈現(xiàn)表達的選擇性模式的受體。
根據(jù)這些觀察，合理地推斷炎性損傷的特征浸潤形成，例如遲發(fā)性超敏反應(yīng)損傷、病毒感染部位和某些腫瘤為通過CXCR3介導(dǎo)的過程并且經(jīng)CXCR3表達調(diào)節(jié)。具有作為激活作用結(jié)果的CXCR3受體的淋巴細胞特別是T淋巴細胞可經(jīng)IP-10、Mig和/或I-TAC募集入炎性損傷、感染部位和/或腫瘤，它們可經(jīng)干擾素-γ局部誘導(dǎo)。因此，CXCR3在淋巴細胞特別是效應(yīng)器細胞例如激活的或刺激的T淋巴細胞的選擇性募集中起作用。因此，激活的和效應(yīng)器T細胞已參與多種疾病狀態(tài)例如移植排斥、炎癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎性腸疾病和牛皮癬。因此，CXCR3代表了開發(fā)具有有價值藥理性質(zhì)的新化合物的有希望的靶標(biāo)。
也可提及的是PCT公開號WO 93/10091(申請人Glaxo GroupLimited，1993年5月27日公布)，其公開了具有下式的作為纖維蛋白原依賴的血小板聚集抑制劑的哌啶乙酸衍生物
該系列的例證性化合物為
也可提及的是PCT公開號WO 9/20606(申請人J.Uriach & CIA.S.A.1999年4月29日公布)，其公開了具有下式的作為血小板聚集抑制劑的哌嗪
可提及的是美國專利申請?zhí)朥S 2002/0018776 A1(申請人Hancock等，2002年2月14日公布)，其公開了治療移植排斥的方法。
也可提及的是PCT公開號WO 03/098185 A2(申請人Renovar，Inc.2003年11月27日公布)，其公開了通過在尿中檢測趨化因子例如CXCR3和CCL趨化因子診斷和預(yù)測器官移植排斥的方法。
也可提及的是PCT公開號WO 03/082335 A1(申請人SumitomoPharmaceuticals Co.Ltd.2003年10月9日公布)，其公開了篩選CXCR3配體的方法和通過檢測CXCR3配體在生物樣品中的表達劑量診斷2型糖尿病的方法。
也可提及的是PCT公開號WO 02/085861(申請人MillenniumPharmaceuticals，Inc.2002年10月31日公布)，其公開了具有下式的咪唑烷化合物及其作為CXCR3拮抗劑的用途
該系列的例證性化合物為
也可提及的是PCT公開號WO 03/101970(申請人SmithKlineBeecham Corporation，2003年12月11日公布)，其公開具有下式的咪唑鎓化合物及其作為CXCR3拮抗劑的用途
該系列的例證性化合物為
也可提及的是美國專利申請?zhí)朥S 2003/0055054 A1(申請人Medina等，2003年3月20日公布)，其公開了具有下式的化合物
該系列的例證性化合物為
也可提及的是美國專利號6,124,319(申請人MacCoss等，2000年9月6日頒布)，其公開了具有下式的用作趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的化合物
也可提及的是PCT公開WO 03/070242 A1(申請人CELLTECHR & D limited，2003年8月28日公布)，其公開了具有下式的用作“治療炎性疾病的趨化因子受體抑制劑”的化合物
需要能夠調(diào)節(jié)CXCR3活性的化合物。例如，需要用于與CXCR3有關(guān)的疾病和癥狀例如炎性疾病(牛皮癬和炎性腸疾病)、自身免疫疾病(多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)和移植排斥(例如同種異體移植物和異種移植物排斥)的新的治療和療法。
需要治療或預(yù)防或改善一種或更多種與CXCR3有關(guān)的疾病和病癥的癥狀的方法。需要使用在此提供的化合物調(diào)節(jié)CXCR3活性的方法。
發(fā)明概述 在它的許多實施方案中，本發(fā)明提供以下式1的新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯
式1 其中 Z為N、C(R29)、NO或NOH； X為N、O、烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基； R1和R2獨立地不存在或存在，并且如果存在，每一個獨立地選自H、烷基、烷氧基、鏈烯基、羰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、脒基(amidinyl)、甲酰氨基、氰基、羥基、脲、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-C(＝S)N(H)環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-雜芳基、雜環(huán)基和雜環(huán)烯基(heterocyclenyl)；或者當(dāng)X為N時，N與R1和R2一起形成雜環(huán)基、雜芳基或-N＝C(NH2)2； R3、R4、R6和R29部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥基烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31； R7和R8可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、烷基芳基、雜芳基、羥基、-CN、烷氧基、烷基氨基、-N(H)S(O)2烷基、-N(H)C(＝O)N(H)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qN(H)-烷基、-(CH2)qN(H)-S(O)2烷基和-(CH2)qN(H)-CO-N(H)烷基；或者R7和R8一起為＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或環(huán)烷基； R10部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基烷基、-CO2H、羥基烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31； R11部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、羥基烷基、甲酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31； R12部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2和-S(O2)R31； D為具有0-4個獨立選自O(shè)、S或N的雜原子的5-9元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D為未取代的或用1-5個獨立選擇的R20部分任選取代； R20部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、鏈烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基(alkylthiocarboxy)、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳鏈烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；?、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；?、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸基(hydroxamate)、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者兩個R20部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)稠合于環(huán)D并且稠合環(huán)用0-4個R21部分任選取代； R21部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、鏈烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳鏈烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；⒎佳趸?、甲酰氨基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；㈦一?、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3； Y選自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y為環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與環(huán)D稠合； R13部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、烷基芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)； R30部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基； R31部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基； m為0-4； n為0-4； 每一個q可為相同或不同的，每一個獨立地選自1-5；和 r為1-4； 條件是在任何環(huán)上不存在兩個相鄰的雙鍵，并且當(dāng)?shù)脙蓚€烷基取代時，所述兩個烷基可任選地相互連接形成環(huán)。
本發(fā)明的另一個特征是包含作為活性成分的至少一種式1化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥用組合物。
本發(fā)明提供了制備式1化合物的方法以及用于治療疾病的方法，例如以下某些疾病和狀況的治療方法(例如姑息療法、治愈療法、預(yù)防療法)，疾病包括例如炎性疾病(如牛皮癬、炎性腸疾病)、自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(如同種異體移植物排斥、異種移植物排斥)、眼炎或干眼病、傳染性疾病和腫瘤。本發(fā)明提供了在需要這樣治療的患者治療CXCR3趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
本發(fā)明提供了治療疾病的方法，例如以下某些疾病和狀況的治療方法(例如姑息療法、治愈療法、預(yù)防療法)，疾病包括例如炎性疾病(如牛皮癬、炎性腸疾病)、自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(如同種異體移植物排斥、異種移植物排斥)、傳染性疾病以及癌癥和腫瘤、固定藥疹、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、眼炎或干眼病、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和結(jié)核樣型麻風(fēng)，所述方法包括給予(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的藥物疾病調(diào)修抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥、COX-2選擇性抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑(例如環(huán)孢素和甲氨蝶呤)、甾體類(包括皮質(zhì)甾類例如糖皮質(zhì)激素)、PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、TNF-α-轉(zhuǎn)變酶(TACE)抑制劑、MMP抑制劑、細胞因子抑制劑、糖皮質(zhì)類固醇、其它趨化因子抑制劑例如CCR2和CCR5、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗炎藥和治療。
本發(fā)明也提供了在需要這樣療法的個體調(diào)節(jié)(抑制或促進)炎性應(yīng)答的方法。所述方法包括給予治療有效量的在需要它的個體抑制或促進哺乳動物CXCR3功能的化合物(例如小的有機分子)。也公開了在需要這樣治療的患者抑制或阻斷T-細胞介導(dǎo)的趨化性的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
也公開了在需要這樣治療的患者治療炎性腸疾病(例如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
也公開了在需要這樣治療的患者治療炎性腸疾病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)類固醇、T-細胞受體定向療法(例如抗CD3抗體)、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤。
也公開了在需要這樣治療的患者治療移植排斥的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
也公開了在需要這樣治療的患者治療移植排斥的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物環(huán)胞菌素A、FK-506、FTY720、β-干擾素、雷帕霉素、麥考酚酸酯、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細胞球蛋白。
也公開了在需要這樣治療的患者治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物β-干擾素、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)類固醇、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗IL-12抑制劑和CB2-選擇性抑制劑。
也公開了在需要這樣治療的患者治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物甲氨蝶呤、環(huán)孢素、來氟米特、柳氮磺吡啶、皮質(zhì)甾類、β-methasone、β-干擾素、醋酸格拉默、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。
也公開了在需要這樣治療的患者治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物非甾體抗炎藥、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)胞菌素、甲氨蝶呤、甾族化合物、PDE IV抑制劑、抗TNP-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)類固醇、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、胱天蛋白酶(ICE)抑制劑及其它類表明治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的化合物。
也公開了在需要這樣治療的患者治療牛皮癬的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、甾族化合物、皮質(zhì)甾類、抗TNF-α化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、維生素A和D化合物及富馬酸酯。
也公開了在需要這樣治療的患者治療眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼內(nèi)炎癥、斯耶格倫氏綜合征)或干眼病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、FK506、甾族化合物、皮質(zhì)甾類和抗TNF-α化合物。
也公開了在需要這樣治療的患者治療選自以下疾病的方法炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸疾病、移植排斥、牛皮癬、固定藥疹、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼內(nèi)炎癥和斯耶格倫氏綜合征)、結(jié)核樣型麻風(fēng)和癌癥，這樣的方法包括給予患者有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
本發(fā)明也提供了在需要這樣治療的患者治療選自以下疾病的方法炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸疾病、移植排斥、牛皮癬、固定藥疹、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)和結(jié)核樣型麻風(fēng)、眼炎、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和癌癥，這樣的方法包括給予患者有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的藥物疾病調(diào)修抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥、COX-2選擇性抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、甾族化合物、PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)類固醇、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗炎藥和治療。
發(fā)明詳述 在此使用的術(shù)語具有它們通常的含義并且這樣術(shù)語的含義在每一種情況下是獨立的。盡管如此并且除非另外指明，以下定義用于說明書和權(quán)利要求。化學(xué)名、常用名和化學(xué)結(jié)構(gòu)可互換使用描述相同結(jié)構(gòu)。除非另外指明，使用這些定義而不管術(shù)語單獨還是以與其它術(shù)語的聯(lián)合使用。因此，“烷基”的定義用于“烷基”以及“羥基烷基”、“鹵代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
如以上使用的并且貫穿本說明書，除非另外指明，以下術(shù)語應(yīng)理解為具有以下含義 “鏈烯基”意指含有至少一個碳-碳雙鍵并可為線形或支化的和在鏈上包含約2-約15個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的鏈烯基在鏈上具有約2-約12個碳原子；更優(yōu)選地在鏈上具有約2-約6個碳原子。支化的意指一個或更多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線形鏈烯基鏈。“低級鏈烯基”意指可為線形或支化的在鏈上具有約2-約6個碳原子。鏈烯基可用一個或更多個可為相同或不同的取代基取代，每一個取代基獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、氨基、氨基磺酰基、鹵基、羧基、羧基烷基(非限定性實例包括酯)、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限定性實例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、甲?；?非限定性實例包括醛)、甲酰氨基(即酰氨基，-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基)、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲?；?即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2雜芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰脲(非限定性實例包括NHC(＝S)NH烷基)。合適鏈烯基的非限定性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“烷基”意指可為線形或支化的并在鏈上包含約1-約20個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的烷基在鏈上含有約1-約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈上含有約1-約6個碳原子。支化的意指一個或更多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線形烷基鏈?！暗图壨榛币庵缚蔀榫€形或支化的在鏈上具有約1-約6個碳原子的基團。烷基可用一個或更多個可為相同或不同的取代基取代，每一個取代基獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、鹵基、羥基、羧基、羧基烷基(非限定性實例包括酯)、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限定性實例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、甲?；⒓柞０被?即酰氨基，-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基))、-NHC(＝O)烷基、脒基、酰肼基、異羥肟酸基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(非限定性實例包括-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)N(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲酰基(即-CO2NH2)、-NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O)NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2雜芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代、烷硫基、烷硫基羧基、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰脲(非限定性實例包括-NHC(＝S)NH烷基)和OSi(烷基)3。合適烷基的非限定性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、 氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
“烷基雜芳基”意指烷基-雜芳基-基團，其中烷基如先前描述的那樣，并且通過雜芳基鍵合于母體部分。
“烷基氨基”意指-NH2或-NH3+基團，其中氮上的一個或更多個氫原子用如以上定義的烷基取代。通過氮原子鍵合于母體。
“烷基芳基”意指烷基-芳基-基團，其中烷基和芳基如在此描述的那樣。優(yōu)選的烷基芳基包括低級烷基。合適的烷基芳基的非限定性實例包括鄰-甲苯基、對-甲苯基和二甲苯基。通過芳基鍵合于母體部分。
“烷硫基”意指烷基-S-基團，其中烷基如在此描述的那樣。合適的烷硫基的非限定性實例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。通過硫鍵合于母體部分。
“烷硫基羧基”意指烷基-S-C(＝O)O-基團。優(yōu)選的基團為其中烷基是低級烷基的那些基團。通過羧基鍵合于母體部分。
“烷基磺?；币庵竿榛?S(O)2-基團。優(yōu)選的基團為其中烷基是低級烷基的那些基團。通過磺?；I合于母體部分。
“烷基亞硫?；币庵竿榛?S(O)-基團。優(yōu)選的基團為其中烷基是低級烷基的那些基團。通過亞硫?；I合于母體部分。
“炔基”意指含有至少一個碳-碳叁鍵并可為線形或支化的和在鏈上包含約2-約15個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的炔基在鏈上具有約2-約12個碳原子；更優(yōu)選地在鏈上具有約2-約4個碳原子。支化的意指一個或更多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線形炔基鏈。“低級炔基”意指可為線形或支化的在鏈上具有約2-約6個碳原子。合適炔基的非限定性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可用一個或更多個可為相同或不同的取代基取代，每一個取代基獨立地選自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限定性實例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、甲酰氨基(即酰氨基，-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基))、烷基C(＝O)NH-、-NHC(＝O)烷基)、脲(例如-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基)、-S(O)2烷基和-S(O)2芳基。
“烷氧基”意指烷基-O-基團，其中烷基如先前描述的那樣。合適烷氧基的非限定性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、庚氧基和甲基羥基。通過醚氧鍵合于母體部分。
“烷氧基羰基”意指烷基-O-C(＝O)-基團。合適烷氧基羰基的非限定性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基鍵合于母體部分。
“氨基烷基”意指胺-烷基-基團，其中烷基如先前定義。優(yōu)選的氨基烷基包含低級烷基。合適氨基烷基的非限定性實例包括氨基甲基和2-二甲基氨基-2-乙基。通過烷基鍵合于母體部分。
“脒基”意指-C(＝NR)NHR基團。R基團被定義為H、烷基、烷基芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、酯、CN、-NHSO2烷基、-NHSO2芳基、-NHC(＝O)NH烷基和-NH烷基。通過碳鍵合于母體部分。
“芳烷基”或“芳基烷基”意指芳基-烷基-基團，其中芳基和烷基如先前描述的那樣。優(yōu)選的芳烷基包含連接于芳基的低級烷基。合適芳烷基的非限定性實例包括苯基亞甲基、2-苯乙基和萘基甲基。通過烷基鍵合于母體部分。
“芳鏈烯基”意指芳基-鏈烯基-基團，其中芳基和鏈烯基如先前描述的那樣。優(yōu)選的芳鏈烯基包含低級鏈烯基。合適芳鏈烯基的非限定性實例包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基。通過鏈烯基鍵合于母體部分。
“芳烷硫基”意指芳烷基-S-基團，其中芳烷基如先前描述的那樣。合適芳烷硫基的非限定性實例包括芐硫基。通過硫鍵合于母體部分。
“芳烷氧基”意指芳烷基-O-基團，其中芳烷基如先前描述的那樣。通過氧基鍵合于母體部分。
“芳烷氧基羰基”意指芳烷基-O-C(＝O)-基團。合適芳烷氧基羰基的非限定性實例為芐氧基羰基。通過羰基鍵合于母體部分。
“芳?；币庵阜蓟?C(＝O)-基團，其中芳基如先前描述的那樣。通過羰基鍵合于母體部分。合適基團的非限定性實例包括苯甲酰基以及1-和2-萘甲?；?。
“芳基”(有時縮寫為“Ar”)意指包含約6-約14個碳原子，優(yōu)選地包含約6-約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。芳基可用一個或更多個可為相同或不同的并且如在此定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”任選取代。合適芳基的非限定性實例包括苯基和萘基。
“芳氧基”意指芳基-O-基團，其中芳基如先前描述的那樣。合適芳氧基的非限定性實例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧鍵合于母體部分。
“芳氧基羰基”意指芳基-O-C(＝O)-基團。合適芳氧基羰基的非限定性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基鍵合于母體部分。
“芳基磺?；币庵阜蓟?S(O)2-基團。通過磺?；I合于母體部分。
“芳基亞硫?；币庵阜蓟?S(O)-基團。通過亞硫?；I合于母體部分。
“芳硫基”意指芳基-S-基團，其中芳基如先前描述的那樣。合適芳硫基的非限定性實例包括苯硫基和萘硫基。通過硫鍵合于母體部分。
“羧基烷基”意指烷基-C(＝O)O-基團。通過羧基鍵合于母體部分。
“甲酰氨基”意指-C(＝O)NRR，其中R為H、烷基、氨基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜芳基和甲酰氨基。通過羧基鍵合于母體部分。
氨基甲酸酯和脲取代基指具有分別相鄰于酰胺的氧和氮的基團，代表性的氨基甲酸酯和脲取代基包括以下
“環(huán)烷基”意指包含約3-約10個碳原子，優(yōu)選地包含約5-約10個碳原子的非芳族單-或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5-約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可用一個或更多個可為相同或不同的并且如以上定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”任選取代。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限定性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。非限定性實例可包括雙環(huán)環(huán)烷基例如雙環(huán)庚烷。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限定性實例包括1-十氫化萘、降冰片基、金剛烷基等。
“環(huán)烯基”意指包含約3-約10個碳原子，優(yōu)選地包含約5-約10個碳原子的含有至少一個碳-碳雙鍵的非芳族單或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5-約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可用一個或更多個可為相同或不同的并且如以上定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”任選取代。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限定性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限定性實例為降冰片烯基。術(shù)語“環(huán)烯基”另外意指部分例如環(huán)丁烯二酮、環(huán)戊烯酮、環(huán)戊烯二酮等。
“鹵素”(或鹵基)意指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的為氟、氯和溴。
“鹵代烷基”意指如以上定義的烷基，其中烷基上的一個或更多個氫原子用以上定義的鹵基基團替代。
“雜芳基”意指包含約5-約14個環(huán)原子，優(yōu)選地包含約5-約10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中一個或更多個環(huán)原子為非碳元素例如氮、氧或硫，單獨或者聯(lián)合。優(yōu)選的雜芳基包含約5-約6個環(huán)原子?！半s芳基”可用一個或更多個可為相同或不同的并且如在此定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”任選取代。雜芳基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮或硫原子可被任選地氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適雜芳基的非限定性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“雜環(huán)基”(或雜環(huán)烷基)意指包含約3-約10個環(huán)原子，優(yōu)選地包含約5-約10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或更多個原子為非碳元素例如氮、氧或硫，單獨或者聯(lián)合。在環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5-約6個環(huán)原子。雜環(huán)基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基可用一個或更多個可為相同或不同的并且如在此定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”任選取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可被任選地氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限定性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
“雜環(huán)烯基”意指包含約3-約10個環(huán)原子，優(yōu)選地包含約5-約10個環(huán)原子的并且包含至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或更多個原子為非碳元素例如氮、氧或硫原子，單獨或者聯(lián)合。在環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)包含約5-約6個環(huán)原子。雜環(huán)烯基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可用一個或更多個環(huán)系統(tǒng)取代基任選取代，其中“環(huán)系統(tǒng)取代基”如以上定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可被任選地氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基的非限定性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、二氫-2-吡咯啉基、二氫-3-吡咯啉基、二氫-2-咪唑啉基、二氫-2-吡唑啉基、二氫-4，5-三唑基等。合適的氧雜雜環(huán)烯基的非限定性實例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基等。合適的多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基的非限定性實例為7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。合適的單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基環(huán)的非限定性實例包括噻吩基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
“雜芳烷基”意指雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基和烷基如先前描述的那樣。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基的非限定性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-(3-基)甲基。通過烷基鍵合于母體部分。
“雜芳鏈烯基”意指雜芳基-鏈烯基-基團，其中雜芳基和鏈烯基如先前描述的那樣。優(yōu)選的雜芳鏈烯基包含低級鏈烯基。合適雜芳鏈烯基的非限定性實例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通過鏈烯基鍵合于母體部分。
“羥基烷基”意指HO-烷基-基團，其中烷基如先前定義。優(yōu)選的羥基烷基包含低級烷基。合適羥基烷基的非限定性實例包括羥基甲基和2-羥基乙基。通過烷基鍵合于母體部分。
“異羥肟酸基”意指烷基-C(＝O)NH-O-基團。通過氧基鍵合于母體部分。
“螺烷基”意指亞烷基基團，其中烷基的兩個碳原子連接于母體分子基團的一個碳原子因而形成3-11個原子的碳環(huán)或雜環(huán)。代表性結(jié)構(gòu)包括實例例如 本發(fā)明螺烷基
可用一個或更多個環(huán)系統(tǒng)取代基任選取代，其中“環(huán)系統(tǒng)取代基”如在此定義。
“環(huán)系統(tǒng)取代基”意指連接于芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的例如替代環(huán)系統(tǒng)上可得到的氫的取代基。環(huán)系統(tǒng)取代基可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳?；⒎佳趸?、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳烷基、芳鏈烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、鹵基、羥基、羧基、羧基烷基(非限定性實例包括酯)、氰基、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限定性實例包括酮)、-C(＝O)雜環(huán)基、甲酰基(非限定性實例包括醛)、甲酰氨基(即酰氨基，-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(環(huán)烷基)2、-C(＝O)NH(環(huán)烷基)、烷基C(＝O)NH-、-脒基、酰肼基(hydrazido)、異羥肟酸基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(雜芳基)、-NH(C＝O)NH(雜環(huán)基)、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲酰基(即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2雜芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰脲(非限定性實例包括-NHC(＝S)NH烷基)和OSi(烷基)3。
“環(huán)系統(tǒng)取代基”也意指可包含1或2個雜原子的3-7個環(huán)原子的環(huán)連接于芳基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)，通過在所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)上同時取代兩個環(huán)氫原子。非限定性實例包括

