苯并咪唑-2-甲醛的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設及一種苯并咪挫衍生物的合成工藝，具體設及一種苯并咪挫-2-甲醒的 合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并咪挫類化合物是一種含有兩個氮原子的苯并雜環(huán)化合物，苯并咪挫衍生物 及其金屬配合物具有良好的生物活性，可作為藥物中間體，制備人、畜的驅(qū)蟲藥物，含咪 挫環(huán)的苯并咪挫及其衍生物由于其具有特殊的結(jié)構(gòu)、生理活性和反應活性，在抗癌、抗真 菌、鎮(zhèn)痛消炎、抗風濕、驅(qū)蟲等方面有很重要的藥用價值，應用十分廣泛，因此，幾十年來苯 并咪挫及其衍生物的合成及應用研究從未間斷，至今仍十分活躍。由于苯并咪挫衍生物的 優(yōu)良特性和廣泛應用，因此此類化合物合成方法的研究，特別是1位和2位取代的衍生物的 合成研究具有重要意義和應用價值。
[0003] 付紅蕾等人公開了 2-乙基苯并咪挫的合成方法（"藥物中間體2-乙基苯并咪挫 的合成"，《華東地質(zhì)學院學報》，2000, 23 (4) : 3473)，其W鄰苯二胺和丙酸為原料，憐酸為催 化劑，原料的摩爾比為1:2. 5,反應時間為2小時，反應溫度約為100°C，憐酸用量為1. 5mL 時，最終2-乙基苯并咪挫的得率為78 %，該方法的優(yōu)點是原料和催化劑較易獲得，操作步 驟簡單，在合成2-乙基苯并咪挫領(lǐng)域有一定的應用價值。
[0004] 雖然上述現(xiàn)有技術(shù)公開了一種2-取代苯并咪挫衍生物的合成方法，但在實現(xiàn)本 發(fā)明過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)方案無法按照相類似的原理直接適用于苯并 咪挫-2-甲醒的合成。 陽0化]因此，對于上述2-取代苯并咪挫衍生物的合成方法存在進一步的改進和優(yōu)化需 求，W便順利獲得苯并咪挫-2-甲醒，運正是本發(fā)明得W完成的動力和出發(fā)點所在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述技術(shù)問題，通過大量的深入研究之后，從而提供了 一種苯并咪挫-2-甲醒的合成工藝。
[0007] 本發(fā)明通過W下技術(shù)方案實現(xiàn)，一種苯并咪挫-2-甲醒的合成工藝，包括如下步 驟：W徑基憐灰石粉末為催化劑，W46~58°C熱水作為溶劑，W鄰苯二胺和乙醒酸為原料 進行反應，所述鄰苯二胺和乙醒酸的摩爾比為1: (1~1. 2)，反應時間為2~10小時，反應 溫度為46-58°C，反應結(jié)束后，趁熱過濾，將濾液冷卻至0~4°C，有白色結(jié)晶析出，過濾獲得 結(jié)晶，干燥，即得苯并咪挫-2-甲醒。
[0008]優(yōu)選的，所述鄰苯二胺與徑基憐灰石粉末的摩爾比為1: (0. 01~0. 2)，進一步優(yōu) 選的，所述鄰苯二胺與徑基憐灰石粉末的摩爾比為1:0.08。
[0009] 優(yōu)選的，所述反應溫度為52 °C。 陽010] 本發(fā)明的反應式如下所示。
[0011]
[0012] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：本發(fā)明提供的合成方法采用的原 料和催化劑易獲得，成本低；操作步驟中不需要100°c等極端溫度，46-58°C的反應條件相 對溫和，有利于操作安全和節(jié)能；后處理通過過濾、冷卻、再過濾即可獲得目標產(chǎn)物苯并咪 挫-2-甲醒，后處理操作簡單，因此，適用于工業(yè)上的大規(guī)模合成苯并咪挫-2-甲醒。
【具體實施方式】
