專利名稱：取代的苯并咪唑及其制備工藝和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是提供能抑制外原或內(nèi)源刺激的胃酸分泌從而用于預(yù)防和治療消化系統(tǒng)潰瘍的新型化合物。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明的化合物對(duì)抑制哺乳動(dòng)物包括人體的胃酸分泌的用途。在更普遍的意義上，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和治療胃腸炎性疾病，以及哺乳動(dòng)物包括人體內(nèi)與胃酸有關(guān)的疾病，例如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性食管炎和佐林格-埃利森綜合癥。此外，這些化合物還可用于治療其它需要胃抗分泌效應(yīng)的胃腸失調(diào)，如用于胃泌素瘤(gastrinomas)患者和急性上胃腸出血患者。它們也可用于處在強(qiáng)化護(hù)理情況下的患者，并在手術(shù)前后用以防止酸吸入和緊張性潰瘍作用。本發(fā)明的化合物也可用于治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人體的炎癥，尤其涉及溶菌酶的炎癥。可以具體提到的炎癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)。本發(fā)明也涉及含有本發(fā)明的化合物作為活性成分的藥物組合物。另一方面，本發(fā)明涉及這一類新化合物的制備工藝，并涉及使用這些活性化合物制備上述醫(yī)學(xué)用途的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物不會(huì)阻礙甲狀腺對(duì)碘的攝取。早些時(shí)候已在本公司的若干文書(shū)中披露本發(fā)明者正在研究甲狀腺毒性取決于這些化合物是否親脂。本發(fā)明者現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)，親脂性并不是決定性參數(shù)。這些請(qǐng)求獲得專利權(quán)的化合物，包括稍微親水的化合物，不產(chǎn)生任何甲狀腺毒性效應(yīng)，同時(shí)具有高的酸分泌抑制效應(yīng)。
本發(fā)明的化合物在水中也將顯示高溶解度和高化學(xué)穩(wěn)定性。
類似的二取代2-〔〔3，4-二烷氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑-1-基化合物詳見(jiàn)PCT/SE91/00415，該文獻(xiàn)在本專利辦理瑞典基本申請(qǐng)時(shí)尚不能公開(kāi)得到，但在此后不久就發(fā)表了。
在許多專利文書(shū)中公開(kāi)了旨在抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物。其中可以提到GB1，500，043;GB1，525，958;US4，182，766;US4，255，431;US4，599，347;BE898，880;EP124，495;EP208，452;EP221，041;EP279，149;EP176，308和Derwent文摘87-294449/42。US4，359，465中公開(kāi)了建議用于治療或預(yù)防特殊胃腸炎性疾病的苯并咪唑衍生物。
本發(fā)明的化合物能有效地用作哺乳動(dòng)物包括人的胃酸分泌抑制劑，同時(shí)不阻礙甲狀腺對(duì)碘的攝取。
此外，本發(fā)明的化合物在水中顯示高溶解度和高化學(xué)穩(wěn)定性。
因此，本發(fā)明的化合物尤其適用于不經(jīng)腸的，特別是經(jīng)靜脈的和經(jīng)肌肉的給藥。高溶解度和化學(xué)穩(wěn)定性也使得本發(fā)明的化合物適合于其它給藥途徑，例如經(jīng)口和經(jīng)直腸給藥。
本發(fā)明的化合物具有如下化學(xué)式Ⅰ
式中R1和R2不同，各是甲基、-C(O)CH3或-C(O)-OCH3，因而R1或R2中有一個(gè)總是甲基，而M是一個(gè)生理上可接受的對(duì)陽(yáng)離子。
化學(xué)式Ⅰ的化合物的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可以單獨(dú)使用，或者以相等或不相等混合物使用。
化學(xué)式Ⅰ的本發(fā)明化合物在硫原子上有一個(gè)不對(duì)稱中心，即以兩種光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映體)形式存在。兩者的純對(duì)映體外消旋混合物(每種對(duì)映體各50%)和不相等混合物都屬于本發(fā)明的范圍。