等。
術(shù)語“任選取代的”意指在可得到的一個或多個位置用規(guī)定的基團、基團或部分任選取代。
除非另外定義，關(guān)于化合物中部分(非限定性實例包括取代基、基團或環(huán))的數(shù)目，短語“一個或更多個”和“至少一個”意指可存在與化學(xué)上允許的一樣多的部分并且這樣部分最大數(shù)目的確定很好地處于本領(lǐng)域技術(shù)人員知識范圍內(nèi)。優(yōu)選地存在1-3個取代基，或者更優(yōu)選地存在1-2個取代基，至少一個在對位。
如在此使用的，術(shù)語“組合物”打算包括含有以規(guī)定量存在的規(guī)定組分的產(chǎn)物以及直接或間接由以規(guī)定量存在的規(guī)定組分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
直線-作為鍵通常表示可能異構(gòu)體的混合物或任何一種，非限定性實例包括含有(R)-和(S)-立體化學(xué)。例如，

表示含有

和

兩者線畫入到環(huán)系統(tǒng)中，例如
表明所表示的線(鍵)可連接于任何可取代的環(huán)碳原子。
如本領(lǐng)域熟知的那樣，除非另外指明，自具體原子畫出的鍵(其中在鍵末端沒有部分被描述)表示通過那個鍵鍵合于所述原子的甲基。例如

