專利名稱：治療藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶類衍生物，含有它們的藥物組合物，它們的制備方法及其在治療和/或預(yù)防疾病突然發(fā)作、神經(jīng)疾病(例如癲癇)和/或其中有神經(jīng)損傷的癥狀(例如中風(fēng)、腦刨傷、頭部損傷和出血)中的應(yīng)用具體地說，本發(fā)明提供了式I化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，它們可用于治療和/或預(yù)防疾病突然發(fā)作、神經(jīng)疾病(例如癲癇)和/或其中有神經(jīng)損傷的癥狀(例如中風(fēng)、腦刨傷、頭部損傷和出血)， 其中R1代表H或以下基團(可以任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基或氨基取代)之一C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷?；?；R2和R3各自獨立地代表H或以下基團(可任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基或氨基取代)之一C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基或C1-6烷基磺?；?；R4和R5各自獨立地代表H、C1-6烷基，或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起結(jié)合，代表C3-6亞環(huán)烷基(各烷基或亞環(huán)烷基可任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基、氨基或C1-6烷基取代)；R6、R7和R8各自獨立地代表H、鹵素、羥基、巰基、氰基或以下基團(可任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基或氨基取代，而且任何氮原子均可任選地被一個或多個C1-6烷基取代)之一C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷氧基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-5烷酰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、氨磺?；?、氨基甲?；?、C2-6烷基氨基甲酰基或C1-6烷酰氨基。
應(yīng)該明白，上述的任何含三個或多個原子的鏈的基團都代表其中的鏈可以是直鏈或支鏈。例如，烷基可以包括丙基和丁基，前者包括正丙基和異丙基，后者包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。在本文中對某些取代基指定了碳原子總數(shù)，例如C1-6烷基代表有1到6個碳原子的烷基。這里所用的“鹵素”一詞代表氟、氯、溴和碘?！翱扇芜x取代的”一詞，除非后面緊接著一個或多個取代基的名單，都是指可任選地被一個或多個鹵素、羥基、氨基或C1-6烷基取代。當(dāng)苯環(huán)取代基R6、R7和R8不是H時，該取代基可以取代連接到環(huán)中碳原子上的任何H，而且可以處在環(huán)的任何位置，即，最多可達2、3、4、5和/或6位中的3個。
藥學(xué)上可接受的式I或式II化合物，如果是以治療有效劑量對動物用藥，則可以含有就治療的實質(zhì)及/或所治療的癥狀而言對所治療的動物是無毒的和/或影響有限的化合物，以及那些可以與適合配制本文所述的本發(fā)明藥物組合物的藥物載體和/或稀釋劑相容的化合物。
下述的式I外消旋化合物是已知的，其中R1、R2、R3、R4和R8全是H；R5是甲基 R6和R7或者全是H、或者R5是4-氯而R7是H或2-氯。
因此，本發(fā)明提供了新的式II化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體。 其中R1代表H或以下基團(可任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基或氨基取代)之一C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷?；?；R2和R3各自獨立地代表H或以下基團(可任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基或氨基取代)之一C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基或C1-6烷基磺?；?；R4和R5各自獨立地代表H、C1-6烷基，或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起代表C3-6亞環(huán)烷基(各烷基或亞環(huán)烷基可任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基、氨基或C1-6烷基取代)；R6、R7和R8各自獨立地代表H、鹵素、羥基、巰基、氰基或以下基團(可任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基或氨基取代，而且任何氮原子都可任選地被一個或多個C1-6烷基取代)之一C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷氧基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6烷?；趸?、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、氨磺?；?、氨基甲?；?、C2-6烷基氨基甲?；駽1-6烷酰氨基。
條件是，如果R1、R2、R3、R4和R8全是H，R5是甲基，而且R6和R7或者全是H、或者R6是4-氯基而R7是H或2-氯基，則式II化合物不是外消旋物。
優(yōu)選的式I或式II化合物中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地代表H或C1-4烷基，R6、R7和R8各自獨立地代表H、鹵素、氰基或以下基團(可任選地被一個或多個鹵素取代)之一C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4烷基磺酰基。
在特別優(yōu)選的式I或式II化合物中，R1、R2和R3各自獨立地代表H或甲基；R4和R5各自獨立地代表H、甲基或乙基；R6、R7和R8各自獨立地代表H、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙?；⒓琢蚧?、乙硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；?。
