一種四取代咪唑的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種四取代咪唑的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 咪唑是一種在1位和3位含有兩個(gè)氮原子的五元芳雜環(huán)結(jié)構(gòu)化合物，以咪唑?yàn)榻Y(jié) 構(gòu)基元的衍生物在化學(xué)、藥學(xué)和工業(yè)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，使得咪唑衍生物成為氮雜環(huán)化合物 中非常重要的一類物質(zhì)。尤其四取代咪唑在許多天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)并且廣泛應(yīng)用在功能材料 中。同時(shí)，作為醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料和具有生物活性物質(zhì)合成的關(guān)鍵中間體，四取代咪唑的應(yīng)用 越來越廣泛。此外，它也具有較好的藥物活性，例如：四取代咪唑衍生物具有抗癌、抗腫瘤活 性，鎮(zhèn)痛、抗炎活性，酶抑制作用，心腦血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)，抗真菌活性，抗病毒及抗?jié)兓钚裕?作為驅(qū)蠕蟲劑的主要成分，它們還可以作為強(qiáng)有力的，高選擇性的大麻素受體CBl拮抗劑。 目前，四取代咪唑的合成方法是通過1，2-聯(lián)二酮與醛和胺進(jìn)行縮合反應(yīng)制備的，此外，如 銅催化硝基苯乙烯與脒環(huán)化加成；鎳催化芐基亞胺的脫氫反應(yīng)；2-疊氮硝酮和甲基丙烯酸 酯的偶聯(lián)反應(yīng)等方法也有報(bào)道。但是，現(xiàn)有合成四取代咪唑的方法都存在一些不足，如選擇 性較差、反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)率較低、原料不易得、催化劑的量較多、缺乏實(shí)用性、催化劑復(fù)雜 等不足。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、原料易獲得、選擇性好、實(shí) 用性強(qiáng)的四取代咪唑的合成方法。
[0004] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下： 結(jié)構(gòu)式（I)所示化合物的合成方法，
其中，R1選自芳香基、取代芳香基、雜環(huán)基或甲基， R3和R2獨(dú)立地選自芳香基或取代芳香基， R4選自芳香基、取代芳香基或雜環(huán)基， 所述取代是C1-C4的烷基、鹵素、C1-C4的烷氧基或硝基取代。
[0005] 上述雜環(huán)基優(yōu)選為噻吩基；芳香基優(yōu)選為苯基。
[0006] 上述的合成方法是將反應(yīng)式所示的脒、查爾酮衍生物、三氯化鐵和碘單質(zhì)以氯苯 為溶劑反應(yīng)得到，具體步驟是：將脒、查爾酮衍生物、三氯化鐵和碘單質(zhì)加入含有氯苯的圓 底燒瓶中，加熱到90~120 °C，在氧氣氛圍下反應(yīng)8~llh。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用飽和的 硫代硫酸鈉溶液除去碘，加入乙酸乙酯，然后用飽和的食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉除水，濃 縮后用乙酸乙酯/石油醚硅膠柱層析，得到黃色產(chǎn)物。
[0007] 上述的脒與查爾酮衍生物的摩爾比為脒與三氯化鐵和碘的摩爾比為 1:0. 1:0. 05~1:0. 3:0. 2,脒與氯苯的摩爾比為 1:25~1:35。
[0008] 上述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為110 °C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為10小時(shí)。
[0009] 本發(fā)明提出了一種以三氯化鐵和碘共催化脒與查爾酮反應(yīng)合成四取代咪唑的簡(jiǎn) 單方便廉價(jià)的合成法，該方法明具有以下優(yōu)點(diǎn)： 1、 工藝流程簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，具有較好選擇性，有利于工業(yè)化生產(chǎn)； 2、 本發(fā)明所用的催化劑為三氯化鐵和碘，廉價(jià)易得，在反應(yīng)結(jié)束后也較容易除去。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳述，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
[0011] 實(shí)施例1四取代咪唑的合成：以la，ln，2a為例進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0012] 1，2, 4-三苯基-5-苯甲?；溥颍↖a)的合成 將0. 6mmolN-苯基苯甲脈、0. 5mmol查爾酬、0.Olmmol三氣化鐵和0. 05mmol鵬加入 到含有2mL氯苯的25mL的圓底燒瓶中，加熱到110 °C，在氧氣氛圍下反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束 后（TLC監(jiān)測(cè)）冷卻至室溫。用飽和的硫代硫酸鈉溶液除去碘，分三次加入乙酸乙酯（15 mLX3)，然后用飽和的食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉除水，濃縮后用乙酸乙酯/石油醚（1:5) 硅膠柱層析，得到黃色固體170mg，產(chǎn)率為85%。
[0013]表征數(shù)據(jù)：Mp183-184。C; 1HNMR (400 MHz,DMSO)S7. 68(t，/=8. 5Hz, 3H), 7.51 - 7.43(m,5H),7.33(dd, J=17.8, l〇-〇Hz, 4H), 7.21(dd, J=12.2, 5.9Hz, 8H) ;13CNMR(101MHz,DMSO) 8 188.20, 149.04, 144.40, 137. 73, 136.98, 133.91, 133.56, 129.95, 129.87, 129.66, 129.60, 129.49, 129.44, 129.23, 128.91, 128.71, 128.58, 128.48, 128.15;HRMSCalcd(ESI) m/zforC28H21N2O:
[M+H]+ 401. 1654，F(xiàn)ound: 401.1660。