表示
也應(yīng)該指出在正文、方案、實例、結(jié)構(gòu)式和在此的任何表格中具有不飽和價態(tài)的任何雜原子假定具有一個或多個氫原子以滿足化合價。
在此也期待本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物。如在此使用的術(shù)語“前藥”意指為藥物前體的化合物，它在給予研究對象時通過代謝或化學(xué)過程經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化得到式1化合物或者它的鹽和/或溶劑合物。前藥的討論提供在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)A.C.S.Symposium Series的第14卷和BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche編輯，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中，兩者在此通過引用結(jié)合到本文中。
在本申請中期待代謝偶聯(lián)物例如可經(jīng)歷可逆轉(zhuǎn)化為式1化合物的glucoronides和硫酸酯。
“有效量”或“治療有效量”意指描述本發(fā)明化合物或組合物有效拮抗CXCR3并因此在合適的患者產(chǎn)生要求的治療作用的量。
“哺乳動物”意指人和其它哺乳動物。
“患者”包括人和動物兩者。
“溶劑合物”意指本發(fā)明化合物與一個或更多個溶劑分子的物理締合。該物理締合包括不同程度的離子和共價鍵，包括氫鍵。在某些情況中溶劑合物應(yīng)能夠分離，例如當(dāng)一個或更多個溶劑分子結(jié)合到結(jié)晶固體的晶格中時?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x溶劑合物。合適溶劑合物的非限定性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶劑分子是H2O的溶劑合物。
式1化合物形成也處于本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽。除非另外指明，在此的式1化合物應(yīng)理解為包括它的鹽。如在此使用的術(shù)語“鹽”意指與無機和/或有機酸形成的酸性鹽以及與無機和/或有機堿形成的堿性鹽。另外，當(dāng)式1化合物包含堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)時，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)并且包含在如在此使用的術(shù)語“鹽”中。藥學(xué)上可接受的(非限定性實例包括非毒性、生理學(xué)上可接受的)鹽為優(yōu)選，盡管其它鹽也是有用的。例如通過使式1化合物與一定量的酸或堿例如一當(dāng)量在介質(zhì)例如其中鹽沉淀的介質(zhì)或在含水介質(zhì)中反應(yīng)隨后冷凍干燥，可形成式1化合物的鹽。通常認為適合于自堿性(或酸性)藥用化合物形成藥學(xué)上有用的鹽的酸(和堿)例如由S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.on their website)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(編輯)，Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int’l.Union of Pure and AppliedChemistry，第330-331頁討論。這些公開在此通過引用結(jié)合到本文中。
例證性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、枸櫞酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、glucoheptanoates、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠脂酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如在此提及的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱作甲苯磺酸鹽)、十一烷酸鹽等。
例證性的堿性鹽包括銨鹽、堿金屬鹽例如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽，與有機堿(例如有機胺)如芐星(benzathines)、二乙胺、二環(huán)己基胺、海巴明(與N，N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成的)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基環(huán)己基胺、膽堿、氨丁三醇形成的鹽，和與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。堿性含氮基團可用試劑例如低級烷基鹵(非限定性實例包括甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘)、二烷基硫酸酯(非限定性實例包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、長鏈鹵化物(非限定性實例包括癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘)、芳烷基鹵(非限定性實例包括芐基溴和苯乙基溴)等季銨化。
所有這樣的酸性鹽和堿性鹽打算為處于本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽并且認為所有的酸性和堿性鹽相當(dāng)于用于本發(fā)明目的的相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的酯包括以下類別(1)通過酯化羥基得到的羧酸酯，其中酯的羧酸部分的非羰基部分選自線形或支化鏈烷基(例如乙?；?、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如用如鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基任選取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺?；?例如甲磺?；?；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；騆-異亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)單-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可用例如C1-20醇或它的活性衍生物或者用2，3-二(C6-24)酰基甘油進一步酯化。
式1化合物和它們的鹽、溶劑合物及前藥可以它們的互變異構(gòu)形式(例如酰胺或亞氨醚)存在。所有這樣的互變異構(gòu)形式在此打算作為本發(fā)明的部分。
本發(fā)明化合物的所有的立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)(包括化合物的鹽、溶劑合物和前藥以及前藥的鹽和溶劑合物的立體異構(gòu)體)，例如可由于各種取代基上的不對稱碳存在的那些立體異構(gòu)體，包括對映體形式(它甚至可在不存在不對稱碳時存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)形式和非對映體形式，打算處于本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體例如可基本上不含其它異構(gòu)體，或者可例如作為外消旋體或者與所有其它的或者其它所選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明化合物的手性中心可具有S或R構(gòu)型，如通過IUPAC 1974Recommendations確定的那樣。術(shù)語“鹽”、“溶劑合物”、“前藥”等的使用打算同樣地用于本發(fā)明化合物的對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物和前藥。
也應(yīng)該指出貫穿說明書和附加的權(quán)利要求，假定具有不飽和價態(tài)的任何式、化合物、部分或化學(xué)圖解具有氫原子以滿足化合價，除非上下文表明價鍵。
在一個實施方案中，本發(fā)明公開了具有CXCR3拮抗活性的式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的衍生物，其中以上給出各定義。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R1和R2獨立地不存在或存在，并且如果存在，每一個獨立地選自H、烷基、芳基、氨基、烷氧基、鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基烷基、脒基、甲酰氨基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、脲、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2和-C(＝S)N(H)環(huán)烷基。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R1和R2獨立地不存在或存在，并且如果存在，每一個獨立地選自H、烷基芳基、芳基、雜芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、環(huán)丙基、環(huán)丙基羥基、環(huán)丁基、環(huán)丁基羥基、環(huán)戊基和環(huán)戊基羥基；并且q為1-5的整數(shù)。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R1和R2獨立地不存在或存在，并且如果存在，每一個獨立地選自H、-CH3、氟苯基亞甲基、三氟甲基苯基亞甲基、2，3-二氫化茚基、氰基苯基亞甲基、二氟苯基亞甲基、溴苯基亞甲基、氯苯基亞甲基、-CH2CH2O苯基、環(huán)戊基、溴氯苯基亞甲基、氟氯苯基亞甲基、二氯苯基亞甲基、苯基亞甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亞甲基、-CH(CH3)2、-C2H5、-CH2-環(huán)丙基、-(CH2)2CH3、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-CH2-NH2、-CH2CH2OCH3、環(huán)丙基、異噁唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2O苯基、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-異噁唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯吡啶基、吡啶基亞甲基、-C(＝O)NH環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)環(huán)己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3、環(huán)丙基、-S(O)2CF3、-CH2CH(OCH2CH3)2、

或者當(dāng)X為N時，N與X被顯示連接的R1和R2一起形成-N-環(huán)丙基、-N-環(huán)丁基、-N-環(huán)己基或
在本發(fā)明另一個實施方案中，R1和R2獨立地不存在或存在，并且如果存在，每一個獨立地選自H、-CH3、-C2H5、二氟苯基亞甲基、環(huán)丙基、二氯苯基亞甲基、-CH(CH3)2、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基、異噁唑基、異噁唑基(isoxazoyl)、噁二唑基、氨基噁二唑基、取代的異噁唑基、取代的噁二唑基、取代的氨基噁二唑基、二氟苯基、-CH2CH2OH、-CH2CH2N(CH3))2、-C(＝O)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)環(huán)己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、噻唑基、
在本發(fā)明另一個實施方案中，R1和R2獨立地不存在或存在，并且如果存在，每一個獨立地選自H、-CH3、-C2H5、二氟苯基亞甲基、環(huán)丙基、二氯苯基亞甲基、-CH(CH3)2、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基、異噁唑基、二氟苯基、-CH2CH2OH、-CH2-CH2-N(CH3))2、-C(＝O)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)環(huán)己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、噻唑基、
在本發(fā)明另一個實施方案中，X選自N、O、-CH3、-CH2-、-CH、-CH2CH3、-CH2CN、-NH2、環(huán)丙基、
在本發(fā)明另一個實施方案中，X為N或O。
在本發(fā)明另一個實施方案中，X為N。
在本發(fā)明另一個實施方案中，Z為N或C(R29)。
在本發(fā)明另一個實施方案中，Z為N。
在本發(fā)明另一個實施方案中，Z為C(H)、C(烷基)、C(鹵素)、C(CF3)或C(N(R30)2)。
在本發(fā)明另一個實施方案中，Z為C(烷基)、C(F)或C(NH2)。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R3選自H、-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R4選自H、烷基、羥基烷基、鹵素、OR30或CF3。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R7和R8為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、烷基芳基、雜芳基、羥基、-CN、烷氧基、烷基氨基、-N(H)S(O)2烷基和-N(H)C(＝O)N(H)烷基；或者R7和R8一起為＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或環(huán)烷基。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R6選自H、烷基、鹵素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R6選自H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R7和R8為相同或不同的，每一個獨立地選自H、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qN(H)-烷基、-(CH2)qN(H)-S(O)2烷基和-(CH2)qN(H)-CO-N(H)烷基；或者R7和R8一起為＝O、＝N(O烷基)或＝S。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R7和R8為相同或不同的，每一個獨立地選自H、-CH3和-OH；或者R7和R8一起為
在本發(fā)明另一個實施方案中，R7和R8每一個為H；或者R7和R8一起為
在本發(fā)明另一個實施方案中，R10選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R10選自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3，m為0-2。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R11選自H、烷基、羥基烷基和羰基。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R11為H或-CH3。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R12選自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
在本發(fā)明另一個實施方案中，環(huán)D的環(huán)原子獨立地為C或N并且用獨立選擇的0-4個R20部分取代。
在本發(fā)明另一個實施方案中，環(huán)D為5-6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)并且用獨立選擇的0-4個R20部分取代。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R20部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基雜芳基、烷基亞硫酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R20部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
在本發(fā)明另一個實施方案中，兩個R20部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)稠合于環(huán)D并且稠合的環(huán)用0-4個R21部分任選取代。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R20部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
在本發(fā)明另一個實施方案中，Y選自-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
在本發(fā)明另一個實施方案中，Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。
在本發(fā)明另一個實施方案中，m為0-3。
在本發(fā)明另一個實施方案中，n為0-2。
在本發(fā)明另一個實施方案中，q為1、2或3。
在本發(fā)明另一個實施方案中，r為1或2。
在本發(fā)明另一個實施方案中，Z為N、C(H)、C(烷基)、C(F)或C(NH2)； X為N； R1和R2獨立地不存在或存在，并且如果存在，每一個獨立地選自H、烷基芳基、芳基、雜芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、環(huán)丙基、環(huán)丙基羥基、環(huán)丁基、環(huán)丁基羥基、環(huán)戊基和環(huán)戊基羥基； R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3； R4選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3； R6選自H、烷基、鹵素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基； R7和R8獨立地選自＝O、＝S、＝NH、＝NOH和＝N(O烷基)； R10選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基； R11選自H、烷基、羥基烷基和羰基； R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基； 環(huán)D為5-6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)并且用0-4個R20部分取代； R20部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、

和-OSO2(R31)； Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-； m為0-2； n為0-2； q為1或2；和 r為1或2。

或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中 其中R1和R2獨立地不存在或存在，并且如果存在，每一個獨立地選自H、-CH3、氟苯基亞甲基、三氟甲基苯基亞甲基、2，3-二氫化茚基、氰基苯基亞甲基、二氟苯基亞甲基、溴苯基亞甲基、氯苯基亞甲基、-CH2CH2O苯基、環(huán)戊基、溴氯苯基亞甲基、氟氯苯基亞甲基、二氯苯基亞甲基、苯基亞甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亞甲基、-CH(CH3)2、-C2H5、-CH2-環(huán)丙基、-(CH2)2CH3、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-CH2-NH2、-CH2CH2OCH3、環(huán)丙基、異噁唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2O苯基、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-異噁唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯吡啶基、吡啶基亞甲基、-C(＝O)NH環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)環(huán)己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3、環(huán)丙基、-S(O)2CF3、-CH2CH(OCH2CH3)2、

或者當(dāng)X為N時，N與X被顯示連接的R1和R2一起形成-N-環(huán)丁基、-N-環(huán)己基或
R3選自H、-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3； R10選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基； R11選自H、烷基、羥基烷基和羰基； R13選自H、烷基、烷基芳基、環(huán)烷基、烷氧基、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)； R20部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)；和 m、n、R6、R7、R8、R20、R30和R31如在式1中那樣定義。
仍然在本發(fā)明的另一個實施方案中，化合物選自以下表1中的以下結(jié)構(gòu)(或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯)，它們與它們的IC50等級一起顯示。IC50值被定等級，“A”表示IC50值少于約25納摩爾(nM)，“B”表示IC50值為約25-約100nM，“C”表示IC50值大于約100nM。例如，化合物號212具有0.2nM的IC50。
表1

































































































表1(續(xù))
























或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
例如，式1化合物可選自下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯

以上化合物的人IC50值(以nM表示)已經(jīng)在化合物的結(jié)構(gòu)下面闡述。
仍然在另一方面，本發(fā)明公開了以下式6和式7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯
式6式7 仍然在另一方面，式1化合物以純的形式存在。
在另一方面，本發(fā)明提供了含有至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
仍然在另一方面，本發(fā)明提供了式1的藥用組合物，所述組合物另外含有用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的至少一種另外的藥劑、藥、藥物、抗體和/或抑制劑。
當(dāng)給予需要這樣給藥的患者聯(lián)合療法時，以聯(lián)合形式存在的治療藥物或包含治療藥物的藥用組合物或多種組合物可以任何順序給藥，例如順序、同時、一起、同時等。在這樣的聯(lián)合療法中各種活性成分的量可以是不同的量(不同劑量)或相同的量(相同劑量)。因此，對于非限定性例證性目的，式III化合物和另外的治療藥物可以在單劑量單位(例如膠囊劑、片劑等)中以固定的量(劑量)存在。含有固定量的兩種不同活性化合物的這樣單劑量單位的商品實例為