具體的式I或式II化合物是7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-溴苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-氰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-甲氧苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-乙酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-甲基亞磺?；窖趸?乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-甲磺酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-{1-[4-(乙硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(3-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(2，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-(4-氯苯氧甲基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；和7-[1-(4-氯苯氧基)丙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；式I或式II的立體異構(gòu)體的具體實例是(+)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；(-)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；和(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶。
某些式I或II化合物可以與有機或無機酸和/或堿形成式I或II的鹽。如上所述，這里提到的式I或II化合物包括所有藥學(xué)上可接受的式I或II的鹽。
特別合適藥學(xué)上可接受的式I或II的鹽是可以由酸形成的那些鹽，例如無機酸的鹽(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸和/或磷酸的鹽)、有機酸的鹽(如馬來酸、乙酸、檸檬酸、富馬酸、酒石酸、丁二酸、苯甲酸、雙羥萘酸、棕櫚酸、甲基硫酸和/或十二烷酸的鹽)和/或酸性氨基酸的鹽(如谷氨酸的鹽)。這些鹽包括所有由多價酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽(例如碳酸氫鹽和/或正磷酸鹽)。
應(yīng)該明白，式I或式II的這些鹽類，只要是藥學(xué)上可接受的，就可以代替相應(yīng)的式I或II化合物用于治療。這些鹽可以通過相應(yīng)的式I或II化合物與合適的酸或堿按常規(guī)方式反應(yīng)來制備。
某些式I或II化合物可以以一種以上的物理形式(例如不同的結(jié)晶形式)存在，本發(fā)明包括式I或II的各種物理形式(例如各種結(jié)晶形式)及其混合物。
某些式I或II化合物還可以以溶劑化物(例如水合物)的形式存在，本發(fā)明包括式I或II化合物的各種溶劑化物及其混合物。溶劑化度可以是非化學(xué)計量的。如果溶劑是水，則水合物可以是例如半水合物、一水合物或二水合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該了解，某些式I或II化合物可能含有一個或多個手性中心并且以不同的旋光活性形式存在。例如，其中的R4和R5不同的式I或II化合物在不對稱取代的碳原子處包含一個手性中心。當(dāng)式I或II化合物包含單獨一個手性中心時，它可以以兩種對映體形式存在。本發(fā)明包括式I或II化合物的各種對映體及其混合物。
各種對映體可以用本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員都了解的方法得到。這些方法通常包括以下一種或幾種方法通過形成可以用例如結(jié)晶法分離的非對映異構(gòu)的鹽或絡(luò)合物來拆解；形成非對映異構(gòu)的衍生物或絡(luò)合物，它們可以分離(例如用結(jié)晶法、氣-液色譜法或液相色譜法)，隨后從分離的衍生物中釋放出所要的對映體；通過與對映體特異性試劑反應(yīng)(例如酶促酯化、氧化或還原)使一種對映體選擇性地衍生變化，隨后將改性與未改性的對映體分離。
在手性環(huán)境中(例如在手性載體上，如鍵合了手性配體的硅膠，和/或在手性溶劑存在下)使用氣-液或液相色譜法分離；使用旋光性試劑、底物、催化劑、溶劑和/或酶促方法不對稱合成特定的對映體，以及一種對映體不對稱轉(zhuǎn)化成另一對映體。
當(dāng)式I或II化合物中含有多于一個手性中心，則它們可以存在非對映異構(gòu)形式。該非對映異構(gòu)形式可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的方法分離，例如用色譜法或結(jié)晶法，非對映異構(gòu)體內(nèi)的各個對映體可以按照上述進行分離。本發(fā)明包括式I或II的化合物各種非對映異構(gòu)體及其混合物。
應(yīng)當(dāng)了解，在用上述的分離步驟使活性部分發(fā)生轉(zhuǎn)化的情形，可能需要將轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物恢復(fù)成活性部分的進一步的步驟。
某些式I或II化合物可能存在不同的互變異構(gòu)形式或不同的幾何異構(gòu)體，本發(fā)明包括式I或II化合物的各種互變異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體及其混合物。
某些式I或II化合物可以存在可分離的、不同的、穩(wěn)定的構(gòu)象形式。例如，如果R3、R4和/或R5是龐大的基團，則由于空間阻礙可能限制圍繞一個或多個單鍵的轉(zhuǎn)動；或者如果R4和R5及它們所連接的碳原子代表亞環(huán)烷基時，該環(huán)可以存在多于一種穩(wěn)定的構(gòu)象。由于圍繞不對稱單鍵的受限轉(zhuǎn)動(例如由于空間阻礙或環(huán)應(yīng)變)而造成的扭轉(zhuǎn)不對稱性，可能使不同的構(gòu)象異構(gòu)體得以分離。本發(fā)明包括式I或II的各種構(gòu)象異構(gòu)體及其混合物。
某些式I或II化合物可以以兩性離子的形式存在，本發(fā)明包括各種兩性離子形式的式I或II化合物以及它們的混合物。
本發(fā)明還涉及其中含有治療上有效數(shù)量的式I或II化合物與可藥用的稀釋劑或載體一起的藥物組合物。這類藥物組合物可以用來治療和/或預(yù)防本文提到的疾病、失調(diào)和/或癥狀。本發(fā)明的藥物組合物最好是含有本文所述的優(yōu)選和/或特別優(yōu)選的式I或II化合物?？梢該交斓奖景l(fā)明藥物組合物中的具體的化合物是本文舉例說明的那些化合物。
這里所用的“活性化合物”一詞代表一種或多種式I或II化合物及其混合物。