可以認(rèn)為化學(xué)式Ⅰ的化合物在發(fā)揮其作用之前就被代謝。這樣的代謝發(fā)生于苯并咪唑核1位上的N取代基，即含磷基團(tuán)。
制備本發(fā)明的化合物可按照如下方法制備a)使化學(xué)式Ⅱ的化合物和化學(xué)式Ⅲ的化合物反應(yīng)
式中R1和R2的定義同化學(xué)式Ⅰ，Z是鹵素如Cl、Br或I或一個(gè)功能上相當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)，
式中Q是一個(gè)對(duì)離子如Na+、K+、Ag+或三烷基銨。
所得到的鹽可轉(zhuǎn)變成一種醫(yī)療上適用的鹽，例如分別通過(guò)添加NaOH和KOH或通過(guò)離子交換，轉(zhuǎn)變成鈉鹽和鉀鹽。
b)使化學(xué)式Ⅳ的化合物氧化得到化學(xué)式Ⅰ的化合物
式中R1、R2和M具有所給定的意義。
這個(gè)氧化可以用一種氧化劑進(jìn)行，例如用硝酸，過(guò)氧化氫、(任選地在釩化合物存在下)、過(guò)酸、過(guò)酸酯、臭氧、四氧化二氮、亞碘酰苯、N-鹵代琥珀酰亞胺、1-氯苯并三唑、次氯酸叔丁酯、二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷溴配合物，偏高碘酸鈉、二氧化硒、二氧化錳、鉻酸、硝酸銨高鈰、溴、氯、和硫酰氯。氧化通常在一種溶劑如鹵代烴、醇、醚、酮中進(jìn)行。
也可以利用氧化酶進(jìn)行酶法氧化，或利用適當(dāng)?shù)奈⑸镞M(jìn)行微生物法氧化。
所得到的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可以用結(jié)晶法或色譜法分離。
所得到的外消旋物可以按照已知的方法，如用光學(xué)活性溶劑重結(jié)晶，進(jìn)行分離。
為了臨床應(yīng)用，將本發(fā)明的化合物配制成可供經(jīng)口、經(jīng)直腸、非經(jīng)腸或其它方式給藥的藥物配方。尤其好的是，將本發(fā)明的化合物配制成可供非經(jīng)腸給藥的藥物配方。這種藥物配方含有一種與醫(yī)藥上可接受的載體組合的本發(fā)明化合物。載體形式可以是固體、半固體或液體稀釋劑，或一種膠囊。這些藥物制劑是本發(fā)明的進(jìn)一步目的?；钚曰衔锏暮客ǔ橹苿┑?.1～95%(重量)，在非經(jīng)腸用途的制劑中為0.2～20%(重量)，而在經(jīng)口給藥的制劑中為1～50%(重量)。
在以經(jīng)口給藥劑量單元形式含有本發(fā)明化合物的藥物配方的制備中，所選擇的化合物可以混合一種固體粉末載體，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠，或另一種適用載體，并可混合潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉和聚乙二醇蠟。然后將混合物加工成顆?；驂撼善瑒?。含有亞砜的顆?；蚱瑒┛梢园惨环N腸溶衣涂料，只要該劑量形式保留在胃中，這種涂料就能保護(hù)活性化合物免于酸催化降解。腸溶衣涂料選自醫(yī)藥上可接受腸溶衣涂層材料，如蜂蠟、蟲(chóng)膠，或陰離子型成膜聚合物，如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，部分甲酯化的甲基丙烯酸聚合物等，如果愿意，還可并用一種適當(dāng)增塑劑。為了區(qū)別有不同活性化合物或者不同存在量的活性化合物的片劑或顆粒，可以在這種涂料中加入各種染料。
軟膠囊可以用含有本發(fā)明的一種或多種活性化合物，植物油、脂肪或其它適用軟膠囊賦形劑的混合物的膠囊制備。軟膠囊也可以按如上所述包覆腸溶衣。硬膠囊可以含有活性化合物的顆?；虬擦四c溶衣的顆粒。硬膠囊也可以含有與固體粉末載體如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、馬鈴薯淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠組合的活性化合物。硬膠囊可以按如上所述包覆腸溶衣。
經(jīng)直腸給藥的劑量單元可以制備成含有與中性脂肪基混合的活性物質(zhì)的栓劑形式，或可將其制備成含有與植物油、石蠟油或其它適用直腸膠囊賦形劑混合的活性物質(zhì)的直腸膠囊劑形式，或可將其制備成成品微灌腸劑形式，或可將其制備成只需在給藥前用適當(dāng)溶劑重新調(diào)制的干微灌腸劑配方形式。
經(jīng)口給藥的液體制劑可制備成糖漿或懸浮液形式，例如含有0.2%至2%(重量)活性組分的溶液或懸浮液，其余部分為糖或糖醇及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物。如果希望，這樣的液體制劑還可以含有著色劑、香味劑、糖精和羧甲基纖維素或其它增稠劑。經(jīng)口給藥的液體制劑也可以制備成能在使用前用適當(dāng)溶劑重新調(diào)制的干粉劑形式。