(可得自Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey)。
仍然在另一個實施方案中，本發(fā)明公開了用于制備含有本發(fā)明式1雜環(huán)取代的哌嗪化合物作為活性組分的藥用組合物的方法。在本發(fā)明藥用組合物和方法中，活性組分通常以與對于打算的給藥形式即口服片劑、膠囊劑(固體填充的、半固體填充的或液體填充的)、用于構(gòu)成的粉劑、口服凝膠劑、酏劑、可分散顆粒劑、糖漿劑、混懸劑等適當(dāng)選擇的合適的載體物質(zhì)的混合物并按照常規(guī)藥用實踐給藥。例如，對于以片劑或膠囊劑形式口服給藥，活性藥物組分可與任何口服非毒性藥學(xué)上可接受的惰性載體例如乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石粉、甘露醇、乙醇(液體形式)等聯(lián)合。另外，當(dāng)要求或需要時，也可在混合物中加入合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑。粉劑和片劑可包含約5-約95％本發(fā)明組合物。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類、玉米甜味劑、天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇和蠟。在潤滑劑中對于用于這些劑型可提及的是硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓜爾膠等。合適時也可包含甜味和矯味劑以及防腐劑。以上提及的一些術(shù)語，即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑等，在以下得到更詳細的討論。
另外，本發(fā)明組合物可以緩釋形式配制以提供速率控制釋放的任何一種或更多種組分或活性組分以使治療作用即抗炎活性等最佳化。用于緩釋的合適劑型包括含有多層浸漬活性組分的不同崩解速率或控制釋放聚合物基質(zhì)并以片劑形式成型的多層片劑或者含有這樣浸漬或包囊的多孔聚合物基質(zhì)的膠囊劑。
液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為實例可提及水或水-丙二醇溶液劑用于非腸道注射或者加入甜味劑和pacifiers用于口服溶液劑、混懸劑和乳劑。液體形式制劑也可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適合于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液劑和以粉末形式存在的固體，它們可與藥學(xué)上可接受的載體例如惰性壓縮氣體如氮氣聯(lián)合。
為了制備栓劑，低熔點蠟例如脂肪酸甘油酯混合物如可可脂首先被熔化，并且活性組分通過攪拌或類似的混合均勻分散在其中。然后熔融的均勻混合物傾入到合適大小的模具中，使之冷卻并從而固化。
也包括在內(nèi)的是打算在使用前不久轉(zhuǎn)化為用于口服或非腸道給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物也可以是可透皮傳遞的。透皮組合物可采取霜劑、洗劑、氣溶膠和/或乳劑的形式并被包括在如本領(lǐng)域通常用于該目的的基質(zhì)或儲庫型的透皮貼劑中。
優(yōu)選地化合物口服給藥。
優(yōu)選地，藥用制劑以單位劑型存在。在這樣的形式中，制劑被細分為適當(dāng)大小的含有合適量活性組分的例如達到要求目的的有效量的單位劑量。
以單位劑量制劑形式存在的本發(fā)明活性組合物的量通?？筛鶕?jù)具體用途自約1.0毫克變化或調(diào)整至約1000毫克，優(yōu)選地為約1.0-約950毫克，更優(yōu)選地為約1.0-約500毫克，通常為約1-約250毫克。所使用的實際劑量可依患者的年齡、性別、體重和所治療狀況的嚴(yán)重性而定變化。這樣的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
通常，含有活性組分的人口服劑型可每天給藥1或2次。給藥量和頻度應(yīng)根據(jù)主治醫(yī)師的判斷進行調(diào)整。對于口服給藥通常推薦的每天給藥方案可為約1.0毫克-約1000毫克每天，以單或分開的劑量給藥。
以下描述一些有用的術(shù)語 膠囊-指由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或淀粉制成的用于容納或包含含有活性組分的組合物的特殊容器或外殼。硬殼膠囊通常由相對高膠凝強度骨架和豬皮明膠的摻合物制成。膠囊本身可含有小量染料、遮光劑(opaquing agents)、增塑劑和防腐劑。
片劑-指含有活性成分與合適稀釋劑的壓制或模制固體劑型。通過壓制經(jīng)濕法制粒、干法制粒或經(jīng)壓實得到的混合物或顆?？芍苽淦瑒?。
口服凝膠-指分散或溶解于親水半固體基質(zhì)的活性組分。
用于構(gòu)成的粉劑-指可懸浮于水或糖汁的含有活性組分和合適稀釋劑的粉末摻合物。
稀釋劑-指通常組成組合物或劑型的大部分的物質(zhì)。合適的稀釋劑包括糖類例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；自小麥、玉米、水稻和馬鈴薯衍化的淀粉；和纖維素例如微晶纖維素。組合物中稀釋劑的量可為組合物總重量的約10-約90％，優(yōu)選地為約25-約75％，更優(yōu)選地為約30-約60％重量，甚至更優(yōu)選地為約12-約60％。
崩解劑-指加入到組合物中以助于它分裂開(崩解)并釋放藥物的物質(zhì)。合適的崩解劑包括淀粉、“冷水可溶的”改良淀粉例如羧甲基淀粉鈉；天然和合成樹膠例如槐豆膠、卡拉雅膠、瓜爾膠、黃蓍膠和瓊脂；纖維素衍生物例如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素和交聯(lián)微晶纖維素例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；藻酸鹽例如藻酸和藻酸鈉；粘土例如膨潤土和泡騰混合物。組合物中崩解劑的量可為組合物的約2-約15％重量，更優(yōu)選地為約4-約10％重量。
粘合劑-指使粉末粘合或“粘結(jié)”在一起并通過形成顆粒使它們粘合，因此在制劑中用作“粘合劑”的物質(zhì)。粘合劑增加已經(jīng)用稀釋劑或填充劑得到的粘結(jié)強度。合適的粘合劑包括糖類例如蔗糖；自小麥、玉米、水稻和馬鈴薯衍化的淀粉；天然樹膠例如阿拉伯膠、明膠和黃蓍膠；海藻的衍生物例如藻酸、藻酸鈉和藻酸銨鈣；纖維素物質(zhì)例如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉及羥基丙基甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；和無機物例如硅酸鎂鋁。組合物中粘合劑的量可為組合物的約2-約20％重量，更優(yōu)選地為約3-約10％重量，甚至更優(yōu)選地為約3-約6％重量。
潤滑劑-指加入到劑型中通過減小摩擦力或磨損使得片劑、顆粒等在已經(jīng)被壓制后能夠自塑?；蚰＞咧忻撾x的物質(zhì)。合適的潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；和水溶性潤滑劑例如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇和d’l-亮氨酸。潤滑劑通常在壓制前的最后步驟加入，因為它們必須存在于顆粒表面和它們與壓片機部件之間。組合物中潤滑劑的量可為組合物的約0.2-約5％重量，優(yōu)選地為約0.5-約2％，更優(yōu)選地為約0.3-約1.5％重量。
助流劑(Glidents)-防止結(jié)塊和改善顆粒劑流動性以致于流動平穩(wěn)和均勻的物質(zhì)。合適的助流劑包括二氧化硅和滑石粉。組合物中助流劑的量可為總組合物的約0.1％-約5％重量，優(yōu)選地為約0.5-約2％重量。
著色劑-提供給組合物或劑型色彩的賦形劑。這樣的賦形劑可包括食品級染料和吸附到合適的吸附劑例如粘土或氧化鋁上的食品級染料。著色劑的量可在組合物的約0.1-約5％重量范圍變化，優(yōu)選地為約0.1-約1％。
生物利用度-指與標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ障啾容^，活性藥物組分或治療部分自給予的劑型吸收到體循環(huán)中的比率和程度。用于制備片劑的常規(guī)方法是已知的。這樣的方法包括干法例如直接壓制和壓制通過壓實產(chǎn)生的顆粒，或濕法或者其它特殊方法。用于制備其它給藥形式例如膠囊劑、栓劑等的常規(guī)方法也是熟知的。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是可在材料和方法兩方面實踐對本公開的許多改進、變化和改變。這樣的改進、變化和改變打算處于本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
如前面指出的那樣，本發(fā)明也包括化合物的互變異構(gòu)體、對映體及其它立體異構(gòu)體。因此，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，某些咪唑化合物可以互變異構(gòu)體形式存在。這樣的變化處于本發(fā)明范圍內(nèi)。某些本發(fā)明化合物可以多晶形式或無定形形式存在。期待本發(fā)明的所有物理形式。
含有非自然比例原子同位素的本發(fā)明化合物(即“放射標(biāo)記的化合物”)，無論它們的用途是治療、診斷還是作為研究試劑，期待處于本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的另一個實施方案公開了以上公開的藥用組合物用于在需要這樣治療的患者治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的用途，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
在另一個實施方案中，所述方法涉及給予患者與藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)合的(a)有效量的至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的至少一種另外的藥劑、藥、藥物、抗體和/或抑制劑。
在另一個實施方案中，至少一種式1化合物結(jié)合于CXCR3受體。
所述方法可進一步包括給予(a)治療有效量的至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的藥物疾病調(diào)修抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥、COX-2選擇性抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑(例如環(huán)孢素和甲氨蝶呤)、甾族化合物(包括皮質(zhì)甾類例如糖皮質(zhì)激素)、PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、TNF-α-轉(zhuǎn)變酶(TACE)抑制劑、MMP抑制劑、細胞因子抑制劑、糖皮質(zhì)類固醇、其它趨化因子抑制劑例如CCR2和CCR5、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗炎藥和治療。疾病可為炎性疾病(例如牛皮癬、炎性腸疾病)。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者抑制或阻斷T-細胞介導(dǎo)的趨化性的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者治療炎性腸疾病(例如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者治療炎性腸疾病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)類固醇、T-細胞受體定向療法(例如抗CD3抗體)、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者治療或預(yù)防移植排斥的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種方法，所述方法包括給予患者治療有效量的以下物質(zhì)(a)至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物環(huán)胞菌素A、FK-506、FTY720、β-干擾素、雷帕霉素、麥考酚酸酯、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細胞球蛋白。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物β-干擾素、醋酸格拉默、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)類固醇、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗IL-12抑制劑和CB2-選擇性抑制劑。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物甲氨蝶呤、環(huán)孢素、來氟米特、柳氮磺吡啶、皮質(zhì)甾類、β-methasone、β-干擾素、醋酸格拉默、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物非甾體抗炎藥、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)胞菌素、甲氨蝶呤、甾族化合物、PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)類固醇、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、胱天蛋白酶(ICE)抑制劑及其它類表明治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者治療牛皮癬的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、甾族化合物、皮質(zhì)甾類、抗TNF-α化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、維生素A和D化合物及富馬酸酯。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者治療眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼內(nèi)炎癥、斯耶格倫氏綜合征)或干眼病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、FK506、甾族化合物、皮質(zhì)甾類和抗TNF-α化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者治療選自以下疾病的方法炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸疾病、移植排斥、牛皮癬、固定藥疹、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼內(nèi)炎癥和斯耶格倫氏綜合征)、結(jié)核樣型麻風(fēng)和癌癥，這樣的方法包括給予患者有效量的至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者治療選自以下疾病的方法炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸疾病、移植排斥、牛皮癬、固定藥疹、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)和結(jié)核樣型麻風(fēng)、眼炎、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和癌癥，這樣的方法包括給予患者有效量的(a)至少一種式1化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的藥物疾病調(diào)修抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥、COX-2選擇性抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、甾族化合物、PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)類固醇、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗炎藥和治療。
本發(fā)明的另一個實施方案公開了制備以上公開的本發(fā)明化合物的方法。
對于以下描述的方法并且除非另外指明，在以下制備實施例中以下縮寫具有指出的含義 DBU ＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 DBN ＝1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯 EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺 HOBT＝1-羥基苯并三唑 HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲 基脲鎓六氟磷酸鹽 DCC ＝二環(huán)己基碳二亞胺 Dibal-H ＝氫化二異丁基鋁 DIEA＝二異丙基乙酰胺 DMF ＝二甲基甲酰胺 LAH ＝氫化鋁鋰 NaBH(OAc)3 ＝三乙酰氧基硼氫化鈉 NaBH4 ＝硼氫化鈉 NaBH3CN ＝氰基硼氫化鈉 LDA ＝二異丙基氨基鋰 p-TsOH ＝對-甲苯磺酸 m-CPBA ＝間-氯過苯甲酸 TMAD＝N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺 CSA ＝樟腦磺酸 NaHMDS ＝六甲基二甲硅烷基疊氮化鈉 HRMS＝高分辨質(zhì)譜 HPLC＝高效液相色譜 LRMS＝低分辨質(zhì)譜 nM ＝納摩爾 Ki ＝底物/受體復(fù)合物的離解常數(shù) pA2 ＝-logEC50，如J.Hey，Eur.J.Pharmacol. (1995)，第294卷，329-335定義 Ci/mmol＝ 居里/mmol(比活性的量度) Tr ＝ 三苯基甲基 Tris ＝ 三(羥基甲基)氨基甲烷 通用合成方法 通過對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的多種方法可制備本發(fā)明化合物。優(yōu)選的方法包括(但不限于)在此描述的通用合成方法。化合物可在固體載體上或者通過在溶液中的傳統(tǒng)方法制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到一條途徑是最佳的取決于附屬取代基的選擇。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到在一些情況中必須控制步驟的順序以避免官能團不相容。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到更加會聚的途徑(即分子某些部分的非線性或預(yù)裝配)是裝配目標(biāo)化合物中更有效的方法。用于制備其中變量[R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R20、Y、X、Z、L、m、n、q、r等]如以上定義的那樣的通式1化合物的兩種這樣的方法顯示在方案1、方案2和方案3中。Pr1、Pr2和pr3是以下例證說明的保護基。
所制備的化合物可分析它們的組成和純度以及經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)例如元素分析、NMR、質(zhì)譜、IR光譜表征。
方案1.方法A R1R2N-的后引入
方案2.方法B R1R2N-的早引入
方案3.方法C R1R2N-的早引入
用于制備所描述化合物的原料和試劑可得自供應(yīng)商例如AldrichChemical Co.(Wisconsin，USA)和Acros Organics Co.(New Jersey，USA)或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻方法制備。
與中間體III有關(guān)的芳基哌嗪化合物的制備已經(jīng)報導(dǎo)于WO-03037862(Nippon Shinyaku)中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到式1化合物的合成可能需要保護某些官能團(即衍化用于與具體反應(yīng)條件化學(xué)相容性的目的)。用于羧基的合適保護基(Pr1，當(dāng)R7與R8一起為＝O時)包括甲基、乙基、異丙基或芐基酯等。用于胺的合適保護基(Pr2和Pr3)包括甲基、芐基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、鄰苯二甲?；??？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻方法附加和除去所有的保護基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到式1化合物的合成可能需要構(gòu)建酰胺鍵。方法包括(但不限于)使用反應(yīng)活性羧基衍生物(例如酰鹵或酯在升高的溫度下)或在0℃-100℃下使用酸與偶聯(lián)試劑(例如EDCI，DCC，HATU)以及胺。用于反應(yīng)的合適溶劑為鹵代烴、似醚溶劑、二甲基甲酰胺等。反應(yīng)可在壓力下或在密閉容器中進行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到式1化合物的合成可能需要構(gòu)建胺鍵。一種這樣的方法是(但不限于)在還原胺化條件下伯或仲胺與反應(yīng)活性羰基(例如醛或酮)反應(yīng)。在0℃-100℃下中間體亞胺的合適還原劑為硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等。用于反應(yīng)的合適溶劑為鹵代烴、似醚溶劑、二甲基甲酰胺等。另一種這樣的方法是(但不限于)伯或仲胺與反應(yīng)活性烷化劑例如烷基鹵、芐基鹵、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等反應(yīng)。用于反應(yīng)的合適溶劑為鹵代烴、似醚溶劑、二甲基甲酰胺等。反應(yīng)可在0℃-100℃下于壓力下或在密閉容器中進行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到式1化合物的合成可能需要還原可還原官能團。在-20℃-100℃下合適的還原劑包括硼氫化鈉、氫化鋁鋰、二硼烷等。用于反應(yīng)的合適溶劑為鹵代烴、似醚溶劑、二甲基甲酰胺等。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到式1化合物的合成可能需要氧化官能團。在-20℃-100℃下合適的氧化劑包括氧氣、過氧化氫、間-氯過氧苯甲酸等。用于反應(yīng)的合適溶劑為鹵代烴、似醚溶劑、水等。
如果要求，采用常規(guī)技術(shù)，包括(但不限于)過濾、蒸餾、結(jié)晶、層析法等可將反應(yīng)的原料和中間體分離和純化。這樣的物質(zhì)可采用常規(guī)方法表征，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。
方法A&B的一般描述 步驟A和A’.氨基化 結(jié)構(gòu)I的適當(dāng)保護的2-鹵代吡啶或苯基化合物與結(jié)構(gòu)II或結(jié)構(gòu)XIV的哌嗪反應(yīng)，形成通式結(jié)構(gòu)III或IX化合物。優(yōu)選地，在堿例如碳酸鉀或碳酸銫存在下，于溶劑例如二噁烷中進行反應(yīng)。任選地，可加入催化劑例如乙酸鈀和/或?qū)⒎磻?yīng)加熱至30℃-150℃的溫度。
在其中不要求區(qū)域選擇性或其中通過哌嗪氮的微分反應(yīng)性確定區(qū)域選擇性的某些情況中，不需要哌嗪的保護。
步驟B. 如果步驟A的產(chǎn)物是結(jié)構(gòu)III保護的哌嗪，需要脫保護。當(dāng)Pr2為芐基或取代的芐基時，通過在催化劑例如鈀存在下，于氫氣壓力下反應(yīng)可實現(xiàn)脫保護。當(dāng)Pr2為乙氧基乙基時，通過與三甲基碘硅烷反應(yīng)可實現(xiàn)脫保護。當(dāng)Pr2為叔丁氧基羰基時，用強酸例如三氟乙酸可實現(xiàn)脫保護。
步驟C和步驟D”. 結(jié)構(gòu)IV或結(jié)構(gòu)XI的哌嗪與結(jié)構(gòu)V的活化哌啶反應(yīng)。當(dāng)在通式結(jié)構(gòu)V中X＝O時，在還原劑存在下進行反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)VI或結(jié)構(gòu)XII的化合物，其中R12為氫?；蛘?，結(jié)構(gòu)IV的哌嗪與精心制備的哌啶反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)VIII。用于還原氨基化反應(yīng)的條件在此得到描述。
步驟C’ 在還原劑存在下，結(jié)構(gòu)IV或結(jié)構(gòu)XI的哌嗪與結(jié)構(gòu)V的酮反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)VI或結(jié)構(gòu)XII的化合物，其中R12為氰根殘基。一般條件是在異丙氧基鈦存在下，于鹵代溶劑例如二氯甲烷中，等摩爾量的結(jié)構(gòu)IV或XI的哌嗪與結(jié)構(gòu)V的酮反應(yīng)1-48小時。隨后加入氰根源例如氰化二甲基鋁，得到結(jié)構(gòu)VI或結(jié)構(gòu)XII的化合物，其中R12為氰根殘基。
步驟C” 在還原劑存在下，結(jié)構(gòu)XI的哌嗪與結(jié)構(gòu)XV的酮反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)IX的化合物，其中R12為氫。用于還原性氨基化反應(yīng)的一般條件在以上得到描述。
步驟D 任選地，結(jié)構(gòu)VI或結(jié)構(gòu)XII的化合物，當(dāng)R3＝Cl或Br時，在促進雜偶合(heterocoupling)的金屬或親核試劑存在下，與有機金屬烷化劑例如烷基硼酸或烷基鹵反應(yīng)，得到不同結(jié)構(gòu)的通式結(jié)構(gòu)VI或XII，其中在R3位的鹵素已經(jīng)用對R3描述的合適基團取代。
步驟D’ 結(jié)構(gòu)VI或結(jié)構(gòu)XII的保護的哌啶被脫保護，得到結(jié)構(gòu)VII或結(jié)構(gòu)XIII的仲胺。當(dāng)Pr2為芐基或取代芐基時，通過在催化劑例如鈀存在下，于氫氣壓力下反應(yīng)可實現(xiàn)脫保護。當(dāng)Pr2為乙氧基乙基時，通過與三甲基碘硅烷反應(yīng)可實現(xiàn)脫保護。當(dāng)Pr2為叔丁氧基羰基時，用強酸例如三氟乙酸可實現(xiàn)脫保護。
步驟E 結(jié)構(gòu)VII或結(jié)構(gòu)XIII的二級哌啶被烷基化或酰化，得到結(jié)構(gòu)VIII或結(jié)構(gòu)IX的化合物。用于這樣烷基化和酰化的通用方法在以上得到描述并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
步驟F 結(jié)構(gòu)VIII(方法A)或結(jié)構(gòu)III(方法B)適當(dāng)保護的酯，其中R7和R8一起為＝O且Pr1為烷基，與伯或仲胺反應(yīng)，得當(dāng)結(jié)構(gòu)IX的標(biāo)題化合物或中間體X。一般條件包括在封閉管中的極性溶劑例如甲醇中，于25℃-100℃下，酯和胺反應(yīng)。
步驟F’ 任選地，進行結(jié)構(gòu)IX化合物的官能團操作，得到結(jié)構(gòu)IX的另外相關(guān)化合物。
通過在方案1和2中概述的通用方法可制備式1化合物。如在方案1和2中描述的類似反應(yīng)可在固相上完成，如在方案3中概述的那樣。具體地講，例證性化合物的合成在以下得到詳細描述。提供以下制備實施例以進一步闡述本發(fā)明。它們僅用于例證性目的并且認為不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
制備實施例 打算舉例說明以下制備實施例，但是不限制本發(fā)明的范圍。
制備實施例1.
向圓底燒瓶中加入5，6-二氯煙酸(30g，156mmol)、乙胺HCl鹽(14g，170mmol)、二甲基甲酰胺(300ml)、二氯甲烷(100ml)、三乙胺(26.1ml，187mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(32.9g，170mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。真空除去溶劑，使殘余物溶于乙酸乙酯(500mL)中并用1N HCl(2x)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1x)、鹽水(1x)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾溶液并真空濃縮，得到要求的5，6-二氯-N-乙基-煙酰胺2(29g，85％)。MSM+H＝219。
制備實施例2.
向圓底燒瓶中加入5，6-二氯-N-乙基-煙酰胺(0.200g，1.3mmol)、Boc-2-(S)-乙基-5-(R)-甲基-哌嗪(0.200mg，0.88mmol)、碳酸鉀(1.2g，8.8mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)。在90℃下攪拌混合物過夜。過濾后，真空除去溶劑并經(jīng)快速層析法純化殘余物，得到要求的產(chǎn)物3(0.172g，48％)。MSM+H＝411。
制備實施例3.表1的化合物214號的制備
向圓底燒瓶中加入中間體3(0.050g，0.161mmol)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)。攪拌混合物1小時并真空除去揮發(fā)物。向粗品物料中加入三乙胺(0.1ml)和二氯甲烷(1mL)以中和TFA鹽。真空除去揮發(fā)物。向殘余物中加入1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-酮(0.036g，0.32mmol)和3％乙酸/二氯乙烷。加入NaBH(OAc)3(0.102g，0.48mmol)后，在室溫下攪拌混合物過夜。在常規(guī)處理后，經(jīng)制備型HPLC純化粗品產(chǎn)物，得到要求的化合物4(0.030g，36％)。MSM+H＝518。
制備實施例4.
向含有可光裂解樹脂5(Argogel，0.750g，0.8mmol/g)的肽振蕩容器加入3，4-二氟芐胺(1.71mL，14mmol)和四氫呋喃(7mL)。在室溫下振蕩容器過夜。排出溶劑并用二甲基甲酰胺(3×10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗滌樹脂。用于仲胺存在的四氯苯醌珠粒試驗為陽性。(式中的符號