在用于治療時，活性化合物可以口服、直腸、非腸道或局部給藥。因此，本發(fā)明的治療組合物可以采取用于這些給藥方法的任何已知的藥物組合物的形式。這些組合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式配制，實現(xiàn)活性化合物的受控釋放，例如快速釋放或持續(xù)釋放。適合用在這些組合物中的可藥用的載體是藥學(xué)工藝中所熟知的。該組合物可以含有約0.1％至約99％重量的活性化合物，通常制備成單位劑量形式?；钚曰衔锏膯挝粍┝孔詈檬菑募s1mg到約1000mg。制備這些組合物時使用的賦形劑是藥學(xué)工藝中已知的賦形劑。
本發(fā)明的組合物最好是以已知用于口服的藥劑形式口服給藥。適合口服給藥的劑量形式包括片劑、丸劑、膠囊、囊片、粒劑、粉末、擠劑、酏劑、糖漿、溶液和/或懸浮液(例如在水介質(zhì)和/或油介質(zhì)中)。
固體口服劑量形式，例如片劑，可以通過將活性化合物與一種或多種以下組分和/或其混合物混合來制備惰性稀釋劑(例如乳糖、粉狀糖、藥用淀粉、高嶺土、甘露糖醇、磷酸鈣和/或硫酸鈣)；崩解劑(例如玉米淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、纖維素、木材產(chǎn)品、藻酸、瓜耳樹膠、檸檬果肉、羧甲基纖維素和/或十二烷基硫酸鈉)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、亮氨酸和/或聚乙二醇)；粘合劑(例如淀粉、明膠、糖(如蔗糖、糖密和/或乳糖)和/或天然和/或合成樹膠[如阿拉伯樹膠、藻酸鈉、愛爾蘭蘚提取物、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、蠟、微晶纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮])；著色劑(例如常規(guī)的可藥用的染料)；甜味劑和/或矯味劑；防腐劑；一種或多種在固體劑量形式加到水中時能夠起泡以促進溶解的試劑對(例如由酸和碳酸鹽和/或碳酸氫鹽構(gòu)成的試劑對)；和有利于用已知方法(如壓片法)制備口服劑量形式的工藝上已知的其它任選使用的組分。
固體口服劑量形式可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式配制，以便實現(xiàn)活性化合物的持久釋放。含有本發(fā)明組合物的包腸溶衣固體口服劑量形式可能有利，這取決于活性化合物的本質(zhì)。包衣可以使用各種物質(zhì)，例如蟲膠和/或糖，或者用它們改變口服劑量形式的物理形式。例如，若有需要，可以用已知方法將片劑或丸劑包上腸溶衣，例如使用乙酸鄰苯二甲酸纖維素和/或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
含有活性化合物(加或不加賦形劑，如脂肪油)的膠囊和/或囊片(例如硬或軟明膠膠囊)可以用常規(guī)方法制備，如果需要，用已知方法包上腸溶衣。膠囊和/或囊片的內(nèi)容物可以用已知方法配制，以便實現(xiàn)活性化合物的持續(xù)釋放。
含有本發(fā)明組合物的液體口服劑量形式可以是酏劑、懸浮液和/或糖漿，例如，在水基介質(zhì)中于無毒的懸浮劑(例如羧甲基纖維素鈉)存在下含活性化合物的水基懸浮液和/或在合適的植物油(例如花生油和/或葵花子油)中含活性化合物的油基懸浮液。液體口服劑量形式也可以含一種或多種甜味劑、矯味劑、防腐劑和/或其混合物。
可以在加或不加另外的賦形劑的情況下將活性化合物配制成粒劑和/或粉劑。粒劑和/或粉劑可以由患者直接食入，或者加到合適的液體載體(例如水)中然后食入。粒劑和/或粉劑中可以含有崩解劑(例如由酸和碳酸鹽和/或碳酸氫鹽形成的可藥用的泡騰劑對)以促進在液體介質(zhì)中的分散。
上述口服劑量形式以含有約1mg到1000mg活性化合物為宜，最好是含約5mg至500mg(例如10mg、50mg、100mg、200mg或400mg)活性化合物。
本發(fā)明的組合物可以按照用于直腸給藥的已知的藥劑形式由直腸給藥(例如含硬脂肪、半合成的甘油脂、可可脂和/或聚乙二醇基料的栓劑)。
本發(fā)明的組合物也可以按照用于非腸道給藥的已知的藥劑形式(例如在水介質(zhì)和/或油介質(zhì)中的無菌懸浮液和/或在合適溶劑中的無菌溶液)非腸道給藥(例如靜脈注射)。
本發(fā)明的藥物組合物可以局部用藥，組合物含有一種基質(zhì)，其中分散著活性化合物，從而使活性化合物與皮膚保持接觸，以便經(jīng)過皮膚施予本發(fā)明化合物。局部制劑中活性化合物的含量應(yīng)當(dāng)使局部制劑在預(yù)期保持在皮膚的期間內(nèi)能釋放出有效數(shù)量的活性化合物。
合適的經(jīng)皮透過的組合物可以通過將活性化合物與一種潛在的透皮加速劑(例如二甲基亞砜和/或丙二醇)一起在一種局部載體中混合或分散來制備。局部制劑載體可以是可藥用的泡沫、糊、軟膏、洗劑、乳油、油膏、乳狀液和/或凝膠基料；和/或一種適合以噴霧形式施用的組合物。局部用的載體還可以包括局部釋放裝置，例如泥敷劑、泥罨劑、貼劑和/或浸滲繃帶。
合適的乳油可以通過將活性化合物摻混到凡士林和/或輕質(zhì)液體石蠟中、然后利用表面活性劑分散到水基介質(zhì)中來制備。油膏可以利用活性化合物與礦物油、凡士林和/或蠟(例如石蠟和/或蜂蠟)來制備。將活性化合物與膠凝劑(例如堿化的Carbomer BP)在水存在下混合，可以制得凝膠。透明的凝膠中可以含一種澄清劑(例如變性醇，如變性乙醇)。
用于局部給藥的本發(fā)明藥物組合物最好還含有一種增稠劑和/或與活性化合物相容的pH調(diào)節(jié)劑。pH調(diào)節(jié)劑的用量最好是足以使增稠劑(如果存在)活化，保持組合物的pH處在從藥學(xué)和化妝品角度可接受的范圍內(nèi)，不損害皮膚。組合物的pH最好是從約5.0到約9.0。
如果用于局部給藥的本發(fā)明藥物組合物是一種乳狀液。則該乳狀液可以是水包油型或油包水型的乳狀液。乳狀液的油相中可以含一種或多種以下組分烴油、蠟、天然油、硅油、脂肪酸酯、脂肪醇和/或它們的混合物。乳狀液形式的本發(fā)明藥物組合物可以利用適用于油包水型或水包油型乳狀液并且可以用在局部給藥藥物組合物中的乳化劑或乳化劑混合物來制備。這類乳化劑中可以包括專業(yè)技術(shù)人員熟知的任何合適的乳化劑和/或其混合物。
即使用于局部給藥的本發(fā)明藥物組合物不是乳狀液，仍然可以加入一種乳化組分或表面活性劑，以有利于藥物組合物在局部施用時發(fā)揮更大的治療活性。
用于局部給藥的本發(fā)明藥物組合物還可以另外含有本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它組分，例如乳狀液穩(wěn)定劑、穩(wěn)定乳狀液的鹽、螯合劑、潤膚劑、濕潤劑、增濕劑、成膜劑、香料、防腐劑、著色劑和/或它們的混合物。
活性化合物也可以從外部來源(例如靜脈輸注)或置于體內(nèi)的活性化合物源以連續(xù)輸注的方式給藥。內(nèi)源包括植入的含欲輸注的活性化合物的貯源或植入物，由貯源連續(xù)地釋放出活性化合物(例如通過滲透)。植入物可以是液體，例如欲輸注的活性化合物在可藥用的溶劑中的懸浮液或溶液(例如以水溶性很差的衍生物如十二烷酸的鹽和/或酯在油中的形式)。植入物也可以是供要輸注的活性化合物用的固體形式的植入載體(例如合成樹脂和/或蠟質(zhì)材料)。載體可以是含有所有活性化合物的單個物體，或者是一系列幾個物體，每個中含有一部分要釋放的活性化合物。內(nèi)源中活性化合物的含量應(yīng)該是能在長時間內(nèi)釋放出治療上有效數(shù)量的活性化合物。