非經(jīng)腸給藥的溶液可以制備成本發(fā)明的一種化合物在醫(yī)藥上可接受的溶劑中的溶液，其濃度較好為0.1%至10%(重量)。這些溶液也可含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并可制造成不同的單元?jiǎng)┝堪碴硠┗蚬苄纹縿?。非?jīng)腸給藥的溶液也可以制備成能在使用前臨時(shí)用適當(dāng)溶劑重新調(diào)制的干制劑。
這種活性物質(zhì)的典型日劑量差異很大，并將取決于各種因素，例如每位患者的個(gè)人需要，給藥途徑和疾病。一般來(lái)說(shuō)，經(jīng)口和非經(jīng)腸劑量范圍將是5～500毫克活性物質(zhì)/天。
以下實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)例1 磷酸〔5-乙酰基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺酰〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽，或磷酸〔6-乙酰基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽的制備。
在攪拌下將三丁胺(1.7毫升，7.0毫摩爾)加入到85%磷酸(0.24毫升，3.6毫摩爾)的乙醇(2毫升)溶液中。蒸發(fā)溶劑，殘留物用二氯甲烷(2.5毫升)收取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過(guò)濾和蒸發(fā)。把5-乙?；?1-氯甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺酰〕-1H-苯并咪唑或者6-乙酰基-1-氯甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑(0.12克，0.28毫摩爾)和以上制備的磷酸三丁銨鹽溶于二氯甲烷(6毫升)中。把二氯甲烷蒸出，殘留物在60℃的水浴上加熱5分鐘。把殘留物溶于二氯甲烷(6毫升)中，再次將二氯甲烷蒸出，油狀產(chǎn)品混合物在60℃水浴上加熱5分鐘。這個(gè)步驟重復(fù)4次，直至反應(yīng)完成。殘留物溶于二氯甲烷(4毫升)中，用3份(4毫升)水洗滌。在攪拌下將氫氧化鈉溶液(0.2M)添加到有機(jī)相中，同時(shí)仔細(xì)控制水相的pH。當(dāng)水相的pH達(dá)到9～9.5時(shí)，將混合物離心分離。水相用3份(4毫升)二氯甲烷洗滌，然后凍干，給出40毫克27%標(biāo)題化合物。
NMR(核磁共振)數(shù)據(jù)在以下給出。
實(shí)例2 磷酸〔5-甲氧甲酰-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺酰〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽，或磷酸〔6-甲氧甲酰-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽的制備。
在攪拌下將三丁胺(1.8毫升，7.8毫摩爾)加入到85%磷酸(0.26毫升，3.9毫摩爾)的乙醇(2.5毫升)溶液中。蒸發(fā)溶劑，殘留物用二氯甲烷(3毫升)收取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過(guò)濾和蒸發(fā)。把5-甲氧甲酰-1-氯甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑或6-甲氧甲基-1-氯甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑(0.14克，0.32毫摩爾)和以上制備的磷酸三丁銨鹽溶于二氯甲烷(6.5毫升)中。將二氯甲烷蒸出，殘留物在60℃水浴上加熱5分鐘。把殘留物溶于二氯甲烷(6.5毫升)中，再次蒸出二氯甲烷，油狀產(chǎn)物混合物在60℃水浴上加熱5分鐘。這個(gè)步驟重復(fù)4次，直至反應(yīng)完成。殘留物溶于二氯甲烷(4毫升)中，用3份(4毫升)水洗滌。在攪拌下將氫氧化鈉溶液(0.2M)添加到有機(jī)相中，同時(shí)仔細(xì)控制水層的pH。當(dāng)水相的pH達(dá)到9～9.5時(shí)，將混合物離心分離。水層用3份(4毫升)二氯甲烷洗滌，然后凍干，給出11毫克6%標(biāo)題化合物。
NMR數(shù)據(jù)在以下給出。
表1水的質(zhì)子定為4.80。
實(shí)例 溶劑 NMR數(shù)據(jù)δppm1 D2O 2.67 (s,3H),2.78(s,3H),3.85(s,3H),(300 MHz) 3.98(s,3H),4.98(d,1H),5.08(d,1H),5.98(m,2H),7.15(d,1H),7.78(s,1H),8.12(d,1H),8.18(s,1H).
