一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡 唑及其衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-苯基苯并惡唑及其衍生物一類重要的有機合成中間體，廣泛的存在于醫(yī)藥、農(nóng) 藥和高分子材料等領(lǐng)域，其在生物活性分子的合成中應(yīng)用廣泛。2-苯基苯并惡唑及其衍生 物合成方法主要是通過縮合反應(yīng)得到，但是存在底物耐受性不好，反應(yīng)效率不高等缺點。本 合成方法通過采用具有高效催化作用的三苯基膦氯化銠催化苯胺和苯乙酮，通過一鍋法偶 聯(lián)串聯(lián)實現(xiàn)2-苯基苯并惡唑及其衍生物的合成。本方法原料簡便易得、操作簡單；合成條 件溫和、反應(yīng)效率高；產(chǎn)物易分離純化、綠色環(huán)保，適應(yīng)于各種取代的2-苯基苯并惡唑及其 衍生物的合成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明目的在于在提供一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成 2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法。
[0004] 本發(fā)明通過以下技術(shù)方案加以實現(xiàn)： 所述的一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法，其特征在于合成 方法為：式（I)所示的苯乙酮類化合物和式（II)所示的苯胺類化合物在二甲基亞砜為溶劑 的反應(yīng)介質(zhì)中，在催化劑、添加劑的作用下充分反應(yīng)，制得反應(yīng)物，所述反應(yīng)物通過后處理 制得2-苯基苯并惡唑及其衍生物；所述催化劑為三苯基膦氯化銠，所述添加劑為氧化銀；
式（I)或式(III)中R1選自下列之一：烷基、鹵素；式（II)或式(III)中R2選自下列之 一：甲氧基、鹵素、三氟甲基。
[0005] 所述的一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法，其特征在于 所述苯乙酮類化合物與二甲基亞砜溶劑的比例為lmm〇 1 /5mL。
[0006] 所述的一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法，其特征在于 所述苯乙酮類化合物與氧化銀的比例為lmm〇l/0. 5_〇1。
[0007] 所述的一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法，其特征在于 所述苯乙酮類化合物與苯胺類化合物的當(dāng)量比為1:1。
[0008] 所述的一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法，其特征在于 所述反應(yīng)溫度為120°C，反應(yīng)時間為5小時。
[0009] 所述的一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法，其特征在于 所述后處理的具體方法由以下步驟組成： 1) 萃?。悍磻?yīng)物常溫冷卻至室溫后，往反應(yīng)物中添加5mL飽和氯化鈉水溶液，然后用乙 酸乙酯萃取3次，每次5mL，萃取液合并； 2) 濃縮：將萃取液用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干，得濃縮物； 3) 將濃縮物用柱層析硅膠吸附上樣，加入到200-300目的層析硅膠柱中，以石油醚：乙 酸乙酯按一定的比例快速柱層析，洗脫液合并，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干，油栗抽得產(chǎn)物2-苯基苯 并惡唑及其衍生物。
[0010] 所述的一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法，其特征在于 步驟2)中干燥時間為1小時。
[0011] 所述的一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法，其特征在于 步驟3)中石油醚和乙酸乙酯的比例為10:1-5:1。
[0012] 本發(fā)明是一種合成具有重要生物活性的藥物骨架中間體的方法，通過一鍋法偶聯(lián) 串聯(lián)實現(xiàn)2-苯基苯并惡唑及其衍生物的合成。該方法原料簡便易得、操作簡單；合成條件 溫和、反應(yīng)效率高；產(chǎn)物易分離純化、綠色環(huán)保。適應(yīng)于各種取代的2-苯基苯并惡唑及其衍 生物的合成。