表示可光裂解樹脂，如對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的那樣)。
制備實施例5.
用HATU(0.685g，1.8mmol)、DIEA(0.63mL，1.8mmol)和溴代吡啶甲酸8(0.695g，1.8mmol)在二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液處理含有胺中間體7的振蕩容器。在45℃下振蕩容器過夜。排出溶劑并用二甲基甲酰胺(3×10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗滌樹脂。用于仲胺存在的四氯苯醌珠粒試驗為陰性。
制備實施例6.
用30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(V/V)處理含有溴代中間體9的振蕩容器。在室溫下振蕩容器1小時。排出溶劑并用二氯甲烷(3×10mL)、5％三乙胺/二氯甲烷(3×10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗滌樹脂。用于試驗仲胺存在的四氯苯醌珠粒試驗為陽性。
制備實施例7.
用4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.19g，6.0mmol)、NaBH(OAc)3(1.27g，6.0mmol)和1，2-二氯乙烷(7mL)處理含有中間體10的振蕩容器。在室溫下振蕩容器并在30分鐘后排氣以釋放壓力。在室溫下振蕩過夜后，排出溶劑并用1∶1甲醇/二氯甲烷(3×10mL)、1∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺(3×10mL)、二甲基甲酰胺(2×10mL)、1∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺(1×10mL)、二氯甲烷(3×10mL)洗滌樹脂。用于試驗仲胺存在的四氯苯醌珠粒試驗為陰性。
制備實施例8.
用30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(v/v)處理含有溴代中間體12的振蕩容器。在室溫下振蕩容器1小時。排出溶劑并用二氯甲烷(3×10mL)、5％三乙胺/二氯甲烷(3×10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗滌樹脂。用于試驗仲胺存在的四氯苯醌珠粒試驗為陽性。
制備實施例9.
用4-氯苯甲醛(0.169g，1.2mmol)、NaBH(OAc)3(0.254g，1.2mmol)和1，2-二氯乙烷(2mL)處理含有中間體13(0.150g，0.12mmol)的振蕩容器。在室溫下振蕩容器并在30分鐘后排氣以釋放壓力。在室溫下振蕩過夜后，排出溶劑并用甲醇(3×2mL)、二甲基甲酰胺(3×2mL)、二氯甲烷(3×2mL)洗滌樹脂。用于試驗仲胺存在的四氯苯醌珠粒試驗為陰性。
制備實施例10.
然后將樹脂14轉(zhuǎn)移至小瓶并用3％三氟乙酸/甲醇(v/v)處理，在365nm于50℃下伴隨劇烈攪拌光解2.0小時。然后過濾樹脂并用MeOH和CH2Cl2洗滌。真空濃縮濾液。經(jīng)反相制備型HPLC純化粗品產(chǎn)物，得到產(chǎn)物15(0.0274g，60％)。MSM+H＝618.1。
制備實施例11.
向6-羥基煙酸(6.95g，50mmol)在乙酸(12.5mL)中攪拌著的懸浮液中加入溴(3.8mL，75mmol)。將溶液加熱至50℃，攪拌過夜并減壓濃縮至干。向粗品殘余物中加入三氯氧化磷(12.5mL，134mmol)和五氯化磷(21.0g，100mmol)。在回流下加熱生成的混合物過夜。真空除去過量的三氯氧化磷，同時保持浴溫低于50℃。使粗品棕色殘余物溶于二氯甲烷(62mL)和甲醇(25ml)中并在回流下加熱2小時。真空除去溶劑。用乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液提取殘余物。經(jīng)硫酸鎂干燥有機物，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠層析法(5％-25％乙酸乙酯/己烷)進一步純化，以60％產(chǎn)率得到要求的產(chǎn)物(7.5g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)9.0(s，1H)，8.6(s，1H)，4.1(s，3H)。
向圓底燒瓶中加入先前產(chǎn)物(3.0g，12.0mmol)、碳酸鉀(9.95g，72.0mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.46g，13.2mmol)和二甲基甲酰胺(75mL)。在65℃下加熱混合物過夜并真空除去溶劑。使殘余物溶于乙酸乙酯中并用0.5N HCl、0.5N NaOH和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機物，過濾并真空濃縮。得到4.79g的產(chǎn)物17，無須進一步純化。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.8(s，1H)，8.35(s，1H)，3.9(s，3H)，3.5(m，8H)，1.5(s，9H)。
制備實施例12.
向圓底燒瓶中加入中間體17(3.35g，8.68mmol)、氫氧化鋰(1.09g，26.0mmol)和1∶1甲醇/水(v/v，50mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑。使殘余物溶于水中并用濃鹽酸酸化至pH6。然后用乙酸乙酯(2×50mL)提取溶液。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。得到3.2g的產(chǎn)物18，照原樣使用。
制備實施例13.
向圓底燒瓶中加入中間體18(0.471g，1.18mmol)、苯基硼酸(0.158g，1.3mmol)和異丙醇(4mL)并攪拌30分鐘。向溶液中加入乙酸鈀(0.0024g，0.0106mmol)、三苯基膦(0.0031g，0.0118mmol)、碳酸鈉(0.149g，1.42mmol)和水(0.8mL)，然后在回流下加熱1小時。冷卻至室溫后，攪拌溶液另外1.5小時。用水稀釋反應(yīng)物并用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機物，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析法(5％-25％乙酸乙酯/己烷)純化產(chǎn)物，得到中間體19(0.48g，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.9(s，1H)，8.1(s，1H)，7.55(m，5H)，4.0(s，3H)，3.4(m，8H)，1.6(s，9H)。
制備實施例14.
通過對實施例4-10顯示的相同方法制備實施例14的化合物。MS(M+H)＝648.2。
制備實施例15.
向封閉管中加入中間體18(4.14g，10.0mmol)、二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.20g，0.28mmol)、碘化銅(I)(0.10g，0.53mmol)和三乙胺(3mL，21.5mmol)。攪拌混合物。加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.2g，12.0mmol)。攪拌后，小心在真空下放置管并密封。在80℃下于油浴中加熱管過夜。冷卻至室溫后，用水(30mL)稀釋溶液并用乙醚(2×100mL)提取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機物，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析法(7∶1己烷/乙酸乙酯)純化產(chǎn)物，得到中間體20(1.08g，26％)。
制備實施例16.
向圓底燒瓶中加入中間體20(1.08g，2.6mmol)和在甲醇中的1N氫氧化鉀(10mL)。在室溫下攪拌混合物過夜。真空除去溶劑。使殘余物溶于水(10mL)中并用乙醚(1×10mL)提取。用1N鹽酸酸化水相并用乙酸乙酯(3×20mL)提取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機物，過濾并真空濃縮，得到中間體21(1.0g，定量產(chǎn)率)。
制備實施例17.
通過對實施例4-10顯示的相同方法制備實施例17的化合物。MS(M+H)＝564.2。
制備實施例18.
在含有三甲基環(huán)硼氧烷(0.63ml；4.5mmol)、K2CO3(1.87g；13.5mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.52mg；0.45mmol)的10ml DMF中加熱酯18(1.8g；4.5mmol)至90℃。真空除去DMF并經(jīng)硅膠層析法直接純化反應(yīng)，得到22(1.24g；82％產(chǎn)率)。
制備實施例19.
向圓底燒瓶中加入2，6-二氯-5-氟煙酰氯(20.0g，88.0mmol)和乙醇(140mL)。用冰/水浴冷卻混合物并用滴加三乙胺(18.0mL，129mmol)處理。然后在室溫下攪拌混合物2.25小時。真空除去溶劑。然后用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(8.2g，43.7mmol)、三乙胺(7mL，50.4mmol)和乙腈(40mL)處理生成的產(chǎn)物(8.0g，33.6mmol)。在80℃下攪拌生成的混合物過夜。真空除去溶劑。用1N鹽酸(75mL)洗滌殘余物并用甲苯(75mL)提取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機物，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析法(梯度10％-15％乙酸乙酯/己烷)純化產(chǎn)物，得到產(chǎn)物24(10.48g，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.8(d，1H)，4.35(q，2H)，3.7(m，4H)，3.55(m，4H)，1.5(s，9H)，1.4(t，3H)。
制備實施例20.
向圓底燒瓶中加入中間體24(1.0g，2.58mmol)、乙醇(25mL)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)。然后在室溫下攪拌混合物30分鐘。將反應(yīng)容器置于真空下并充氬氣(2x)。然后向容器中加入10％披鈀炭(0.080g)。再次將燒瓶排空并充氬氣。排空氬氣并使內(nèi)容物置于氫氣囊下。在室溫下攪拌混合物過夜并通過celite過濾以除去催化劑。真空濃縮濾液至干并用己烷洗滌。經(jīng)過濾除去固體并蒸發(fā)濾液至干。得到產(chǎn)物25(0.840g，92％)。1H NMR(300MHz CDCl3)8.75(s，1H)，7.85(d，1H)，4.45(q，2H)，3.8(m，4H)，3.65(m，4H)，1.6(s，9H)，1.5(t，3H)。MS(M+H)＝353.8。
制備實施例21.
向圓底燒瓶中加入中間體25(3.6g，10.2mmol)、乙醇(20mL)、氫氧化鉀(85％，2.0g，30.6mmol)和水(0.8mL)。然后在80℃下攪拌混合物1.5小時。真空除去溶劑并用水(20mL)稀釋殘余物。用乙醚(50mL)提取溶液，用1N鹽酸(38mL)酸化至pH＝3。用乙醚(3×50mL)提取溶液。經(jīng)硫酸鈉干燥有機物，過濾并真空濃縮，得到中間體26(3.16g，95％)。
制備實施例22.
通過對實施例4-10顯示的相同方法制備在制備實施例22中顯示的化合物。MS(M+H)＝590.2。
制備實施例23.
用在2ml DMF中的氰化鋅(0.070g，0.6mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.023g，0.02mmol)處理含有溴代中間體9(0.25g，0.2mmol)的振蕩容器。在85℃下振蕩容器過夜。排放后，用二甲基甲酰胺(3×2mL)和二氯甲烷(3×2mL)洗滌樹脂。
制備實施例24.
按照實施例1-3制備制備實施例24的制備。MSM+H＝565.2。
制備實施例25.
向派萊克斯(Pyrex)管中加入中間體28(0.050g，0.08mmol)、碘化銅(0.001g，0.004mmol)、磷酸鉀(0.035g，0.16mmol)、N，N-二甲基乙二胺(0.005mL，0.008mmol)和甲苯(1ml)。在旋轉(zhuǎn)式烘箱中將管加熱至80℃過夜。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯(5mL)稀釋溶液并通過硅膠SPE填塞物過濾。用乙酸乙酯(5mL)、二氯甲烷(5mL)和5％甲醇/二氯甲烷(v/v，5mL)洗滌填塞物。真空除去溶劑。經(jīng)反相制備型HPLC純化粗品產(chǎn)物，得到化合物29(污染有20％的中間體N1，其中I＝H)。MS，M+H＝491.1，576.1。
制備實施例26.表1的化合物460號的制備
按照對實施例1-3顯示的相同方法制備產(chǎn)物30(污染有20％的中間體28，其中I＝H)。MSM+H＝476.2，561.1。
制備實施例27.
使含有二氟乙酸乙酯(12.4g，100mmol)、干燥乙醚(15mL)的圓底燒瓶冷卻至-78℃。經(jīng)10分鐘向燒瓶中緩慢加入氫化鋁鋰(1M在THF中，25mL)。在-78℃下攪拌混合物2小時。加入乙醇(3mL)并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。真空除去溶劑并加?0％H2SO4(100mL)。用乙醚提取混合物3次。用鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。在除去溶劑后，得到5.5g粗品產(chǎn)物。經(jīng)蒸餾純化，得到4.5g(36％)為無色液體的產(chǎn)物。
在0℃下，向半縮醛(2.5g，20mmol)中加入4-氯代芐胺(2.8g，20mmol)和甲苯(50mL)。在100℃下加熱混合物2小時。除去溶劑并得到3.4g(85％)的粗品產(chǎn)物。該粗品化合物無須進一步純化即進入下一步。
使得自先前步驟的亞胺(2.6g，12.8mmol)與3-三甲基甲硅烷氧基-1-甲氧基-1，3-丁二烯(3.7ml，19.2mmol)、氯化鋅(3.5g，25mmol)和四氫呋喃(15mL)混合。在室溫下攪拌混合物過夜。將溶液傾入到水(100mL)中并用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機相并經(jīng)快速層析法純化，得到1.3g(38％)為棕色油的要求的產(chǎn)物。MSM+H＝272。