[0013] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。W下實施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù) 人員進一步理解本發(fā)明，但不W任何形式限制本發(fā)明。應當指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可W做出若干變形和改進，運些都屬于本發(fā)明 的保護范圍。
[0014] 實施例1
[0015] 本實施例設及一種苯并咪挫-2-甲醒的合成工藝，由W下步驟組成：
[0016]W200目的徑基憐灰石粉末0.OOSmol為催化劑，W52°C熱水100血作為溶劑， W0.Imol鄰苯二胺和0.llmol乙醒酸為原料進行反應，反應時間為6小時，反應溫度為 52°C，反應結(jié)束后，趁熱過濾，將濾液冷卻至2°C，有白色結(jié)晶析出，過濾獲得結(jié)晶，35°C真 空干燥過夜，即得苯并咪挫-2-甲醒11.9g，收率81%，純度99. 6%，MS:m/z=146(M+)， 電NMR值MS0,500MHz) 5 :ll.〇3(s,IH), 10. 15(s, 1H)，8. 24(d,J=8. 4Hz, 1H)，8. 01(d,J= 8. 5Hz,IH)，7. 65-7. 58 (m, 2H)。
[0017] 實施例2
[0018]W200目的徑基憐灰石粉末0.OOlmol為催化劑，W46°C熱水100血作為溶劑， W0.Imol鄰苯二胺和0. 12mol乙醒酸為原料進行反應，反應時間為10小時，反應溫度為 46°C，反應結(jié)束后，趁熱過濾，將濾液冷卻至4°C，有白色結(jié)晶析出，過濾獲得結(jié)晶，35°C真 空干燥過夜，即得苯并咪挫-2-甲醒11.6g，收率79%，純度99. 2%，MS:m/z= 146(M+)， 電NMR值MSO, 500MHz) 5 :11. 02 (s,IH)，10. 19 (s,IH)，8. 24 (d,J= 8.甜z,IH)，8. 03 (d,J= 8. 5Hz, 1H)，7. 66-7. 54(m，2H)。
[0019] 實施例3
[0020] W200目的徑基憐灰石粉末0. 02mol為催化劑，W58°C熱水100血作為溶劑， W0.Imol鄰苯二胺和0.Imol乙醒酸為原料進行反應，反應時間為2小時，反應溫度為 58°C，反應結(jié)束后，趁熱過濾，將濾液冷卻至0°C，有白色結(jié)晶析出，過濾獲得結(jié)晶，35°C真 空干燥過夜，即得苯并咪挫-2-甲醒11.5g，收率78%，純度98. 9%，MS:m/z= 146(M+)， 電NMR值MSO, 500MHz) 5 :11. 04 (s,IH)，10. 17 (s,IH)，8. 24 (d,J= 8.甜z,IH)，8. 02 (d,J= 8. 6Hz,IH)，7. 62-7. 58 (m, 2H)。 陽OW 對比例1
[0022] 本對比例與實施例1的區(qū)別在于：改為0.OOSmol的五氧化二憐為催化劑，最后獲 得固體晶體 11.6g，MS:m/z= 164(M+)，元素分析：C58. 4% (理論值 58. 5%)，H4. 9% (理論值4. 8% )，0 19. 6% (理論值19. 5%)，N17. 1% (理論值17. 2% )，化學式為 CsHsN2〇2 (化合物3的化學式為(：品化〇2,分子量為164)，說明最后獲得的產(chǎn)物為中間體化合 物（3)，沒有目標產(chǎn)物苯并咪挫-2-甲醒的生成。 陽〇2引 對比例2
[0024] 本對比例與實施例2的區(qū)別在于：改為0.OOlmol的憐酸為催化劑，最后獲得固體 晶體 11. 2g，MS:m/z= 164(M+)，元素分析：C58. 3% (理論值 58. 5%)，H4. 7% (理論值 4. 8% )，0 19. 7% (理論值19. 5%)，N17. 0% (理論值17. 2% )，化學式為(：化成〇2(化 合物3的化學式為(：化成〇2,分子量為164)，說明最后獲得的產(chǎn)物為中間體化合物（3)，沒有 目標產(chǎn)物苯并咪挫-2-甲醒的生成。 陽0巧]對比例3