在一些制劑中使用很細的顆粒形式(例如用流能磨得到的)的活性化合物或含活性化合物的藥物組合物可能有利。
在這里所說的本發(fā)明組合物中，如果需要，活性化合物可以與其它相容的藥理活性組分相組合。
本發(fā)明的一個方面包括在一種治療動物的方法中使用活性化合物和/或含有治療上有效數(shù)量的活性化合物的藥物組合物。這里所說的動物一詞應(yīng)理解為包括人在內(nèi)。本文所述療法的優(yōu)選患者包括哺乳動物，最好是人。
式I或II化合物已表明可作為藥物用于治療、預(yù)防和/或抑制各種突然發(fā)作、神經(jīng)疾病(例如癲癇)和/或其中存在神經(jīng)損傷的癥狀(例如中風(fēng)、腦創(chuàng)傷、頭部損傷和出血)。屬于式I的化合物的治療活性已經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)實驗室動物的各種體內(nèi)藥理試驗得到證實。這些試驗包括下述的小鼠中抗驚厥活性試驗。
應(yīng)該了解，這里所說的治療一詞包括活性化合物和含有治療上有效數(shù)量活性化合物的一種或多種藥物組合物在治療和/或預(yù)防兩方面中的應(yīng)用。例如，在本發(fā)明中活性化合物的治療應(yīng)用包括防止動物(包括人)的各種突然發(fā)作和/或神經(jīng)性疾病(如癲癇)，以及/或作為神經(jīng)保護劑防止發(fā)生其中有神經(jīng)損傷的癥狀(例如中風(fēng)、腦刨傷、頭部損傷和出血)。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了一種治療和/或預(yù)防動物(包括人)的各種發(fā)作、神經(jīng)疾病(例如癲癇)和其中存在神經(jīng)損傷的癥狀(例如中風(fēng)、腦創(chuàng)傷、頭部損傷和出血)的方法，包括使需要治療的患者服用治療上有效數(shù)量的活性化合物和/或含有治療上有效數(shù)量的活性化合物的一種或多種藥物組合物。
雖然目前尚不清楚活性化合物的準(zhǔn)確的作用機理，但是據(jù)信本發(fā)明活性化合物在本文概述的條件下的藥理活性可能是強化神經(jīng)傳遞素γ-氨基丁酸(GABA-A)的傳遞作用的能力和/或活化神經(jīng)元中鉀離子(K+)通道的能力造成的。因此，本發(fā)明的另一方面包括一種如上所述的治療方法，在該方法中活性化合物是GABA-A傳遞作用的強化劑和/或神經(jīng)元K+通道的活化劑。但是，不應(yīng)認為本發(fā)明只限于具有這種藥理活性的化合物。
在上面概述的治療方法中活性化合物的準(zhǔn)確用藥量取決于多種因素(例如癥狀的嚴重程度、患者的年齡和/或過去的醫(yī)療史)，而且完全能由主治的藥劑師、醫(yī)師和/或獸醫(yī)自行決定，但是對于人類用藥，活性化合物的合適日劑量一般是從約1mg到約1000mg，更常用的是從約5mg到約500mg，以單個劑量或分成幾份在一日內(nèi)一次或幾次用藥。優(yōu)選口服用藥。
本發(fā)明的活性化合物可以與一種或多種在治療和/或預(yù)防各種發(fā)作、神經(jīng)疾病(例如癲癇)和/或其中有神經(jīng)損傷的癥狀(例如中風(fēng)、腦刨傷、頭部損傷和出血)方面具有活性的其它化合物一起用于動物(包括人類)的輔助治療?？梢允褂帽景l(fā)明活性化合物和/或含有治療上有效數(shù)量活性化合物的藥物組合物提供局部和/或全身的醫(yī)藥效果。
本發(fā)明的另一方面提供了活性化合物在醫(yī)藥制劑中的應(yīng)用。藥劑最好是用于治療和/或預(yù)防動物(包括人類)的各種發(fā)作、神經(jīng)疾病(例如癲癇)和其中有神經(jīng)損傷的癥狀(例如中風(fēng)、腦創(chuàng)傷、頭部損傷和出血)。
現(xiàn)在敘述制備式I和II化合物的方法。這些方法構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
式I或II化合物可以通過式III化合物與式IV化合物反應(yīng)來制備 其中Y是合適的離去基團，例如Cl、-N(Me)2或烷氧基。
式I或II化合物可以通過式V化合物與式VI陰離子反應(yīng)來制備 其中Z是合適的離去基團，例如Br或Cl， 其中的Y是-N(Me)2的式IV化合物可以通過式VII化合物與式VIII化合物反應(yīng)，或者在R2為H時與化學(xué)式為的化合物Gold試劑反應(yīng)來制備， 其中R9和10各自獨立地代表C1-6烷基。
式V化合物可以通過式III化合物與式IX化合物反應(yīng)制備 其中Y是-N(Me)2的式IX化合物可以通過化學(xué)式為ZCR4R5COCH2R3的化合物與式VIII化合物反應(yīng)，或者在R2為H的情況下與Gold試劑反應(yīng)來制備。
其中的Z是鹵素的式V化合物可以通過式X化合物與一種鹵化劑(例如N-溴代丁二酰亞胺)反應(yīng)來制備。 式X化合物可以通過式III化合物與式XI化合物反應(yīng)來制備。 其中的Y是-N(Me)2的式XI化合物可以通過化學(xué)式為CHR4R5COCH2R3的化合物與式VIII化合物反應(yīng)，或者在R2為H的情況下與Gold試劑反應(yīng)來制備。
其中的R1不是H的式X化合物可以通過式XII化合物與化學(xué)式為的化合物反應(yīng)形成一個中間產(chǎn)物，然后用合適的酸催化劑將該中間產(chǎn)物環(huán)化來制備。 式X化合物可以通過式XIII化合物與化學(xué)式為R1CO2H的羧酸或者化學(xué)式為R1C(OR11)3(其中R11是甲基或乙基)的化合物反應(yīng)來制備 其中的R3是H的式X化合物可以通過用例如加熱和/或適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎⑹絏IV的酸脫去羧基來制備 式XIV化合物可以通過式XV的酯水解來制備 其中R12是任選取代的烷基或任選取代的芳基。
式XV化合物可以通過式III化合物與式XVI化合物反應(yīng)來制備。 其中的Y是-N(Me)2的式XVI化合物可以通過化學(xué)式為CHR4R5COCHR3CO2R12的化合物與式VIII化合物反應(yīng)，或者在R2為H的情況下與Gold試劑反應(yīng)來制備。
式I或II化合物可以通過式XVII的醇與式XVIII的酚在偶合劑存在下偶合來制備 所述的偶合劑在例如“Mitsunobu”反應(yīng)中是加有三苯膦的偶氮二羧酸二乙酯。
如果R4與R5不同，這種立體選擇性“Mitsunobu”反應(yīng)提供了形成式I或II化合物單個對映體的途徑。
其中的Z是鹵素的式V化合物可以通過式XVII的醇與鹵化劑(例如亞硫酰二氯)反應(yīng)，或者與含溴的三苯膦反應(yīng)來制備。