[0014] 1，4-二苯基-2-噻吩基-5-苯甲酰基咪唑（In)的合成 將0. 6mmolN-苯基噻吩基甲脈、0. 5mmol查爾酬、0.Olmmol三氣化鐵和0. 05mmol鵬 加入到含有2mL氯苯的25mL的圓底燒瓶中，加熱到110 °C，在氧氣氛圍下反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié) 束后（TLC監(jiān)測(cè)）冷卻至室溫。用飽和的硫代硫酸鈉溶液除去碘，分三次加入乙酸乙酯（15 mLX3)，然后用飽和的食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉除水，濃縮后用乙酸乙酯/石油醚（1:5) 硅膠柱層析，得到黃色固體150mg，產(chǎn)率為74%。
[0015] 表征數(shù)據(jù)：Mp197-198。C; 1HNMR (400 MHz,DMSO)S7.64 (dd, /= 12. 2， 6.4Hz, 3H), 7. 52 (s, 5H), 7.46 - 7. 39 (m, 3H), 7. 26 (t, / = 7. 5 Hz, 2H), 7.19 (d, /=3.8 Hz, 3H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.63 (d, /=3.6Hz, 1H) ;13C NMR(101MHz,DMS0) 8 187.40, 145. 20, 144.66, 137. 79, 136. 59, 133. 72, 133.28, 131.99, 130.30, 129.97, 129.94, 129.48, 129.32, 129.00, 128.80, 128.70, 128.52, 128.28, 128.20, 127.57; HRMSCalcd(ESI)m/zforC26H19N2OS: [M+H] + 407.1218,Found: 407. 1204。
[0016] 1，2, 4-三苯基-5- (2-甲基苯甲?；┻溥颍?a)的合成 將0. 6mmolN-苯基苯甲脒、0. 5mmol(2E)-l-(2-甲基苯基）-3-苯基-2-丙烯基-1-酮、 0.Olmmol三氯化鐵和0. 05mmol碘加入到含有2mL氯苯的25mL的圓底燒瓶中，加熱到110 °c，在氧氣氛圍下反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后（TLC監(jiān)測(cè))冷卻至室溫。用飽和的硫代硫酸鈉溶液 除去碘，分三次加入乙酸乙酯（15 mLX3)，然后用飽和的食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉除水， 濃縮后用乙酸乙酯/石油醚（1:5)硅膠柱層析，得到黃色固體166mg，產(chǎn)率為80%。
[0017]表征數(shù)據(jù)：Mp 141 - 142 ° C; 1H NMR (400 MHz, DMSO) S 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 10H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 7.07 (d, /=7.6 Hz, 1H), 6.96 (t, /=7.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H) ; 13C NMR (101 MHz, DMS0) 8 189.13, 149.21, 146.03, 138.29, 138.11, 137.17, 133.68, 131.97, 131.33, 130.92, 130.75, 129.83, 129.66, 129.54, 129.33, 129.26, 128.69, 128.62, 128.45, 128.30, 128.20, 125.81, 20.22; HRMS Calcd (ESI) m/z for C29H23N2O: [M+H]+ 415. 1810, Found: 415. 1788。


【主權(quán)項(xiàng)】
1. 結(jié)構(gòu)式（I)所示化合物的合成方法，其特征在于：其中，Ri選自芳香基、取代芳香基、雜環(huán)基或甲基， R3和R2獨(dú)立地選自芳香基或取代芳香基， R4選自芳香基、取代芳香基或雜環(huán)基， 所述取代是C1-C4的烷基、面素、C1-C4的烷氧基或硝基取代。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述雜環(huán)基為嚷吩基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述芳香基為苯基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任意之一所述的合成方法，其特征在于：將反應(yīng)式所示的脈、查爾 酬衍生物、=氯化鐵和艦單質(zhì)W氯苯為溶劑反應(yīng)得到。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于：反應(yīng)溫度為90~120DC，在氧氣氛圍 下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用飽和的硫代硫酸鋼溶液除去艦，加入乙酸乙醋，然后用 飽和的食鹽水洗涂，用無水硫酸鋼除水，濃縮后用乙酸乙醋/石油酸硅膠柱層析，得到黃色 產(chǎn)物。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述的脈與查爾酬衍生物的摩爾比 為1:1~1:2,脈與S氯化鐵和艦的摩爾比為1:0. 1:0. 05~1:0. 3:0. 2。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于：反應(yīng)溫度優(yōu)選為110DC，反應(yīng)時(shí)間優(yōu) 選為10小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種四取代咪唑的合成方法，以脒類和查爾酮衍生物為原料，以氯苯為溶劑，用三氯化鐵和碘作為催化劑通過氧化環(huán)化的反應(yīng)合成四取代咪唑。本發(fā)明方法具有原料易得，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，較強(qiáng)的實(shí)用性等優(yōu)點(diǎn)，適宜于工業(yè)化生成。
【IPC分類】C07D233/64, C07D409/04
【公開號(hào)】CN105001163
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510426231
【發(fā)明人】李劍利, 朱月路, 李成, 張繼東, 劉萍
【申請(qǐng)人】西北大學(xué)
【公開日】2015年10月28日
【申請(qǐng)日】2015年7月20日