苯并咪唑化合物k的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及抗凝血藥物原料藥中雜質(zhì)-苯并咪唑化合物 Κ的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)比加群酯，英文名為：Dabigatranetexilate，是一種由德國勃林格殷格翰制藥 公司研制的口服凝血酶抑制劑，2008年3月份在歐洲獲得上市許可。該藥物主要用于手術(shù) 后的靜脈血栓栓塞以及特定患者人群。這是繼華法林之后五十多年來上市的首個(gè)新類別口 服抗凝血藥物。達(dá)比加群酯在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的達(dá)比加群，后者通過直接抑制凝血酶而 發(fā)揮抗凝血效應(yīng)。該藥上市，是抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的一項(xiàng)重大進(jìn) 展，具有里程碑意義。
[0003]
[0004]原料藥（ActivePharmaceuticalIngredient,ordrugsubstance)產(chǎn)品中，存在 的多種雜質(zhì)，也稱為相關(guān)物質(zhì)或有關(guān)物質(zhì)。有關(guān)物質(zhì)的存在直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量和安全 性，對其進(jìn)行合成和分析對產(chǎn)品最終的質(zhì)量控制有著重要的意義。
[0005] 在達(dá)比加群酯的原料藥產(chǎn)品中，存在多種雜質(zhì)或稱為相關(guān)物質(zhì)。專利 TO2012152855介紹了多種達(dá)比加群酯可能存在的有關(guān)物質(zhì)，其中苯并咪唑化合物K(化學(xué) 名稱為：3 - [[[2 - [[[4- [[[(己氧基）羰基]氨基]羰基]苯基]氨基]甲基]-1 -甲 基-1H-苯并咪唑-5 -基]羰基](吡啶-2 -基）氨基]丙酸乙酯；以下也簡稱為有關(guān)物 質(zhì)K)是一個(gè)相當(dāng)重要有關(guān)物質(zhì)。專利W02012152855中公開了有關(guān)物質(zhì)K的制備：通過將 達(dá)比加群酯在甲磺酸水溶液中酸破壞，過柱得到有關(guān)物質(zhì)K。但這一制備方法的反應(yīng)時(shí)間較 長，后處理需過柱，較繁瑣。
[0006]
[0007] 專利W02014041559也介紹了有關(guān)物質(zhì)K及其制備，采用達(dá)比加群酯甲磺酸鹽作為 起始原料，在水中加熱反應(yīng)48h。而在實(shí)際操作中發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯在高溫條件下穩(wěn)定性差， 所得有關(guān)物質(zhì)K的產(chǎn)率較低。
[0008] 定向合成有關(guān)物質(zhì)K，對于達(dá)比加群酯的原料藥產(chǎn)品質(zhì)量控制具備重大的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] -方面，本發(fā)明提供一種苯并咪唑化合物K的合成方法，包括以下步驟：
[0010] 1) · 3 - [ (4 -甲氨基-3 -硝基苯甲?；ㄟ拎?2 -基）氨基]丙酸乙酯（化合 物1)在還原劑的作用下生成3- [(4-甲氨基-3-氨基苯甲?；ㄟ拎?2-基）氨基] 丙酸乙酯（化合物2)
[0011] 2).化合物2與?；噭┉h(huán)合生成3- [[[1 -甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲 基]-5 -羰基]吡啶-2 -基氨基]丙酸乙酯（化合物3)
[0012] 3).對硝基苯甲酰胺（化合物4)與氯甲酸正己酯在強(qiáng)堿存在下生成4-[[[(己氧 基）羰基]氨基]羰基]硝基苯（化合物5)
[0013] 4).化合物5在一定的氫壓下催化氫化將硝基還原為氨基，生成4 -[[[(己氧基） 羰基]氨基]羰基]苯胺化合物6
[0014] 5).將化合物3與化合物6在碘化鈉與弱堿存在下在一定溫度下生成苯并咪唑化 合物K，合成路線見下，
[0016] 在一種實(shí)施方式中，步驟1)中所述還原劑選自連二亞硫酸鈉，硫化鈉，氫化鋁鋰， 氫氣，所用的還原劑優(yōu)選為連二亞硫酸鈉。
[0017] 在一種實(shí)施方式中，步驟2)中所述活化的酰化試劑選自鹵代乙酸酐，鹵代乙酰 氯，鹵代乙酸，鹵代乙酸的活化酯，優(yōu)選為氯乙酰氯或溴乙酰氯。
[0018] 在一種實(shí)施方式中，步驟3)中所述強(qiáng)堿選自氫化鈉，氫化鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇 鉀，正丁基鋰，優(yōu)選為氫化鈉。
[0019] 在一種實(shí)施方式中，步驟4)中所述催化氫化的催化劑選自Pd/C，雷尼鎳，優(yōu)選為 Pd/C〇