向在乙醇(5mL)中的以上中間體(0.30g，1.11mmol)中加入硼氫化鈉(0.17g，4mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流反應(yīng)2小時。處理后，經(jīng)快速層析法(50％乙酸乙酯/己烷)純化生成的醇，得到0.29g為液體的還原的醇。MSM+H＝276。向2頸燒瓶中加入在二氯甲烷(5mL)中的草酰氯(0.160g，1.2mmol)并冷卻至-60℃。以一份加入二甲基亞砜(0.21mL，3mmol)并攪拌混合物5分鐘。經(jīng)10分鐘期間滴加在二氯甲烷(2mL)中的以上醇。在-60℃下攪拌15分鐘后，加入三乙胺(0.8mL)并使混合物溫?zé)嶂潦覝?。向反?yīng)混合物中加入水(10mL)并用二氯甲烷提取混合物3次。用鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到0.280g(93％)為液體的要求的產(chǎn)物32。MSM+H＝274。
制備實施例28.
按照對實施例1-3顯示的相同方法制備在制備實施例28中顯示的化合物。MS(M+H)＝568。
制備實施例29.
向圓底燒瓶中加入3-氯-4-氟苯甲酸(5.0g，28.6mmol)、硫酸(0.84g，8.6mmol)和甲醇(60mL)。在回流下加熱溶液過夜。真空除去甲醇。用乙酸乙酯(5x)提取殘余物，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到4.73g(88％)。
向圓底燒瓶中加入酯中間體(4.73g，25mmol)、碳酸鉀(3.45g，25mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5.59g，30mmol)和乙腈(6mL)。在65℃下加熱混合物過夜并真空除去溶劑。使殘余物溶于乙酸乙酯中并用0.5N HCl、0.5N NaOH和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機物，過濾并真空濃縮。得到4.79g的中間體34，無須進一步純化。
制備實施例30.
按照對制備實施例4-10顯示的相同方法制備在制備實施例30中顯示的化合物。MS(M+H)＝607.5。
制備實施例31.
向氰化銅(1.4g，15.7mmol)在乙腈(20ml)中的懸浮液中加入亞硝酸叔丁基酯(2.5mL，21mmol)。將混合物加熱至70℃并攪拌15分鐘。使5-氯-4-氟-2-硝基-苯基胺(2.0g，10.5mmol)與另外的乙腈(10mL)合并。在70℃下加熱棕色溶液5小時。真空除去溶劑，加入水并用乙酸乙酯提取溶液。經(jīng)硫酸鎂干燥有機物，過濾并真空濃縮。得到2.31g的產(chǎn)物36，無須進一步純化。
制備實施例32.
向圓底燒瓶中加入-氯-4-氟-2-硝基-芐腈(0.294g，1.47mmol)、碳酸鉀(1.49g，7.35mmol)、4-(2-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.435g，1.47mmol)和二甲基甲酰胺(15mL)。在70℃下加熱混合物過夜并真空除去溶劑。使殘余物溶于水中并用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機物，過濾并真空濃縮。得到0.910g的產(chǎn)物38，無須進一步純化。MS(M+H)＝478。
制備實施例33.
向中間體38(0.306g，0.64mmol)中加入在二噁烷(10mL)中的氯化氫。在室溫下攪拌混合物10分鐘，隨后加入二異丙基乙胺(0.23mL，1.28mmol)。然后向生成的混合物中加入4-氯-2-氟-苯甲醛(0.202g，1.28mmol)、乙酸(0.1mL)和1，2-二氯乙烷(10mL)。攪拌15分鐘后，加入NaBH(OAc)3(0.271g，1.28mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機物，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠快速層析法(50％乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯，5％甲醇/乙酸乙酯)純化產(chǎn)物。得到0.331g(98％)的產(chǎn)物。
在室溫下攪拌含有在乙醇(2mL)中的以上產(chǎn)物(0.081g，0.156mmol)的圓底燒瓶過夜。然后向燒瓶中分批加入NaBH4(0.018g，0.468mmol)。然后真空除去溶劑并用氯化銨水溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌殘余物。經(jīng)硫酸鎂干燥有機物，過濾并真空濃縮。經(jīng)反相制備型HPLC純化產(chǎn)物，得到0.042g(53％)的產(chǎn)物39。MS(M+H)＝508.1。
制備實施例34.
向圓底燒瓶中加入5，6-二氯-煙酸甲酯(0.353g，1.72mmol)、脲過氧化氫加成化合物(0.340g，3.62mmol)和三氟乙酸酐(0.486mL，3.44mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。向混合物中加入硫代硫酸鈉水溶液。攪拌15分鐘后，將溶液傾入到0.5M HCl中并用二氯甲烷提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機物，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。得到0.306g的產(chǎn)物41，無須進一步純化。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.94(s，1H)，8.03(s，1H)，4.09(s，3H)。
制備實施例35.
向圓底燒瓶中加入中間體42(0.10g，0.27mmol)、1-(1-溴-乙基)-4-氯-苯(0.072g，0.33mmol)、三乙胺(0.136mL，1.35mmol)和1，2-二氯乙烷(4mL)。將溶液加熱至80℃反應(yīng)2天。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并用水洗滌。蒸發(fā)有機層并經(jīng)反相制備型HPLC純化粗品產(chǎn)物，得到產(chǎn)物44的分離的異構(gòu)體(異構(gòu)體A，0.030g，異構(gòu)體B 0.022g，混合物0.042g)。
制備實施例36.
向圓底燒瓶中加入4-氯-芐腈(0.138g，13mmol)和無水乙醇(100mL)。然后使氯化氫氣體經(jīng)分散管鼓泡通入溶液。反應(yīng)強烈放熱并在攪拌15分鐘后用水浴(22℃)使它冷卻。使溶液在室溫下放置過夜。除去溶劑，得到中間體46(2.38g，95％)。MSM+H＝184。
制備實施例37.
向圓底燒瓶中加入中間體47(0.159g，0.452mmol)、4-氯-苯亞氨酸乙酯46(0.104g，0.568mmol)、二氯甲烷(2mL)和三乙胺(2×0.10mL)。將溶液加熱至40℃反應(yīng)2天。濃縮反應(yīng)混合物為固體，再次懸浮于乙醇(2mL)中并在60℃下加熱過夜。過濾混合物并濃縮為油。向油中加入二甲基甲酰胺(2mL)和4-氯-苯亞氨酸乙酯46(0.104g，0.568mmol)。在100℃下加熱溶液2小時。真空濃縮溶液。經(jīng)硅膠快速層析法純化粗品產(chǎn)物，得到產(chǎn)物48(0.040g，18％)。MSM+H＝489。
制備實施例38.
向圓底燒瓶中加入中間體49(0.210g，0.353mmol)和四氫呋喃(1.8mL)。向溶液中加入硼氫化鋰(1.8mL，2.0M在四氫呋喃中)。在室溫下攪拌溶液過夜。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并用1N氫氧化鈉處理。在室溫下攪拌生成的混合物30分鐘。真空濃縮有機物，得到0.190g。經(jīng)硅膠層析法(10％甲醇/二氯甲烷)純化粗品產(chǎn)物(0.060g)，得到0.0128g的產(chǎn)物50。MSM+H＝550.1。
制備實施例39.
向圓底燒瓶中加入中間體51(0.20g，0.42mmol)和四氫呋喃(2mL)并用冰浴冷卻。向溶液中加入LAH(0.0238g，0.63mmol)，隨后在室溫下攪拌4小時。加入另外部分的LAH(0.012g，0.3mmol)，隨后攪拌3小時。通過加入碎冰猝滅反應(yīng)并攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并經(jīng)硫酸鈉干燥。真空濃縮有機物并經(jīng)硅膠層析法(96.5∶2.5∶1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)純化粗品產(chǎn)物，得到0.033g(17％)的產(chǎn)物52。
制備實施例40.表1中的化合物368號的制備
向圓底燒瓶中加入中間體52(0.27g，0.056mmol)、1，2-二氯乙烷(2mL)和異氰酸乙酯(0.020g，0.28mmol)。在室溫下攪拌溶液4小時。真空除去溶劑。經(jīng)硅膠層析法(5％甲醇/二氯甲烷，然后93∶5∶2二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)純化粗品產(chǎn)物，得到0.031g(定量)的產(chǎn)物53。
制備實施例41.
在異丙氧基鈦(0.4ml，0.963mmol)存在下，在室溫下，于二氯甲烷(6ml)中攪拌1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-酮55(0.223g；1mmol)和3-S-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯54(290mg；1.6mmol)過夜。經(jīng)注射器加入Al(Et)2CN(3ml的1M甲苯溶液，3mmol)并攪拌反應(yīng)物另外20小時。真空除去二氯甲烷并在乙酸乙酯和10％碳酸氫鈉之間提取殘余物。用水、鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到0.170g的無色油(41％產(chǎn)率)。
制備實施例42.
用溴化甲基鎂(1.7ml的3M乙醚溶液；5mmol)處理圓底燒瓶中的中間體56(0.216g，；0.5mmol)和四氫呋喃(10mL)。加熱至60℃反應(yīng)2.5小時后，用水(1ml)和飽和NaHCO3(20ml)猝滅反應(yīng)并用乙酸乙酯提取。在用鹽水洗滌后，經(jīng)Na2SO4干燥有機層并濃縮，得到57(0.141g；67％產(chǎn)率)。
制備實施例43.
在室溫下，于乙酸乙酯中攪拌中間體57(0.127g，0.3mmol)與HCl(1ml的6M溶液)2小時。加入飽和NaHCO3至pH＝9并用乙酸乙酯提取混合物。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，得到58(0.090g；93％產(chǎn)率)。
制備實施例44.
在90℃下，于二噁烷中攪拌胺58(0.032g，0.1mmol)與中間體58(0.032g，0.1mmol)、2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(0.003g，0.01mmol)、Pd(OAC)2(0.0023g，0.01mmol)和碳酸銫(0.070g，2mmol)16小時。真空除去二噁烷并經(jīng)制備型反相層析法直接純化殘余物，得到產(chǎn)物60。MSM+H＝602.0。
制備實施例45.
將1-芐基-3-甲基-哌啶-4-酮60(2.0g，10mmol)、Boc-哌嗪(2g，10.75mmol)、Na(OAc)3BH(4.2g；20mmol)和乙酸(1ml)在二氯乙烷(30ml)中攪拌過夜。加入飽和NaHCO3并用乙酸乙酯提取混合物，用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。在真空濃縮后，經(jīng)硅膠層析法純化物料，得到中間體61(1.2g；37％產(chǎn)率)。
制備實施例46.
在氫氣氣氛下，于甲醇(50ml)中攪拌中間體61(1.2g，3.21mmol)與10％Pd/C(0.240g)過夜。在通過經(jīng)celite過濾除去催化劑后，真空除去甲醇，得到中間體62(0.839g，93％)。
制備實施例47.
在70℃下，于二氯乙烷(30ml)中攪拌中間體62(0.426g，1.5mmol)與4-氯代芐基氯(0.290g，1.8mmol)和三乙胺(0.5ml，3.6mmol)過夜。除去溶劑并經(jīng)硅膠層析法純化反應(yīng)，得到中間體63(0.240g；59％產(chǎn)率)。
制備實施例48.表1的化合物229號的制備
通過與實施例1-3類似的方法制備表1化合物229號。MSm/eM+H＝539.5。
制備實施例49.表1的化合物214號的制備
通過與制備實施例1-3類似的方法制備表1化合物214號。MSm/e M+H＝519.5。
制備實施例50.表1的化合物215號的制備
通過與制備實施例1-3類似的方法制備表1化合物215號。MSm/e M+H＝535.5。
制備實施例51.表1的化合物216號的制備
通過與制備實施例1-3類似的方法制備表1化合物216號。MSm/e M+H＝519.5。
制備實施例52.表1的化合物217號的制備 通過與制備實施例1-3類似的方法制備表1化合物217號。MSm/e M+H＝537.5。
制備實施例53.表1的化合物367號的制備
通過與制備實施例40-41類似的方法制備表1化合物367號。MSm/e M+H＝609.0。
制備實施例54.表1的化合物369號的制備
通過與制備實施例40-41類似的方法制備表1化合物369號。MSm/e M+H＝606.5。
制備實施例55.表1的化合物212號的制備
通過與實施例1-3類似的方法制備表1化合物212號。MSm/eM+H＝523.5。
生物實施例 通過已知方法例如展開人CXCR3(N-δ4)結(jié)合試驗可易于評價本發(fā)明化合物以測定在CXCR3受體的活性。
人CXCR3(N-δ4)的克隆和表達 采用人基因組DNA(Promega，Madison，W1)作為模板經(jīng)PCR克隆DNA編碼人CXCR3?；谌斯聝菏荏wGPR9(1)公開的序列，伴隨摻入限制位點，Kozak共有序列、CD8前導(dǎo)區(qū)和Flag標(biāo)記物，設(shè)計PCR引物。PCR產(chǎn)物被亞克隆至哺乳動物表達載體pME18Sneo，一種SR-α表達載體的衍生物(稱為pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4))。
經(jīng)電穿孔在含有4×106細胞的0.4ml Dulbecco’s PBS中用20μg的pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染IL-3依賴的小鼠pro-B細胞Ba/F3。在400 Volts、100 OHMs、960 μFd脈沖細胞。轉(zhuǎn)染的細胞用1mg/ml G418(Life Technologies，Gaithersburg，MD)進行選擇。G418-抗性Ba/F3克隆經(jīng)[125I]IP-10(NEN Life Science Products，Boston，MA)的特異性結(jié)合篩選CXCR3表達。
Ba/F3-hCXCR3(N-δ4)膜的制備 表達人CXCR3(N-δ4)的Ba/F3細胞被沉淀并以20×106細胞每ml的細胞密度再懸浮于含有10mM HEPES，pH7.5和

