高純度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1h-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及（（5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1!1-吡咯- 3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔丁酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 以?shī)W美拉唑、蘭索拉唑的質(zhì)子栗抑制劑抑制胃酸的分泌以治療消化性潰瘍、反流 性食管炎等，廣泛的應(yīng)用于臨床。富馬酸沃諾拉贊(TAK-438，Vonoprazanfumarate)是武田 制藥與大冢制藥合作推出的一種新型口服的抗胃酸藥物。作為鉀離子(K+)競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑 (P-CAB)，沃諾拉贊在胃壁細(xì)胞胃酸分泌的最后一步發(fā)揮作用，它通過(guò)抑制K+對(duì)H+、K+-ATP酶 (質(zhì)子栗)結(jié)合，來(lái)抑制并提前終止胃酸的分泌。相比目前當(dāng)?shù)赖馁|(zhì)子栗抑制劑(PPIs)，由于 沃諾拉贊不存在CYP2C19代謝，所以在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出較好的療效:治療胃潰瘍/十二指 腸潰瘍、反流性食管炎、根除幽門(mén)螺桿等療效均優(yōu)于蘭索拉唑，同時(shí)具有相似的安全性。
[0003] ((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔 丁酯為富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體，Y.Arikawa等在J.Med.Chem. 2012，55,4446-4456中報(bào) 道需要柱層析進(jìn)行分離，不利于富馬酸沃諾拉贊工業(yè)化生產(chǎn)。因此開(kāi)發(fā)富馬酸沃諾拉贊關(guān) 鍵中間體（（5-(2-氟苯基)-1-(啦啶-3-基磺?；?-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔 丁酯新的合成工藝、簡(jiǎn)化合成操作，降低成本，提高產(chǎn)率，對(duì)富馬酸沃諾拉贊這一款吸金的 抗胃酸藥物具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)Y.Arikawa等公開(kāi)的合成路線中存在的不足，本發(fā)明對(duì)上述合成路線進(jìn)行工 藝優(yōu)化，提供一種（（5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨 基甲酸叔丁酯的優(yōu)化制備工藝，該工藝簡(jiǎn)單、安全、高效，簡(jiǎn)化了合成操作，降低了成本，提 高了產(chǎn)率。
[0005] 步驟如下：
[0006] Sl.( (5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲 酸叔丁酯的制備：
[0007]將（（5-(2-氟苯基)-1Η-吡咯-3-基)-N-甲基）甲基氨基甲酸叔丁酯溶解于有機(jī)溶 劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至-10~5°C加入氫化鈉，升溫反應(yīng)，再降溫至-10~5°C滴加3-吡啶磺酰 氯，升溫反應(yīng)l_3h，過(guò)濾反應(yīng)液得到（（5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔丁酯粗品溶液；
[0008] S2.( (5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲 酸叔丁酯的純化：
[0009] 將（（5- (2-氟苯基)-1 -(吡啶-3-基磺?；?-1H-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸 叔丁酯溶液加入純化水，用1~10%稀酸調(diào)節(jié)pH至弱酸性，降溫?cái)嚢栉鼍С闉V，用異丙醚、正 庚燒混合溶液打楽·，抽濾、干燥得到（（5-( 2-氟苯基)-1-(啦啶-3-基磺?；?-ΙΗ-啦略-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔丁酯精品。
[0010] 如上所述的（（5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基） 氨基甲酸叔丁酯的制備方法，步驟S1具體反應(yīng)條件如下:所述的反應(yīng)溶劑為無(wú)水四氫呋喃、 無(wú)水甲基四氫呋喃或者無(wú)水乙醚;所述的兩次升溫反應(yīng)溫度為25-60°C，所述的（（5-(2-氟 苯基)-1Η-吡咯-3-基)-N-甲基）甲基氨基甲酸叔丁酯與氫化鈉的反應(yīng)摩爾比為1: (2~4); ((5-(2-氟苯基)-1Η-吡咯-3-基)-N-甲基）甲基氨基甲酸叔丁酯與3-吡啶磺酰氯反應(yīng)摩爾 比為1:(1~2)。
[0011] 上述方案優(yōu)選的，步驟S1反應(yīng)液加入硅藻土后攪拌0.5-lh后再過(guò)濾。