[0020] 在一種實(shí)施方式中，步驟5)中所述弱堿選自碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸 鉀，優(yōu)選為碳酸氫鈉。
[0021] 至于本發(fā)明合成方法及路線中各步驟的反應(yīng)溶劑，可依據(jù)反應(yīng)類型、反應(yīng)底物的 溶解度特性等選取合適的溶劑即可。例如，
[0022] 步驟1)的反應(yīng)可以在醇、水或其混合溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選乙醇和水的混合溶劑。
[0023] 步驟2)的反應(yīng)可以在四氫呋喃，二氯甲燒，甲苯溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選四氫呋喃溶劑。
[0024] 步驟3)的反應(yīng)可以在四氫呋喃，二氯甲燒，甲苯等溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選在四氫呋喃 中進(jìn)行。
[0025] 步驟4)的反應(yīng)可以在四氫呋喃，甲醇，乙醇等溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選在四氫呋喃中進(jìn) 行。
[0026] 步驟5)的反應(yīng)可以在液態(tài)烷烴，水或其混合溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選正己烷和水的混合 溶劑。
[0027] 此外，步驟4)的催化氫化反應(yīng)可以在1-lOatm下進(jìn)行，優(yōu)選為常壓下進(jìn)行。
[0028] 至于本發(fā)明合成方法及路線中各步驟的反應(yīng)溫度，可依據(jù)反應(yīng)類型、反應(yīng)底物的 溶解度特性、以及反應(yīng)溶劑的沸點(diǎn)等特性適當(dāng)選取。
[0029] 至于本發(fā)明合成方法及路線中各步驟的反應(yīng)時(shí)間，可以通過層析手段，例如薄層 層析TLC,液相等適當(dāng)選取。
[0030] 本發(fā)明路線中的各步驟產(chǎn)物為固體，且收率高，后處理無需柱層析，操作簡便；且 最終廣品有關(guān)物質(zhì)K純度商，為合格對照品。
[0031] 另一方面，本發(fā)明還提供了新化合物：4 -[[[(己氧基）羰基]氨基]羰基]硝基 苯（5)及4-[[[(己氧基）羰基]氨基]羰基]苯胺（6)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0032]
[0033] 本發(fā)明采用3- [(4-甲氨基-3-硝基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙 酯（1)和對硝基苯甲酰胺（4)為起始原料，原料廉價(jià)易得，經(jīng)5步反應(yīng)定向合成有關(guān)物質(zhì)K， 所得產(chǎn)物無需純化，各步驟后處理簡便，產(chǎn)物方便易得，適合大規(guī)模合成，為質(zhì)量研究提供 標(biāo)準(zhǔn)品。此外，在此發(fā)明路線得到的兩個(gè)此前從未報(bào)道過的全新化合物：4-[[[(己氧基） 羰基]氨基]羰基]硝基苯（5)，4_ [[[(己氧基）羰基]氨基]羰基]苯胺（6)。
[0034] 定向合成相關(guān)物質(zhì)K的重要意義在于，提供了對達(dá)比加群酯原料藥的質(zhì)量監(jiān)控研 究的重要對照品。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 為進(jìn)一步闡明本發(fā)明，提供了以下的【具體實(shí)施方式】。以下所述僅僅是本發(fā)明的優(yōu) 選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下， 還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0036] 參考有關(guān)物質(zhì)K的合成路線：
[0037]
[0038] 步驟1):將化合物⑴溶于一定比例的乙醇和水的混合溶劑，在40 - 60°C(優(yōu)選 為50°C)下加入還原劑還原至反應(yīng)完全，除去大部分有機(jī)溶劑后，用水洗滌有機(jī)層，干燥后 投入下一步反應(yīng)。
[0039] 步驟2):化合物（2)溶于有機(jī)溶劑中，加熱條件下與?；噭┓磻?yīng)2h，析出固體， 自然冷卻后過濾。
[0040] 步驟3):將對硝基苯甲酰胺（4)溶于有機(jī)溶劑，冰水浴條件下加入強(qiáng)堿，然后慢慢 滴加氯甲酸正己酯，反應(yīng)2h后過濾，干燥濾餅投入下一步反應(yīng)。
[0041] 步驟4):將化合物（5)溶于合適的有機(jī)溶劑，加入催化劑，然后通入氫氣，保持一 定的壓力，攪拌直至反應(yīng)完全，過濾，將所得濾液蒸干得到4-[[[(己氧基）羰基]氨基] 羰基]苯胺（6)。
[0042] 步驟5):將化合物（3)，化合物(6)，碘