2 D2O 2.75(s,3H),3.83(s,3H),3.97(s,3H),(300MHz) 4.05(s,3H),4.98(d,1H),5.08(d,1H),5,95(m,2H),7.15(d,1H),7.83(s,1H),8.15(d,1H),8.28(s,1H).
中間體制備實(shí)例Ⅰ15-乙?；?1-羥甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑或6-乙酰基-1-羥甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺酰〕-1H-苯并咪唑的制備向5-乙?；?6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑(2.00克，5.4毫摩爾)和二氯甲烷(100毫升)的混合物中添加5M甲醛水溶液(5.0毫升，25毫摩爾)?；旌衔飺u蕩3分鐘。分離后，有機(jī)溶液用Na2SO4干燥、減壓蒸發(fā)，給出一種紅色漿狀物(1.7克，78%)。產(chǎn)品主要含標(biāo)題化合物的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體以及少量起始原料。
NMR數(shù)據(jù)在以下給出。
實(shí)例Ⅰ25-乙?；?1-氯甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑或6-乙?；?1-氯甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑的制備5-乙?；?1-羥甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑和6-乙?；?1-羥甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑(1.7克，4.2毫摩爾)在乙腈(40毫升)中的懸浮液冷卻至-15℃。按給定的順序滴加亞硫酰二氯(0.50克，4.2毫摩爾)和三乙胺(0.50克，4.2毫摩爾)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?分鐘，然后減壓蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物作為洗脫劑，在硅膠(70克)上進(jìn)行色譜分離。乙酸乙酯的數(shù)量在色譜分離期間是增加的。產(chǎn)品0.14克(8%)主要由結(jié)構(gòu)異構(gòu)體之一組成。
NMR數(shù)據(jù)在以下給出。
實(shí)例Ⅰ35-甲氧甲酰-1-羥甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺酰〕-1H-苯并咪唑或6-甲氧甲酰-1-羥甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺酰〕-1H-苯并咪唑的制備向5-甲氧甲酰-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕-亞磺?！?1H-苯并咪唑(0.34克，0.87毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)溶液中，添加5M甲醛水溶液(1.7毫升，8.5毫摩爾)?；旌衔飺u蕩3分鐘。分離后，有機(jī)溶液用Na2SO4干燥、減壓蒸發(fā)，給出一種紅色漿狀物(0.36克，100%)。產(chǎn)品組成主要是標(biāo)題化合物的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體之一及少量起始材料。
NMR數(shù)據(jù)在以下給出。
實(shí)例Ⅰ45-甲氧甲酰-1-氯甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑或6-甲氧甲酰-1-氯甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑的制備將5-甲氧甲酰-1-羥甲基-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑和6-甲氧甲酰-1-羥甲基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺酰〕-1H-苯并咪唑(0.36克，0.87毫摩爾)的乙腈(20毫升)溶液冷卻到-20℃。按給定的順序滴加亞硫酰二氯(0.066毫升，0.9毫摩爾)和三乙胺(0.10克，1.0毫摩爾)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?分鐘，然后減壓蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物作為洗脫劑在硅膠(20克)上進(jìn)行色譜分離。乙酸乙酯的數(shù)量在色譜分離期間是增加的。產(chǎn)品0.16克(43%)的組成主要是結(jié)構(gòu)異構(gòu)體之一。
NMR數(shù)據(jù)在以下給出。
表2實(shí)例 溶劑 NMR數(shù)據(jù)δppmⅠ1 CDCl32.60(s,3H),2.70(s,3H),3.90(s,3H),3.95(s,3H),4.8-5.1(m,2H),5.70(d,1H),6.10(d,1H)6.75(d,1H),7.40(s,1H),7.90(d,1H),8.10(s,1H).