其中的R5是H的式XVII的醇可以通過將式XIX化合物用還原劑(例如硼氫化鈉)還原來制備 或者可任選地使用一種手性還原劑，以便得到式XVII醇的單個對映體。
式XIX化合物可以通過用裂解劑將式XX化合物裂解來制備 其中L1和L2是烷氧基或烷硫基，或者與它們所連接的碳原子一起形成一個二氧戊環(huán)、二噁烷環(huán)、二硫戊環(huán)或二噻烷環(huán)。例如當(dāng)式XX化合物是二硫戊環(huán)或二噻烷時，裂解劑可以是硝酸銀與N-氯丁二酰亞胺，或者是硝酸銨高鈰。當(dāng)L1和L2二者均為甲氧基時，裂解劑可以是合適的Amberlyst離子交換樹脂，它可由Aldrich Chemicals公司買到。
其中的R5是H的式X化合物可以通過式XIX化合物還原來制備。
式XX化合物可以通過式III化合物與式XXI化合物反應(yīng)來制備。 其中的Y是-N(Me)2的式XXI化合物可以通過式XXII化合物與式VIII化合物反應(yīng)，或者在R2為H的情況下與Gold試劑反應(yīng)來制備。
式XVII的醇可以通過式V化合物與氫氧離子(例如用合適的堿)反應(yīng)來制備。
式XVII的醇可以通過式XXIII化合物用例如碳酸鉀水解來制備 其中R13是任選取代的烷基或任選取代的芳基。水解反應(yīng)可以在形成式XVII的醇的單個對映體的條件下進行，例如使用合適的水解酶。
式XXIII化合物可以通過式V化合物與化學(xué)式為R13CO2-的羧酸根陰離子反應(yīng)來制備，后者可以是任何酰化物基團(例如乙酸根或苯甲酸根)，也可以是手性基團(例如扁桃酸根[PhCH(OH)CO2-])。如果使用R13CO2-的單個對映體來制備其中的R4和R5不相同的式XXIII化合物，則可以形成非對映的酯的混合物，可以將其分離(例如利用選擇性重結(jié)晶)，將所要的非對映異構(gòu)體水解，得到式XVII醇的單個對映體。
式XXIII化合物可以利用式XVII化合物與化學(xué)式為R13CO2H的羧酸在偶合劑(例如二環(huán)己基碳化二亞胺或三苯膦與偶氮二羧酸二乙酯)存在下反應(yīng)來制備。
式XXIII化合物可以利用式III化合物與式XXIV化合物反應(yīng)來制備 其中的Y為-N(Me)2的式XXIV化合物可以利用式XXV化合物與式XIII化合物反應(yīng)，或者在R2為H時與Gold試劑反應(yīng)來制備 式XXV化合物可以利用式XXVI化合物與化學(xué)式為R13CO2-的陰離子反應(yīng)來制備 其中的R1不是H的式I或II化合物可以通過式XXVII化合物與化學(xué)式為的化合物反應(yīng)形成中間體、隨后用合適的酸催化劑使該中間體環(huán)化來制備 如果式I或式II化合物中的R6、R7和/或R8中至少一個是選自烷基亞磺?；屯榛酋；瑒t該化合物可以利用其中的R6、R7和/或R8是烷硫基的式I或II化合物用例如過乙酸或3-氯過苯甲酸氧化來制備。
其中的R3是H的式I或II化合物可以通過用例如加熱和/或適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎⑹絏XVIII的酸脫去羧基來制備 如果R4和R5不同，這提供了得到式I或II化合物單個對映體的途徑。
式XXVIII化合物可以通過式XXIX的酯的水解來制備 其中R14是任選取代的烷基或任選取代的芳基。
式XXIX化合物可以利用式III化合物與式XXX化合物反應(yīng)來制備 式XXX化合物可以利用式VIII化合物與式XXXI化合物反應(yīng)來制備 其中的R3是H的式I或II化合物可以通過用還原劑將式XXXII化合物還原來制備 其中W是一個合適的離去基團，例如鹵素。如果W是鹵素，則還原劑可以是氫，可任選地有催化劑存在，例如鈀。
如果R4和R5不同，則這一方法提供了得到式I或II化合物單個對映體的途徑。
其中的W是鹵素的式XXXII化合物可以利用其中的W是羥基的式XXXII化合物與一種鹵化劑(例如磷酰氯)反應(yīng)來制備。
其中的R3是H、W是羥基的式XXXII化合物可以通過式III化合物與式XXXI化合物反應(yīng)來制備。
以下的藥理試驗證實了式I或II化合物的抗驚厥活性。
第一項試驗涉及觀察式I或II化合物對抗由于服用(+)-比枯枯靈堿誘發(fā)的小鼠肌陣攣的發(fā)作的能力(見Buckett.W.R.J.Pharmacol.Meth.，1981，5，35-41)。比枯枯靈堿是一種選擇性γ-氨基丁酸-A(GABA-A)受體拮抗劑，它在靜脈內(nèi)給藥時誘發(fā)特異的驚厥綜合癥。這種綜合癥可以利用已知能增強GABA神經(jīng)傳遞作用的抗癲癇的藥物來防止。后面把這一試驗稱作“BICM”。
在BICM試驗中使用多組重量在25至30克范圍的雌性小鼠。試驗前2小時撤走食物，但是小鼠仍可自由地接近水。將小鼠分成兩組，一組為對照組，一組為服用式I或式II化合物的試驗組。對照組接受口服劑量10ml/kg作為載體的1％甲基纖維素水溶液。試驗組則口服懸浮在相同劑量甲基纖維素載體中的式I或式II化合物，化合物的劑量或者在初始試驗時為100mg/kg，如在有足夠的化合物供使用時，采用一個劑量范圍以確定ED50(見后)。在給藥1小時后，對兩個組的所有小鼠均以0.55mg/kg的劑量向尾部靜脈中注射藥物(+)-比枯枯靈堿。這樣的(+)-比枯枯靈堿劑量通常預(yù)期去誘發(fā)小鼠癲癇發(fā)作。
在以后兩分鐘內(nèi)觀察每組小鼠，記在每組內(nèi)顯示出驚厥的小鼠數(shù)目，從而確定試驗組內(nèi)的小鼠癲癇發(fā)作被抑制的百分數(shù)。式I或II化合物的抗驚厥活性越大，在BICM試驗中記錄下的這一百分數(shù)越高。如果能有多于一個劑量的結(jié)果，則從小鼠中抑制了癲癇發(fā)作的百分數(shù)與式I或II化合物用藥劑量之間的回歸直線圖計算出抑制50％小鼠癲癇發(fā)作的劑量值(ED50)。
第二項抗驚厥活性試驗涉及觀察式I或II化合物抑制由最大電休克誘發(fā)的小鼠癲癇發(fā)作的能力。在后文中將這一試驗稱作“MESM”。
在MESM試驗中，各組重量為25至30克的雄性小鼠可以自由接近食物和水直至實驗開始。將小鼠分成兩組，一組為對照組，一組為服用式I或II化合物的試驗組。對照組口服劑量為10ml/kg作為載體的1％甲基纖維素水溶液。試驗組則口服懸浮在同一劑量甲基纖維素載體中的式I或II化合物，化合物的劑量或是在初始試驗時為100mg/kg，或是在有足夠的化合物可使用時，采用一個劑量范圍以確定ED50(見后)。在給藥1小時后對兩組的所有小鼠經(jīng)由用鹽水弄濕的夾耳電極施加持續(xù)1.0秒的電休克。電休克的強度為99mA、頻率50Hz、脈沖寬度0.4毫秒。這樣的電休克一般預(yù)期會誘發(fā)小鼠的癲癇發(fā)作。
在隨后的2分鐘內(nèi)觀察各組小鼠，記錄各組中顯示出后腿強直伸展的小鼠數(shù)目，從而確定癲癇發(fā)作被抑制的小鼠百分數(shù)。化合物I或II的抗驚厥活性越強，MESM試驗中記錄下的百分數(shù)越高。
如果有多于一個劑量的結(jié)果，則從癲癇發(fā)作被抑制的小鼠百分數(shù)與式I或II化合物用藥劑量之間的回歸直線圖計算出抑制50％小鼠癲癇發(fā)作的劑量值(ED50)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在后文實施例1到25a中提到的各種式I或II化合物在BICM和/或MESM試驗的至少一項中具有抗驚厥活性。
