一種醫(yī)藥中間體2-芳基苯并噻唑類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含雜原子的稠環(huán)化合物的合成方法，更特別地涉及一種2-芳基 苯并噻唑類化合物的合成方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 由于2-芳基噻唑類結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出良好的生物活性和治療效果，而常常出現(xiàn)在許許 多多的藥物化合物中，其通常具有抗腫瘤、抗菌、抗微生物等功效。
[0003] 正是由于該類化合物的如此藥物潛力，因此發(fā)展新型、高效的2-芳基噻唑類化合 物的制備工藝也日益受到人們的重視與關(guān)注。
[0004] 到目前為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開或報道了幾種有關(guān)2-芳基噻唑類化合物的合 成工藝，作為例舉性如下所示：
[0005] MuhammadShefareMayo等（"ConvenientSynthesisofBenzothiazoles andBenzimidazolesthroughBt'0listedAcidCatalyzedCyclizationof2-Amino Thiophenols/Anilineswith0-Diketones'，，OrganicLetters, 2013, 15, 4126-4129)報道 了一種布朗斯特酸催化的、2-氨基硫醇苯酚/苯胺與0 -兒童的縮合環(huán)化反應(yīng)，其成功制備 得到2-取代苯并噻唑，如下：
[0006]
[0007] ChengYannan等（"AerobicVisible-LightPhotoredoxRadicalC-H Functionalization:CatalyticSynthesisof2-SubstitutedBenzothiazoles'，,Organic Letters, 2012, 14, 98-101)報道了一種氧氣氛圍下由可見光驅(qū)動的光催化制備2-取代苯 并噻唑類化合物的合成方法，其反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009] GaoYuyu等（"Kl-catalyzedarylationofbenzothiazolesfromthe couplingofarylaldehydeswithbenzothiazolesinneatwater'，，Org.Biomol. Chem.，2014, 12, 1044-1047)還公開了一種KI催化的苯并噻唑與芳基醛的偶聯(lián)反應(yīng)，其反 應(yīng)式如下：
[0010]
[0011] 如上所述，雖然現(xiàn)有技術(shù)中公開了一些該類化合物的合成方法，但仍存在繼續(xù)改 善、改進(jìn)、拓展等的需求和需要，尤其是為了拓展新型反應(yīng)類型，本發(fā)明人通過對文獻(xiàn)的調(diào) 研和實驗探索而旨在提供一種2-芳基苯并噻唑類化合物的合成方法，其采用了催化劑、助 劑等多種試劑的組合而促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行，獲得了高收率的顯著效果，表現(xiàn)出良好的市場 前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了一種2-芳基苯并噻唑類化合物的合成方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和 探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0013] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示的2-芳基苯并噻唑 類化合物的合成方法，
[0014] 所述方法包括：在三組分復(fù)合溶劑中，于催化劑、堿和促進(jìn)劑存在下，下式（I)化 合物與下式（II)化合物進(jìn)行反應(yīng)，從而得到所述式（III)化合物，
[0015]
[0016] 其中，&、私各自獨立地選自H、C「C6烷基、C「C6烷氧基、鹵素或硝基；
[0017] X為鹵素。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，CfC6烷基的含義是指具有 1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，Ci-Q烷氧基是指上述定義 的"(^-(：6烷基"與0原子相連后的基團。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，鹵素的含義是指鹵族元 素，非限定地例如可為F、Cl、Br或I。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，X最優(yōu)選為Br。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為氯化鈀、乙酸鈀（Pd(OAc) 2)、乙酰丙酮 鈀（Pd(acac)2)、硝酸鈀、三氟乙酸鈀（Pd(TFA)2)、二（氰基苯）二氯化鈀（Pd(PhCN)2Cl2)中 的任意一種，最優(yōu)選為Pd(PhCN) 2C12。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為碳酸鈉、碳酸銫、二乙醇胺、三乙醇胺、二異 丙醇胺、1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABC0)、N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)中的任意一 種，優(yōu)選為碳酸銫或二異丙醇胺，最優(yōu)選為二異丙醇胺。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進(jìn)劑為1，10-鄰二氮菲與三乙醇胺硼酸酯的 混合物，其中1，10-鄰二氮菲與三乙醇胺硼酸酯的摩爾比為1:4。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述溶劑為體積比為6:1:1的二甲基亞砜（DMS0)、 H20與組分a的混合物；其中所述組分a選自異丙醇、正丁醇或正丙醇，最優(yōu)選為正丁醇。