[0026] 本對比例與實施例3的區(qū)別在于：改為0.02mol的憐酸為催化劑，最后獲得固體 晶體 10. 7g，MS:m/z= 164(M+)，元素分析：C58. 2% (理論值 58. 5%)，H4. 8% (理論值 4. 8% )，0 19. 4% (理論值19. 5%)，N17. 0% (理論值17. 2% )，化學式為(：化成〇2(化 合物3的化學式為(：化成〇2,分子量為164)，說明最后獲得的產(chǎn)物為中間體化合物（3)，并沒 有目標產(chǎn)物苯并咪挫-2-甲醒的生成。
[0027] 結(jié)論分析
[0028] 分別實施上述實施例1-3和對比例1-3,并統(tǒng)計苯并咪挫-2-甲醒的收率和純度。 實施例1-3 (徑基憐灰石粉末為催化劑）獲得物苯并咪挫-2-甲醒的收率均在80%左右，而 對比例1-3的催化劑改用五氧化二憐或憐酸后，并沒有苯并咪挫-2-甲醒的生成，說明徑基 憐灰石粉末作為催化劑對生成苯并咪挫-2-甲醒的生成有著至關(guān)重要的影響，尤其是鄰苯 二胺與徑基憐灰石粉末的摩爾比為1:化01~0. 2)時影響較為突出，鄰苯二胺與徑基憐灰 石粉末的摩爾比為1:0. 08時效果更佳，因此，適用于工業(yè)上大規(guī)模合成苯并咪挫-2-甲醒。
[0029]W上對本發(fā)明的具體實施例進行了描述。需要理解的是，本發(fā)明并不局限于上述 特定實施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可W在權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出各種變形或修改，運并不影 響本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容。
【主權(quán)項】
1. 一種苯并咪唑-2-甲醛的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟：以羥基磷灰石粉末 為催化劑，以46~58°C熱水作為溶劑，以鄰苯二胺和乙醛酸為原料進行反應，所述鄰苯二 胺和乙醛酸的摩爾比為I: (1~1. 2)，反應時間為2~10小時，反應溫度為46~58°C，反 應結(jié)束后，趁熱過濾，將濾液冷卻至〇~4°C，有白色結(jié)晶析出，過濾獲得結(jié)晶，干燥，即得苯 并咪唑-2-甲醛。2. 如權(quán)利要求1所述的一種苯并咪唑-2-甲醛的合成工藝，其特征在于，所述鄰苯二胺 與羥基磷灰石粉末的摩爾比為1: (0. 01~0. 2)。3. 如權(quán)利要求2所述的一種苯并咪唑-2-甲醛的合成工藝，其特征在于，所述鄰苯二胺 與羥基磷灰石粉末的摩爾比為1:0. 08。4. 如權(quán)利要求1所述的一種苯并咪唑-2-甲醛的合成工藝，其特征在于，所述反應溫度 為 52。。。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種苯并咪唑-2-甲醛的合成工藝，包括如下步驟：以羥基磷灰石粉末為催化劑，以46-58℃熱水作為溶劑，以鄰苯二胺和乙醛酸為原料進行反應，所述鄰苯二胺和乙醛酸的摩爾比為1:(1～1.2),反應時間為2-10小時，反應溫度為46-58℃，反應結(jié)束后，趁熱過濾，將濾液冷卻至0～4℃，有白色結(jié)晶析出，過濾獲得結(jié)晶，干燥，即得苯并咪唑-2-甲醛。本發(fā)明提供的合成方法采用的原料和催化劑易獲得，成本低；操作步驟中不需要100℃，46-58℃的反應條件相對溫和；后處理通過過濾、冷卻、再過濾即可獲得目標產(chǎn)物苯并咪唑-2-甲醛，操作簡單，因此，適用于工業(yè)上的大規(guī)模合成苯并咪唑-2-甲醛。
【IPC分類】C07D235/12
【公開號】CN105198819
【申請?zhí)枴緾N201510612984
【發(fā)明人】謝應波, 張慶, 張華 , 徐肖冰, 羅桂云
【申請人】上海泰坦科技股份有限公司
【公開日】2015年12月30日
【申請日】2015年9月23日