現(xiàn)在將利用以下非限制性實施例說明本發(fā)明。各實施例的最終產(chǎn)物用以下一種或多種方法鑒定紅外光譜、核磁共振譜、氣液色譜和液相色譜。給出的溫度為攝氏度。
實施例1將4-氟苯酚(1.12g)在攪拌下加到氫化鈉(0.48g)在無水1，2二甲氧基乙烷(35ml)中的懸浮液里。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照與下面實施例6中所述的類似方式制備)在無水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。在室溫下攪拌混合物24小時。過濾除掉混合物中的溴化鈉。從濾液蒸走溶劑，殘余物溶在二氯甲烷中，用200ml 5％的氫氧化鈉水溶液洗，隨后用水洗。有機層用硫酸鎂干燥。將溶劑蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，在硅膠上用柱狀色譜法純化，使用石油醚和乙酸乙酯的混合物(按6∶4的比例)作為洗脫液，隨后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶，得到7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量1.03g，熔點106-108℃。
此化合物在上述BICM試驗中的ED50為13.9mg/kg。
此化合物在上述MESM試驗中的ED50為21.4mg/kg。
實施例2將3-(4-氯苯氧基)-2-丁酮(34.50g)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(20.70g)的混合物在氬氣下于120℃的油浴中加熱13小時。減壓除掉反應(yīng)中生成的甲醇，殘余的油狀物用正己烷研制。過濾收集固體，用冷乙醚洗，得到4-(4-氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-戊烯-3-酮。產(chǎn)量32.50g。
將4-(4-氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-戊烯-3-酮(9.80g)在冰乙酸(50ml)中的溶液在攪拌下加到3-氨基-1，2，4-三唑(3.25g)的冰乙酸(50ml)溶液中。該混合物加熱回流5小時，然后冷卻到室溫。隨后將混合物倒入300ml冰水中，用甲苯萃取。甲苯萃取液用10％的碳酸氫鈉水溶液洗，隨后用水洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓去除溶劑。殘余物用冷乙醚研制，過濾收集固體，自乙酸乙酯和石油醚(沸點40-60℃)的混合物中重結(jié)晶，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量6.91g，熔點111-112℃。
此化合物在上述BICM試驗中的ED50為12.7mg/kg。
此化合物在上述MESM試驗中的ED50為64.1mg/kg。
實施例3將4-溴苯酚(1.73g)在無水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在攪拌下緩慢地加到氫化鈉(0.48g)在無水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的懸浮液里。將混合物攪拌30分鐘，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照與下面實施例6中所述的類似的方法制備)在干燥的1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時30分鐘。過濾除掉混合物中的溴化鈉。從混合物中蒸走溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷中，依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。有機層用硫酸鎂干燥。溶劑蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物，在硅膠上用柱狀色譜法純化，用乙酸乙酯和石油醚的4∶6混合物作為洗脫液，隨后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶，得到7-[1-(4-溴苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量2.28g，熔點121-124℃。
此化合物在上述BICM試驗中的ED50為18.9mg/kg。
此化合物在上述MESM試驗中的ED50為73.7mg/kg。
實施例4將4-氰基苯酚(1.19g)在無水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在攪拌下慢慢加到氫化鈉(0.48g)在無水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的懸浮液里。將混合物攪拌30分鐘，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照與下面實施例6中所述的類似的方法制備)在無水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，過濾除去混合物中的溴化鈉。從混合物中蒸走溶劑，殘余物溶在二氯甲烷中，依次用200ml 5％氫氧化鈉水溶液和水洗。有機層用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑后得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠上用柱狀色譜法純化，用乙酸乙酯和石油醚的6∶4混合物作為洗脫液，隨后自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到7-[1-(4-氰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量1.07g，熔點163-164℃。
對于此化合物，在上述的MESM試驗中劑量為100mg/kg時，無癲癇發(fā)作的百分數(shù)為60％。
實施例5將4-三氟甲基苯酚(1.62g)在攪拌下加到氫化鈉(0.48g)在無水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的懸浮液里。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照與下面實施例6所述類似的方法制備)在無水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的懸浮液里。在室溫下攪拌混合物24小時。過濾除掉混合物中的溴化鈉。從濾液中蒸發(fā)走溶劑，殘余物溶在二氯甲烷中，依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。有機層用硫酸鎂干燥。溶劑蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠上用柱狀色譜法純化，用石油醚和乙酸乙酯的6∶4混合物作為洗脫液，隨后自己烷中重結(jié)晶，得到7-[1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量1.1g，熔點100-102℃。