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發(fā)明中產(chǎn)物3a的核磁共振氫譜； 圖2為本發(fā)明中產(chǎn)物3a的核磁共振碳譜； 圖3為本發(fā)明中產(chǎn)物3b的核磁共振氫譜； 圖4為本發(fā)明中產(chǎn)物3b的核磁共振碳譜； 圖5為本發(fā)明中產(chǎn)物3c的核磁共振氫譜； 圖6為本發(fā)明中產(chǎn)物3c的核磁共振碳譜。
【具體實施方式】
[0014] 以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明予以進一步詳述。
[0015] 本發(fā)明合成步驟，在一個25mL的圓底燒瓶中分別加入lmmol苯乙酮類化合物 和lmmol的苯胺，然后依次加入0. 1摩爾當(dāng)量的三苯基膦氯化銠，0. 5摩爾當(dāng)量的Ag20， 5mLDMS0,反應(yīng)在140°C下攪拌5小時。冷卻后向體系中加入5mL飽和NaCl水溶液，用乙酸 乙酯萃取3次，每次5mL，合并有機相，用無水Na2S04干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，200-300 目的硅膠柱層析得純品，產(chǎn)率81-90%。反應(yīng)式和數(shù)據(jù)如下，所有產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振和質(zhì) 譜結(jié)果對比得以確定。
[0016] 實施例1:3a產(chǎn)物的制備 室溫下，在一個25mL的圓底燒瓶中分別加入lmmol，120mg的苯乙酮，lmmol，93mg苯胺， 然后依次加入〇?lequiv，92mg的三苯基膦氯化銠，0? 5equiv，126mg的Ag20, 5mLDMS0,反應(yīng) 在120°C下攪拌5小時。冷卻后向體系中加入5mL飽和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次， 每次5mL，合并有機相，用無水Na2S04干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，200-300目的硅膠柱層 析得所述的2-苯基苯并惡唑158mg純品，產(chǎn)率81%。核磁共振氫譜見圖1，核磁共振碳譜見 圖2。
[0017] :HNMR(500MHz,d-CHCl3) : 8 8. 19-8. 17 (m, 2H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7. 51-7. 49 (m, 1H), 7. 45-7. 42 (m, 3H), 7. 28-7. 27 (m, 2H)； 13CNMR(125MHz,d-CHCl3) : 8 163.3, 151.0, 142.4,131.8, 129.1, 127.9, 127.4, 125. 3, 124. 8, 120. 3, 110. 8〇
[0018] 實施例2 :3b產(chǎn)物的制備 室溫下，在一個25mL的圓底燒瓶中分別加入lmmol，134mg的4-甲基苯乙酮，lmmol， 107mg的4-甲基苯胺，然后依次加入0?lequiv，92mg的三苯基膦氯化銘，0? 5equiv，126mg 的Ag20,5mLDMS0,反應(yīng)在120°C下攪拌5小時。冷卻后向體系中加入5mL飽和NaCl水溶液， 用乙酸乙酯萃取3次，每次5mL，合并有機相，用無水Na2S04干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑， 200-300目的硅膠柱層析得所述的2-4-甲基苯基-4' -甲基苯并惡唑190mg純品，產(chǎn)率 85%。核磁共振氫譜見圖3,核磁共振碳譜見圖4。
[0019] :HNMR(500MHz,d-CHCl3) : 8 8. 05-8. 04 (d, / = 8. 0Hz, 2H), 7. 46 (s, 1 H), 7. 36-7. 34 (d, / = 8. 5Hz, 1H), 7. 24-7. 23 (m, 2H), 7. 06-7. 05 (m, 1H), 2. 40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)； 13CNMR(125MHz,d-CHCl3) : 8 163.6, 149.1, 142.6, 142.1, 134.5, 130.0, 127.8, 126.2, 124.8, 120.0, 110.1, 21.9, 21.8〇