Ⅰ2 CDCl32.66(s,3H),2.72(s,3H),3.90(s,3H),3.91(s,3H),4.91(d,1H),5.02(d,1H),6.23(d,1H),6.55(d,1H),6.80(d,1H),7.39(s,1H),8.15(d,1H),8.20(s,1H).
Ⅰ3 CDCl32.75(s,3H),3.8-4.0(m,9H),4.7-5.1(m,2H),5.75(d,1H),6.10(d,1H),6.75(d,1H),7.40(s,1H),7.90(d,1H),8.30(s,1H).
Ⅰ4 CDCl32.79(s,3H),3.89(s,3H),3.91(s,3H),3.93(s,3H),4.90(d,1H),5.02(d,1H),6.23(d,1H),6.57(d,1H),6.80(d,1H),7.39(s,1H),8.15(d,1H),8.40(s,1H).
表3化學(xué)式Ⅰ中所包括的化合物的實(shí)例列于下表。
產(chǎn)率 鑒定實(shí)例 R1R2M % 數(shù)據(jù)備注1 CH3C(O)CH3或 Na+27 NMR 分離的異構(gòu)體C(O)CH3CH3
2 CH3C(O)OCH3或 Na+6 NMR 分離的異構(gòu)體C(O)OCH3CH3
3 C(O)CH3CH3或 Na+- - 分離的異構(gòu)體CH3C(O)CH3
4 C(O)OCH3CH3或 Na+- - 分離的異構(gòu)體C(O)OCH3CH3
5 CH3C(O)CH3Na+- - 異構(gòu)體混合物C(O)CH3CH3
6 CH3C(O)OCH3Na+- - 異構(gòu)體C(O)OCH3CH3混合物目前已知的實(shí)施本發(fā)明的最佳方式是使用按照實(shí)例2的一種化合物。含有本發(fā)明的化合物作為活性組分的醫(yī)藥制劑，用下列配方加以說(shuō)明。
糖漿從下列組分制備一種含1%(重量/體積)活性物質(zhì)的糖漿
按照實(shí)例1的化合物 1.0克糖、粉末 30.0克糖精 0.6克甘油 5.0克香味劑 0.05克乙醇，96% 5.0克蒸餾水，補(bǔ)足到最終體積為 100毫升糖和糖精溶于60克溫水中。冷卻后，將活性化合物添加到糖溶液中，并添加溶于乙醇中的香味劑溶液?；旌衔镉盟♂尩阶罱K體積為100毫升。
腸溶衣包覆的片劑從下列組分制備一種含有20毫克活性化合物的，包覆了腸溶衣的片劑Ⅰ 按照實(shí)例2的化合物混合物 200克乳糖 700克甲基纖維素 6克交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮 50克硬脂酸鎂 15克碳酸鈉 6克蒸餾水 適量Ⅱ 乙酸鄰苯二甲酸纖維素 200克鯨蠟醇 15克異丙醇 2000克二氯甲烷 2000克
Ⅰ 按照實(shí)例2的化合物粉末與乳糖混合，并用甲基纖維素和碳酸鈉的水溶液造粒。濕物料被強(qiáng)制通過(guò)一個(gè)篩子，顆粒在爐中干燥。干燥后，顆粒與聚乙烯基吡咯烷酮和硬脂酸鎂混合。在壓片機(jī)上用6毫米直徑?jīng)_壓器，把干混合物壓成每片含20毫克活性物質(zhì)的片芯(10000片)。
Ⅱ 乙酸鄰苯二甲酸纖維素和鯨蠟醇的異丙醇/二氯甲烷溶液用一臺(tái)Accela CotaR，Manesty涂布設(shè)備噴灑到這些片上。得到最后片重為110毫克。
經(jīng)靜脈給藥的溶液從下列組分制備一種每毫升含4毫克活性化合物的，經(jīng)靜脈用的非經(jīng)腸配方按照實(shí)例2的化合物 4克無(wú)菌水，補(bǔ)足到最終體積為 1000毫升活性化合物溶于水中，補(bǔ)足到最終體積為1000毫升。溶液通過(guò)一個(gè)0.22微米過(guò)濾器過(guò)濾，立即分配到10毫升無(wú)菌安瓿中。將安瓿密封。
臨使用前，把溶于10毫升無(wú)菌水中的活性化合物轉(zhuǎn)移到100毫升標(biāo)準(zhǔn)輸注鹽水溶液中，使總體積為約110毫升。這種溶液用約30分鐘的時(shí)間以經(jīng)靜脈輸注形式給藥。
片劑從下列組分制備含有30毫克活性化合物的片劑按照表3中實(shí)例3的化合物 300克乳糖 700克甲基纖維素 6克交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-XL) 62克磷酸氫二鈉 2克硬脂酸鎂 30克純水 適量活性化合物與乳糖和部分PVP-XL混合，用甲基纖維素和磷酸氫二鈉的溶液造粒。濕物料被強(qiáng)制通過(guò)一個(gè)篩子，在流態(tài)床干燥器中干燥。在添加硬脂酸鎂和其余PVP-XL并混合物，把藥劑混合物壓成平均重量為110毫克的片劑，每片含30毫克活性化合物。