[0026] 其中，所述有機溶劑的用量并沒有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)常規(guī)技術(shù) 知識進(jìn)行合適的選擇或者確定，例如可以選擇使得反應(yīng)能夠充分進(jìn)行且易于后處理的使用 量，在此不再一一贅述。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 5-2. 5,例如可為 1:1. 5、1:2 或 1:2. 5。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 06-0. 08,例如可為 1:0. 06、1:0. 07 或 1:0. 08。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與堿的摩爾比為1:1. 2-1. 4,例 如可為 1:1. 2、1:L3 或 1:1. 4。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與促進(jìn)劑的摩爾比為 1:0. 15-0. 18,即所述式（II)化合物的摩爾用量與組成所述促進(jìn)劑的1，10-鄰二氮菲和三 乙醇胺硼酸酯的兩者的總摩爾用量的比為1:0. 15-0. 18,例如可為1:0. 15、1:0. 1、1:0. 17 或 1:0.18〇
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-80°C，例如可為60°C、70°C或80°C。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時間為6-10小時，例如可為6小時、8小時或10 小時。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)完成后的后處理可具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反 應(yīng)體系自然冷卻至室溫，加入足量去離子水充分洗滌2-3次，然后用足量氯仿萃取，充分振 蕩，取上層有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、減壓蒸餾，將所得殘留物過300-400目硅膠柱 色譜，以體積比為2:1的丙酮和乙酸乙酯的混合物作為洗脫溶劑，從而得到所述式（III)化 合物。
[0034] 如上所述，本發(fā)明提供了一種2-芳基苯并噻唑類化合物的合成方法，所述方法通 過催化劑、促進(jìn)劑、堿和溶劑的有機組合、協(xié)同作用，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在醫(yī)藥 中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化潛力。
【具體實施方式】
[0035] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0036] 實施例1 [OO0^1
[0038] 在室溫下，向適量三組分溶劑（所述溶劑為體積比為6:1:1的二甲基亞砜（DMS0)、 H20與正丁醇的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物和150mmol式（II)化合物，然 后在攪拌下加入6mmol催化劑Pd(PhCN)2Cl2、120mmol堿二異丙醇胺和15mmol促進(jìn)劑（為 3mmoll，10-鄰二氮菲與12mmol三乙醇胺硼酸酯的混合物）；升溫至60°C，并在該溫度下攪 拌反應(yīng)10小時。
[0039] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，加入足量去離子水充分洗滌2-3次，然 后用足量氯仿萃取，充分振蕩，取上層有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、減壓蒸餾，將所得 殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比為2:1的丙酮和乙酸乙酯的混合物作為洗脫溶 劑，從而得到所述式（III)化合物，產(chǎn)率為95. 1%。
[0040] 4匪R(CDC13, 400MHz) : S 2. 42(3H，s)，7. 29(2H，d，J = 8. 0Hz)，7. 38(1H，t，J =8. 0Hz), 7. 47 (1H, t, J = 8. 0Hz) , 7. 85 (1H, d, J = 8. 0Hz), 8. 03 (2H, d, J = 8. 0Hz), 8. 09 (1H, d, J = 8. 0Hz)〇
[0041] 實施例2
[0042]
[0043] 在室溫下，向適量三組分溶劑（所述溶劑為體積比為6:1:1的二甲基亞砜（DMS0)、 H20與正丁醇的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物和200mmol式（II)化合物，然 后在攪拌下加入7mmol催化劑Pd(PhCN)2Cl2、130mmol堿二異丙醇胺和18mmol促進(jìn)劑（為 3. 6mmol1，10-鄰二氮菲與14. 4mmol三乙醇胺硼酸酯的混合物）；升溫至70°C，并在該溫 度下攪拌反應(yīng)8小時。
[0044] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，加入足量去離子水充分洗滌2-3次，然 后用足量氯仿萃取，充分振蕩，取上層有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、減壓蒸餾，將所得 殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比為2:1的丙酮和乙酸乙酯的混合物作為洗脫溶 劑，從而得到所述式（III)化合物，產(chǎn)率為95. 7%。
[0045]蟲NMR (CDC13, 400MHz) : S 7. 42-7. 48 (3H，m)，7. 54-7. 59 (2H，m)，7. 97 (1H，d，J = 8.