蛋白酶抑制劑(1片每100ml)(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)的溶胞緩沖液中。在冰上孵育5分鐘后，將細胞轉(zhuǎn)移至4639細胞破壞瓶(Parr Instrument，Moline，IL)并在冰上應(yīng)用1500psi氮氣30分鐘。通過在1000xg下離心除去大的細胞碎片。在100000xg下沉積上清液中的細胞膜。將膜再懸浮于用10％蔗糖補充的溶胞緩沖液中并貯存于-80℃下。經(jīng)自Pierce(Rockford，IL)的BCA方法測定膜的總蛋白濃度。
人CXCR3(N-δ4)閃爍親近測定法(SPA) 對于每一個試驗點，在室溫下，用在結(jié)合緩沖液(50mM HEPES、1mM CaCl2、5mM MgCl2、125mM NaCl、0.002％NaN3、1.0％BSA)中的300μg麥胚凝集素(WGA)包衣的SPA球粒(Amersham，Arlington Heights，IL)預(yù)孵育2μg的膜1小時。將球粒離心下來，洗滌一次，再次懸浮于結(jié)合緩沖液中并轉(zhuǎn)移至96孔Isoplate(Wallac，Gaithersburg，MD)。在一系列滴定法中加入含有受試化合物的25pM的[125I]IP-10以開始反應(yīng)。在室溫下反應(yīng)3小時后，用Wallac 1450 Microbeta計數(shù)器測定結(jié)合于SPA球粒的[125I]IP-10的量。
在以上提及的表1中給出各本發(fā)明化合物的Ki等級。自這些等級和數(shù)值范圍，對技術(shù)人員顯而易見的是本發(fā)明化合物作為CXCR3受體拮抗劑具有優(yōu)良的實用性。
盡管本發(fā)明結(jié)合以上闡述的具體實施方案已經(jīng)得到描述，它們的許多改變、改進和變化對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見的。所有這樣的改變、改進和變化打算落入本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有下式1中顯示的通式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，
式1
其中
Z為N、C(R29)、NO或NOH；
X為N、O、烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基；
R1和R2獨立地不存在或存在，并且如果存在，每一個獨立地選自H、烷基、烷氧基、鏈烯基、羰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、脒基、甲酰氨基、氰基、羥基、脲、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-C(＝S)N(H)環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-雜芳基、雜環(huán)基和雜環(huán)烯基；或者當(dāng)X為N時，N與R1和R2一起形成雜環(huán)基、雜芳基或-N＝C(NH2)2；
R3、R4、R6和R29部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥基烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；
R7和R8可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、烷基芳基、雜芳基、羥基、-CN、烷氧基、烷基氨基、-N(H)S(O)2烷基和-N(H)C(＝O)N(H)烷基；或者R7和R8一起為＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或環(huán)烷基；
R10部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳基烷基、-CO2H、羥基烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31；
R11部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、芳基烷基、羥基烷基、甲酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31；
R12部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2和-S(O2)R31；
D為具有0-4個獨立選自O(shè)、S或N的雜原子的5-9元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D為未取代的或用1-5個獨立選擇的R20部分任選取代；
R20部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、鏈烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳鏈烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；⒎佳趸?、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲酰基、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者兩個R20部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)稠合于環(huán)D，并且稠合環(huán)用0-4個R21部分任選取代；
R21部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、鏈烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳鏈烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；⒎佳趸?、甲酰氨基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；㈦一?、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；
Y選自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y為環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與環(huán)D稠合；
R13部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、烷基芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R30部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；
R31部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；
m為0-4；
n為0-4；
每一個q可為相同或不同的，每一個獨立地選自1-5；和
r為1-4；
條件是在任何環(huán)上不存在兩個相鄰的雙鍵，并且當(dāng)?shù)脙蓚€烷基取代時，所述兩個烷基可任選地相互連接形成環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地不存在或存在，并且如果存在，每一個獨立地選自H、烷基、芳基、氨基、烷氧基、鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基烷基、脒基、甲酰氨基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、脲、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2和-C(＝S)N(H)環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地不存在或存在，并且如果存在，每一個獨立地選自H、烷基芳基、芳基、雜芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、環(huán)丙基、環(huán)丙基羥基、環(huán)丁基、環(huán)丁基羥基、環(huán)戊基和環(huán)戊基羥基；并且
q為1-5的整數(shù)。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地不存在或存在，并且如果存在，每一個獨立地選自H、-CH3、氟苯基亞甲基、三氟甲基苯基亞甲基、2，3-二氫化茚基、氰基苯基亞甲基、二氟苯基亞甲基、溴苯基亞甲基、氯苯基亞甲基、-CH2CH2O苯基、環(huán)戊基、溴氯苯基亞甲基、氟氯苯基亞甲基、二氯苯基亞甲基、苯基亞甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亞甲基、-CH(CH3)2、-C2H5、-CH2-環(huán)丙基、-(CH2)2CH3、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-CH2-NH2、-CH2CH2OCH3、環(huán)丙基、異噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、氨基噁二唑基、取代的異噁唑基、取代的噁二唑基、取代的氨基噁二唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2O苯基、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-異噁唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯代吡啶基、吡啶基亞甲基、-C(＝O)NH環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)環(huán)己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3、環(huán)丙基、-S(O)2CF3、-CH2CH(OCH2CH3)2、
或者當(dāng)X為N時，N與X被顯示連接的R1和R2一起形成-N-環(huán)丙基、-N-環(huán)丁基、-N-環(huán)己基或
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地不存在或存在，并且如果存在，每一個獨立地選自H、-CH3、-C2H5、二氟苯基亞甲基、環(huán)丙基、二氯苯基亞甲基、-CH(CH3)2、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基、異噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、氨基噁二唑基、取代的異噁唑基、取代的噁二唑基、取代的氨基噁二唑基、二氟苯基、-CH2CH2OH、-CH2CH2N(CH3))2、-C(＝O)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)環(huán)己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、噻唑基、
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自N、O、-CH3、-CH2-、-CH、-CH2CH3、-CH2CN、-NH2、環(huán)丙基、
7.權(quán)利要求6的化合物，其中X為N或O。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中X為N。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為N或C(R29)。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中Z為N。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中Z為C(H)、C(烷基)、C(鹵素)、C(CF3)或C(N(R30)2)。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中Z為C(烷基)、C(F)或C(NH2)。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R3選自H、-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自H、烷基、羥基烷基、鹵素、OR30或CF3。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R6選自H、烷基、鹵素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R6選自H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R7和R8為相同或不同的，每一個獨立地選自H、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qN(H)-烷基、-(CH2)qN(H)-S(O)2烷基和-(CH2)qN(H)-CO-N(H)烷基；或者R7和R8一起為＝O、＝N(O烷基)或＝S。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R7和R8為相同或不同的，每一個獨立地選自H、-CH3和-OH；或者R7和R8與R7和R8連接的碳原子一起為
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R7和R8每一個為H；或者R7和R8與R7和R8連接的碳原子一起為
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R10選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R10選自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3，且m為0-2。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R11選自H、烷基、羥基烷基和羰基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R11為H或-CH3。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R12選自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)D的環(huán)原子獨立地為C或N并且用獨立選擇的0-4個R20部分取代。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)D為5-6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)并且用獨立選擇的0-4個R20部分取代。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中R20部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基雜芳基、烷基亞硫?；?、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中R20部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中兩個R20部分連接在一起形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)稠合于環(huán)D，并且稠合的環(huán)用0-4個R21部分任選取代。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中R20部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
33.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中m為0-3。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中n為0-2。
37.權(quán)利要求1的化合物，其中q為1、2或3。
38.權(quán)利要求1的化合物，其中r為1或2。
39.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為N、C(H)、C(烷基)、C(F)或C(NH2)；
X為N；
R1和R2獨立地不存在或存在，并且如果存在，每一個獨立地選自H、烷基芳基、芳基、雜芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、環(huán)丙基、環(huán)丙基羥基、環(huán)丁基、環(huán)丁基羥基、環(huán)戊基和環(huán)戊基羥基；
R3選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R4選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6選自H、烷基、鹵素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基；
R7和R8獨立地選自＝O、＝S、＝NH、＝NOH和＝N(O烷基)；
R10選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基；
R11選自H、烷基、羥基烷基和羰基；
R12選自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；
環(huán)D為5-6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)并且用0-4個R20部分取代；
R20部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、
和-OSO2(R31)；
Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-；
m為0-2；
n為0-2；
q為1或2；和
r為1或2。
40.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式2、式3、式4或式5表示，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，
式2
式3
式4
式5
其中
其中R1和R2獨立地不存在或存在，并且如果存在，每一個獨立地選自H、-CH3、氟苯基亞甲基、三氟甲基苯基亞甲基、2，3-二氫化茚基、氰基苯基亞甲基、二氟苯基亞甲基、溴苯基亞甲基、氯苯基亞甲基、-CH2CH2O苯基、環(huán)戊基、溴氯苯基亞甲基、氟氯苯基亞甲基、二氯苯基亞甲基、苯基亞甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亞甲基、-CH(CH3)2、-C2H5、-CH2-環(huán)丙基、-(CH2)2CH3、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-CH2-NH2、-CH2CH2OCH3、環(huán)丙基、異噁唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2O苯基、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-異噁唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯代吡啶基、吡啶基亞甲基、-C(＝O)NH環(huán)丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)環(huán)丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)環(huán)己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3、環(huán)丙基、-S(O)2CF3、-CH2CH(OCH2CH3)2、
或者當(dāng)X為N時，N與X被顯示連接的R1和R2一起形成-N-環(huán)丁基、-N-環(huán)己基或
R3選自H、-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3；
R10選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基；
R11選自H、烷基、羥基烷基和羰基；
R13選自H、烷基、烷基芳基、環(huán)烷基、烷氧基、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R20部分可為相同或不同的，每一個獨立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)；和
m、n、R6、R7、R8、R20、R30和R31如權(quán)利要求1中定義。
41.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自