[0020] 實施例3 :3c產(chǎn)物的制備 室溫下，在一個25mL的圓底燒瓶中分別加入lmmol，154mg的4-氯苯乙酮，lmmol， 127mg的4-氯苯胺，然后依次加入0?lequiv，92mg的三苯基膦氯化銘，0? 5equiv，126mg的 Ag20, 5mLDMS0,反應(yīng)在120°C下攪拌5小時。冷卻后向體系中加入5mL飽和NaCl水溶液， 用乙酸乙酯萃取3次，每次5mL，合并有機相，用無水Na2S04干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑， 200-300目的硅膠柱層析得所述的2-4-氯苯基-4'-氯苯并惡唑240mg純品，產(chǎn)率90%。核 磁共振氫譜見圖5,核磁共振碳譜見圖6。
[0021]:HNMR(500MHz,d-CHCl3) : 8 8.17-8.15 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7. 35-7. 32 (m, 1H)； 13CNMR(125MHz,d-CHCl3) : 8 163.6, 149.6, 143.4, 138.5, 130.5, 129.6, 129.2, 125.9, 125.4, 120. 3〇
【主權(quán)項】
1. 一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法，其特征在于 合成方法為：式（I)所示的苯乙酮類化合物和式（II)所示的苯胺類化合物在二甲基亞 砜為溶劑的反應(yīng)介質(zhì)中，在催化劑、添加劑的作用下充分反應(yīng)，制得反應(yīng)物，所述反應(yīng)物通 過后處理制得2-苯基苯并惡唑及其衍生物；所述催化劑為三苯基膦氯化銠，所述添加劑為 氧化銀；式（I)或式(III)中R1選自下列之一：烷基、鹵素；式（II)或式(III)中R2選自下列之 一：甲氧基、鹵素、三氟甲基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法， 其特征在于所述苯乙酮類化合物與二甲基亞砜溶劑的比例為lmmol/5mL。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法， 其特征在于所述苯乙酮類化合物與氧化銀的比例為lmmol/O. 5_〇1。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法， 其特征在于所述苯乙酮類化合物與苯胺類化合物的當(dāng)量比為1:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法， 其特征在于所述反應(yīng)溫度為120°C，反應(yīng)時間為5小時。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法， 其特征在于所述后處理的具體方法由以下步驟組成： 1) 萃取：反應(yīng)物常溫冷卻至室溫后，往反應(yīng)物中添加5mL飽和氯化鈉水溶液，然后用乙 酸乙酯萃取3次，每次5mL，萃取液合并； 2) 濃縮：將萃取液用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干，得濃縮物； 3) 將濃縮物用柱層析硅膠吸附上樣，加入到200-300目的層析硅膠柱中，以石油醚：乙 酸乙酯按一定的比例快速柱層析，洗脫液合并，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干，油栗抽得產(chǎn)物2-苯基苯 并惡唑及其衍生物。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法， 其特征在于步驟2)中干燥時間為1小時。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法， 其特征在于步驟3)中石油醚和乙酸乙酯的比例為10:1-5:1。
【專利摘要】本發(fā)明一種高效偶聯(lián)串聯(lián)合成2-苯基苯并惡唑及其衍生物的方法，苯乙酮類化合物和苯胺類化合物在二甲基亞砜為溶劑的反應(yīng)介質(zhì)中，在催化劑三苯基膦氯化銠、添加劑氧化銀的作用下充分反應(yīng)，制得反應(yīng)物，反應(yīng)物通過后處理制得2-苯基苯并惡唑及其衍生物；式（Ⅰ）或式（Ⅲ）中R1選自下列之一：烷基、鹵素；式（Ⅱ）或式（Ⅲ）中R2選自下列之一：甲氧基、鹵素、三氟甲基。本發(fā)明原料簡便易得、操作簡單；合成條件溫和、反應(yīng)效率高；產(chǎn)物易分離純化、綠色環(huán)保。適應(yīng)于各種取代的2-苯基苯并惡唑及其衍生物的合成。
【IPC分類】C07D263/57
【公開號】CN105111161
【申請?zhí)枴緾N201510596575
【發(fā)明人】徐潤生, 徐錦
【申請人】浙江農(nóng)林大學(xué)暨陽學(xué)院
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年9月18日