腸溶衣包覆的片劑對(duì)500克上述片劑進(jìn)行腸溶衣包覆。下述組成的一種溶液，用Wurster涂布技術(shù)噴灑到流態(tài)床設(shè)備中的片劑上。
涂布溶液乙酸鄰苯二甲酸纖維素 40克鯨蠟醇 2克異丙醇 400克二氯甲烷 400克最后的包覆片劑重117毫克。
栓劑用熔接步驟從下列組分制備栓劑。每個(gè)栓劑含40毫克活性化合物。
按照表3中實(shí)例4的化合物混合物 4克Witepsol H-15 180克活性化合物混合物在41℃的溫度與Witepsol H-15均勻混合。熔融物料整體灌裝到預(yù)制的栓劑包中，達(dá)到凈重為1.84克。冷卻后，將這些包熱封。每個(gè)栓劑含有40毫克活性化合物。
糖漿從下列組分制備一種含有1%活性物質(zhì)的糖漿按照表3中實(shí)例3的化合物 1.0克糖，粉末 30.0克糖精 0.6克香味劑 0.05克乙醇，96% 5.0克純化水，補(bǔ)足到 100毫升糖和糖精溶于60克溫水中。冷卻后，將活性化合物添加到糖溶液中，并添加溶于乙醇中的香味劑溶液?；旌衔镉盟♂尩阶罱K體積為100毫升。
經(jīng)靜脈或經(jīng)肌肉注射的溶液按照實(shí)例1的化合物 60克注射用水，配成 1000毫升把活性化合物溶于水中，達(dá)到最后體積為1000毫升。溶液通過(guò)一個(gè)無(wú)菌0.22微米過(guò)濾器過(guò)濾，用無(wú)菌法分配到1毫升無(wú)菌安瓿中。將安瓿密封。
經(jīng)靜脈輸注的配方按照實(shí)例2的無(wú)菌化合物 60毫克無(wú)菌注射管形瓶和塞子把無(wú)菌活性化合物60毫克放進(jìn)10毫升無(wú)菌注射管形瓶中。管形瓶用無(wú)菌橡皮塞塞住。在無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的無(wú)菌條件下，以垂直層流方式進(jìn)行vokale灌裝操作。
生物效應(yīng)對(duì)甲狀腺攝取碘的影響在本發(fā)明范圍內(nèi)化學(xué)式Ⅰ的化合物對(duì)甲狀腺攝取碘的影響，是用本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物代謝中所產(chǎn)生的活性化合物對(duì)125Ⅰ在甲狀腺中的積累的影響來(lái)衡量的。
對(duì)125Ⅰ在甲狀腺中的積累的影響125Ⅰ在甲狀腺中的積累是用試驗(yàn)前禁食24小時(shí)的雄性Sprague-Dawley大鼠進(jìn)行研究的。采用Searle，CE等人的實(shí)驗(yàn)方案(Biochem J，1950;47∶77-81)。
懸浮于0.5%緩沖(pH9)甲基纖維素中的試驗(yàn)物質(zhì)，用經(jīng)口管飼法以5毫升/千克體重的體積給藥。1小時(shí)后，125Ⅰ(300千貝克勒爾/千克，3毫升/千克)經(jīng)腹膜內(nèi)注射給藥。125Ⅰ給藥后4小時(shí)，用CO2室息法殺死這些動(dòng)物，并放血。甲狀腺連同一段氣管一起切下來(lái)，放在一根小試管中用γ計(jì)數(shù)器(LKB-Wallac model 1282 Compugamma)測(cè)定放射活性。抑制百分率是按照公式100(1-T/P)計(jì)算的，式中T和P分別是用試驗(yàn)劑和無(wú)效對(duì)照劑(緩沖的甲基纖維素)處理的動(dòng)物的甲狀腺的平均放射活性。試驗(yàn)劑和無(wú)效對(duì)照劑處理的動(dòng)物之間差別的統(tǒng)計(jì)意義是用Mann-Whitney U試驗(yàn)(雙尾)評(píng)價(jià)的。P＜0.05被認(rèn)為有意義。
生物試驗(yàn)結(jié)果表4列出本發(fā)明的化合物可得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
表4 生物試驗(yàn)數(shù)據(jù)試驗(yàn)化合物 400微摩爾/千克對(duì)甲狀腺攝取(n=動(dòng)物數(shù)目)125Ⅰ的抑制百分率實(shí)例1、3和5的活性 -7代謝物(n=5)實(shí)例2、4和6的活性 0代謝物(n=5)
權(quán)利要求
1.化學(xué)式Ⅰ的化合物