或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
42.一種選自下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯的化合物
43.一種選自以下式6和式7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯的化合物
式6式7。
44.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為純形式。
45.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含至少一種權(quán)利要求1或41的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
46.權(quán)利要求45的藥用組合物，所述藥用組合物還包含用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的至少一種另外的藥劑、藥、藥物、抗體和/或抑制劑。
47.一種在需要這樣治療的患者治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
48.權(quán)利要求47的方法，所述方法包括給予患者結(jié)合有藥學(xué)上可接受的載體的(a)有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的至少一種另外的藥劑、藥、藥物、抗體和/或抑制劑。
49.權(quán)利要求47的方法，其中所述化合物結(jié)合于CXCR3受體。
50.權(quán)利要求47的方法，所述方法包括給予(a)治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的藥物疾病調(diào)修抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥、COX-2選擇性抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、甾族化合物、PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、TNF-α-轉(zhuǎn)變酶抑制劑、細胞因子抑制劑、MMP抑制劑、糖皮質(zhì)類固醇、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗炎藥和治療。
51.權(quán)利要求47的方法，其中所述疾病為炎性疾病。
52.一種在需要這樣治療的患者抑制或阻斷T-細胞介導(dǎo)的趨化性的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
53.一種在需要這樣治療的患者治療炎性腸疾病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
54.權(quán)利要求53的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)類固醇、T-細胞受體定向療法、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤。
55.一種在需要這樣治療的患者治療或預(yù)防移植排斥的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
56.權(quán)利要求55的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物環(huán)胞菌素A、FK-506、FTY720、β-干擾素、雷帕霉素、麥考酚酸酯、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細胞球蛋白。
57.一種在需要這樣治療的患者治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物β-干擾素、醋酸格拉默、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)類固醇、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗IL-12化合物和CB2-選擇性抑制劑。
58.一種在需要這樣治療的患者治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物甲氨蝶呤、環(huán)孢素、來氟米特、柳氮磺吡啶、皮質(zhì)甾類、β-methasone、β-干擾素、醋酸格拉默、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。
59.一種在需要這樣治療的患者治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物非甾體抗炎藥、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)胞菌素、甲氨蝶呤、甾族化合物、PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)類固醇、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、胱天蛋白酶(ICE)抑制劑及其它類表明治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的化合物。
60.一種在需要這樣治療的患者治療牛皮癬的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)胞菌素、甲氨蝶呤、甾族化合物、皮質(zhì)甾類、抗TNF-α化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、維生素A和D化合物及富馬酸酯。
61.一種在需要這樣治療的患者治療眼炎或干眼病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)胞菌素、甲氨蝶呤、FK506、甾族化合物、皮質(zhì)甾類和抗TNF-α化合物。
62.一種在需要這樣治療的患者治療疾病的方法，所述疾病選自炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸疾病、移植排斥、牛皮癬、固定藥疹、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、眼炎、結(jié)核樣型麻風(fēng)和癌癥，所述方法包括給予患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
63.一種在需要這樣治療的患者治療疾病的方法，所述疾病選自炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸疾病、移植排斥、牛皮癬、固定藥疹、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)和結(jié)核樣型麻風(fēng)、眼炎、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和癌癥，所述方法包括給予患者有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時或順序給予(b)至少一種選自以下的藥物疾病調(diào)修抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥、COX-2選擇性抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、甾族化合物、PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)甾類、糖皮質(zhì)類固醇、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗炎藥和治療。
全文摘要
本申請公開了化合物或者所述化合物的對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體或前藥，或者所述化合物或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，所述化合物具有在式1中顯示的通式結(jié)構(gòu)及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和酯。也公開了用式1化合物治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，例如某些疾病和病癥例如炎性疾病(非限定性實例包括牛皮癬)、自身免疫性疾病(非限定性實例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(非限定性實例包括同種異體移植物排斥、異種移植物排斥)、傳染性疾病(例如結(jié)核樣型麻風(fēng))、固定藥疹、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、眼炎、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和腫瘤的姑息療法、治愈療法和預(yù)防療法。
文檔編號C07D401/12GK101213185SQ200680012640
公開日2008年7月2日 申請日期2006年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月16日
發(fā)明者B·F·麥可格恩尼思, S·B·羅森布朗, J·A·寇茲羅斯基, G·N亞倪爾庫馬, 金松宏, 石南洋, 簡鐘荷, P·J·柴夫德尼, D·W·哈布斯, 董貴岑, 邵月飛, L·G·扎娃琪, C·楊, C·D·卡羅 申請人:先靈公司, 法馬科皮亞公司