此化合物在上述BICM試驗中的ED50為29.8mg/kg。
此化合物在上述MESM試驗中的ED50為52.1mg/kg。
實施例6將3-氨基-1，2，4-三唑(11.74g)和1-氯-1-戊烯-3-酮(16.5g)在乙酸(225ml)中的混合物加熱回流45分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，倒在冰上并用二氯甲烷萃取。將有機層干燥，減壓蒸走溶劑，得到7-乙基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量11.72g。
將7-乙基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(10.5g)、N-溴丁二酰亞胺(12.63g)、過氧化二苯甲酰(0.3g)和四氯化碳(270ml)的混合物在攪拌下加熱回流5小時。將混合物過濾，從濾液中蒸走溶劑得到粗產(chǎn)物。將其自四氯化碳中重結(jié)晶純化，得到7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量10.8g。
將4-甲氧基苯酚(1.24g)在無水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在攪拌下加到氫化鈉(0.48g)在無水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的懸浮液里。將混合物攪拌30分鐘，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g)在無水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜、過濾、減壓除去濾液中的溶劑。殘余物用閃色譜法純化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物作為洗脫液，隨后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶，得到7-[1-(4-甲氧苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量1.67g，熔點112-114℃。
此化合物在上述BICM試驗中的ED50為93.3mg/kg。
實施例7將4-三氟甲氧基苯酚(1.78g)在無水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在攪拌下慢慢加到氫化鈉(0.48g)在無水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的溶液里。將混合物攪拌30分鐘，然后逐滴加入7-(1-溴甲基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照與上述實施例6中所述類似的方法制備)在無水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時。過濾除掉混合物中的溴化鈉。從混合物中蒸走溶劑，殘余物溶在二氯甲烷中，依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。有機層用硫酸鎂干燥。溶劑蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠上用柱狀色譜法純化，用石油醚和乙酸乙酯的6∶4混合物洗脫，隨后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶，得到7-[1-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量2.69g，熔點91-93℃。
此化合物在上述BICM試驗中的ED50為11.4mg/kg。
此化合物在上述MESM試驗中的ED50是52.8mg/kg。
實施例8將4-羥基乙酰苯(1.36g)在無水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在攪拌下慢慢加到氫化鈉(0.48g)在無水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的懸浮液中。將混合物攪拌30分鐘，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照與上面實施例6中所述類似的方法制備)在無水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。過濾除掉混合物中的溴化鈉。從混合物中蒸走溶劑，殘余物溶在二氯甲烷中，依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。溶劑蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物，將其自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到7-[1-(4-乙酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量0.87g，熔點136-138℃。
此化合物在上述BICM試驗中的ED50為105.8mg/kg。
實施例9將4-(甲硫基)苯酚(2.80g)在無水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液于攪拌下慢慢加到氫化鈉(0.87g)在無水1，2-二甲氧基乙烷(50ml)中的懸浮液里。將混合物攪拌30分鐘，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(4.54g，按上面實施例6中所述的類似方式制備)在無水1，2-二甲氧基乙烷(150ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。過濾除掉混合物中的溴化鈉。從混合物中蒸走溶劑，殘余物溶在二氯甲烷中，依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。有機層用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑后得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠上用柱狀色譜法純化，用乙酸乙酯和石油醚的4∶6混合物作為洗脫液，隨后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶，得到7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量3.66g，熔點84-86℃。