式中R1和R2不同，各是甲基、-C(O)-CH3或-C(O)-OCH3，因而R1或R2中有一個(gè)總是甲基，M是生理上可接受的對(duì)陽(yáng)離子。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中M是Na、K、Ag或三烷基銨。
3.按照權(quán)利要求1的化學(xué)式1的化合物，即磷酸〔5-乙?；?6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽和磷酸〔6-乙?；?5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽的混合物。
4.按照權(quán)利要求1的化學(xué)式Ⅰ的化合物，即磷酸〔5-甲氧甲酰-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽和磷酸〔6-甲氧甲酰-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽的混合物。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，即磷酸〔5-乙?；?6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺酰〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，即磷酸〔6-乙酰基-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽。
7.按照權(quán)利要求1的化合物，即磷酸〔5-甲氧甲酰-6-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?1H-苯并咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽。
8.按照權(quán)利要求1的化合物，即磷酸〔6-甲氧甲酰-5-甲基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺酰〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲酯二鈉鹽。
9.含有按照權(quán)利要求1的化合物作為活性組分的藥物組合物。
10.權(quán)利要求1中定義的用于治療的化合物。
11.權(quán)利要求1中定義的用于抑制哺乳動(dòng)物包括人的胃酸分泌的化合物。
12.權(quán)利要求1中定義的用于治療哺乳動(dòng)物包括人的胃腸炎性疾病的化合物。
13.通過(guò)把權(quán)利要求1中定義的化合物對(duì)哺乳動(dòng)物包括人給藥抑制胃酸分泌的方法。
14.通過(guò)將權(quán)利要求1中定義的化合物給藥治療哺乳動(dòng)物包括人的胃腸炎性疾病的方法。
15.利用按照權(quán)利要求1的化合物制造用于抑制哺乳動(dòng)物包括人的胃酸分泌的藥劑。
16.利用按照權(quán)利要求1的化合物制造用于治療哺乳動(dòng)物包括人的胃腸炎性疾病的藥劑。
17.按照權(quán)利要求1的化學(xué)式Ⅰ的化合物的制備方法，包括a)使化學(xué)式Ⅱ的化合物與化學(xué)式Ⅲ的化合物反應(yīng)
式中R1和R2的定義同化學(xué)式Ⅰ，Z是鹵素如Cl、Br或I或一個(gè)功能上相當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)，
式中Q是一個(gè)對(duì)離子如Na+、K+、Ag+或三烷基銨，或b)使化學(xué)式Ⅳ的化合物氧化得到化學(xué)式Ⅰ的化合物
式中R1、R2和M具有所給出的含義。
18.化學(xué)式Ⅱ的化合物
式中R1和R2的定義同化學(xué)式Ⅰ，Z是鹵素如Cl、Br或I或一個(gè)功能上相當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)。
19.按照權(quán)利要求18的化合物，其中R1和R2的定義同上，Z是Cl或OH。
全文摘要
化學(xué)式I的新型化合物，式中R
文檔編號(hào)C07D235/00GK1073446SQ9211436
公開(kāi)日1993年6月23日 申請(qǐng)日期1992年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月19日
發(fā)明者K·B·C·崔爾斯坦, G·E·森登 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司