[0012] 如上所述的（（5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基） 氨基甲酸叔丁酯的純化方法，步驟S2所述的后處理具體操作如下:優(yōu)選的，后處理之前首先 減壓蒸餾至原溶液體積的1/5~1/3;優(yōu)選的，加入純化水后，使純化水與有機(jī)溶劑的體積比 為(1~3):1;
[0013]優(yōu)選的，所述的稀酸為稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH至3~6;
[0014]優(yōu)選的，所述的析晶溫度為-10~10°C;
[0015]具體的，所用打漿溶劑為異丙醚和正庚烷，體積比為(1~10) :1。
[0016]綜上所述，本發(fā)明的有益效果：
[0017] ((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1Η-啦咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔 丁酯為T(mén)AK-438的關(guān)鍵中間體，在強(qiáng)酸和強(qiáng)堿條件下不穩(wěn)定，副反應(yīng)較多，不易制得純度和 收率較高的中間體。本發(fā)明合成方法工藝簡(jiǎn)單，避免了文獻(xiàn)和專(zhuān)利里使用相轉(zhuǎn)移催化劑冠 醚，減少了副反應(yīng)的產(chǎn)生和相轉(zhuǎn)移催化劑在成品中的殘留，后處理簡(jiǎn)單、避免了文獻(xiàn)里柱層 析的后處理方法，收率穩(wěn)定在95 %左右，明顯高于Y.Arikawa等報(bào)道的85 %，得到純度 98.5%以上的富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體（（5-(2-氟苯基)-1 -(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡 咯-3-基）甲基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯，相比于專(zhuān)利CN105085484,可以得到固體的中間 體，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0018] 圖1為實(shí)施例1((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲 基)氨基甲酸叔丁酯的HPLC純度圖譜;注:25.294min為（（5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰 基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔丁酯的主峰;2、3、4、5為雜質(zhì)。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述：
[0020] 反應(yīng)方程式如下：
[0022] 實(shí)施例1:
[0023]SI:((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲 酸叔丁酯的合成
[0024] 取60g的（（5-(2-氟苯基）_1!1-吡咯-3-基）4-甲基）甲基氨基甲酸叔丁酯溶于 240ml無(wú)水四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰浴下緩慢分批加入24g氫化鈉，冰浴攪拌10分鐘后，升溫 至50~60°C反應(yīng)0.2-2h分鐘，降溫至0~5°C，緩慢滴加53.2g的3-吡啶磺酰氯無(wú)水四氫呋喃 溶液160ml，滴加完畢后，冰浴攪拌反應(yīng)10分鐘，升至25~60°C，攪拌反應(yīng)1~3小時(shí)，TLC確定 反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完畢，加入硅藻土抽濾，得到（（5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡 咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔丁酯粗品的四氫呋喃溶液。
[0025]S2:( (5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲 酸叔丁酯的純化
[0026] 濾液加入1200ml純化水，低溫下用1~10 %稀鹽酸調(diào)pH3-6，冰浴攪拌析晶0.5~lh后抽濾，濾餅用500ml正庚烷/異丙醚(Vm:V異珊=1:1-10:1)混合溶劑攪拌0.5h后抽濾，濾 餅用同比例的正庚烷/異丙醚混合溶劑l〇〇ml洗滌，濾餅于50~60°C干燥4~6h，得到淡黃色 固體83.0g，收率93.3%，所得產(chǎn)品經(jīng)過(guò)HPLC檢測(cè)純度，結(jié)果如圖1所示，峰號(hào)1為（（5-(2-氟 苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔丁酯，純度98.9%。 [0027] 實(shí)施例2:
[0028]SI:((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲 酸叔丁酯的合成
[0029] 取60g的（（5-(2-氟苯基）_1!1-吡咯-3-基）4-甲基）甲基氨基甲酸叔丁酯溶于 250ml無(wú)水乙醚，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰浴下緩慢分批加入28g氫化鈉，冰浴攪拌10分鐘后，升溫至30 ~35°C反應(yīng)30-45分鐘，降溫至0~5°C，緩慢滴加53.2g的3-吡啶磺酰氯無(wú)水乙醚溶液