對于此化合物，在上述BICM試驗中劑量為100mg/kg時，無癲癇發(fā)作的百分數(shù)為50％。
實施例10將3-氯過苯甲酸(0.63g)的二氯甲烷(30ml)溶液在-78℃和攪拌下逐滴加到7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.89g，按照與實施例9中所述相似的方法制備)在二氯甲烷(30ml)中的溶液里。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時，依次用10％碳酸氫鈉水溶液和水洗。將有機層干燥，減壓蒸走溶劑。殘余物用閃色譜法純化，用二氯甲烷和乙醇的95∶5混合物洗脫，隨后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶，得到7-[1-(4-甲基亞磺酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量0.76g，熔點89-102℃。
此化合物在上述BICM試驗中在劑量為100mg/kg時無癲癇發(fā)作的百分數(shù)為60％。
實施例11將3-氯過苯甲酸(2.13g)的二氯甲烷(50ml)溶液在室溫和攪拌下逐滴加到7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(1.2g，按照與實施例9中所述相似的方式制備)的二氯甲烷(70ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后依次用10％碳酸氫鈉水溶液和水洗。將有機層干燥，減壓蒸走溶劑。殘余物用閃色譜法純化，以乙酸乙酯為洗脫劑，隨后自乙醇中重結(jié)晶，得到7-[1-(4-甲基磺?；窖趸?乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量0.72g，熔點163-164℃。
對于此化合物，在上述BICM試驗中當(dāng)劑量為100mg/kg時，無癲癇發(fā)作的百分數(shù)為60％。
實施例12將4-(乙硫基)苯酚(1.54g)在無水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在攪拌下慢慢加到氫化鈉(0.48g)在無水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的溶液里。將混合物攪拌20分鐘，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照與上面實施例6中所述相似的方法制備)在無水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。在室溫攪拌該反應(yīng)混合物過夜。過濾除掉混合物中的溴化鈉。從混合物中蒸走溶劑，殘余物溶在二氯甲烷中依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。有機層用硫酸鎂干燥。溶劑蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠上用柱狀色譜法純化，用乙醚和乙酸乙酯的6∶4混合物作為洗脫液，隨后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶，得到7-{1-[4-(乙硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量2.28g，熔點65-67℃。
此化合物在上述BICM試驗中的ED50為48.9mg/kg。
實施例13將3-氯苯酚(1.28g)在無水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在攪拌下慢慢加到氫化鈉(0.48g)在無水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的懸浮液里。將該混合物攪拌30分鐘，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照與實施例6中所述類似的方法制備)在無水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜、過濾、減壓蒸走濾液中的溶劑。殘余物用閃色譜法純化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物作洗脫劑，得到7-[1-(3-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量2.11g，熔點124-126℃。
對于此化合物，在上述的BICM試驗中當(dāng)劑量為100mg/kg時，無癲癇發(fā)作的百分數(shù)為78％。
在上述的MESM試驗中，當(dāng)此化合物的劑量為100mg/kg時，無癲癇發(fā)作的百分數(shù)為60％。
實施例14將2，4-二氟苯酚(1.30g)在無水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在攪拌下慢慢加到氫化鈉(0.48g)在無水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的懸浮液里。將混合物攪拌30分鐘，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按實施例6中所述的類似方式制備)在無水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。在室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。過濾除掉混合物中的溴化鈉。蒸走混合物中的溶劑，殘余物溶在二氯甲烷中，依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。蒸走溶劑得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠上用柱狀色譜法純化，用二氯甲烷和乙醇的97∶3混合物作洗脫液，隨后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶，得到7-[1-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量1.8g，熔點96-97℃。
此化合物在上述BICM試驗中的ED50為37.5mg/kg。
實施例15將3-(2，4-二氯苯氧基)-2-丁酮(4.66g)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(2.38g)的混合物在氬氣下于油浴中在120℃加熱11小時。減壓除掉反應(yīng)中生成的甲醇，殘余物與正己烷一起研制。過濾收集固體，用冷乙醚洗，得到4-(2，4-二氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-戊烯-3-酮。產(chǎn)量4.07g。
將4-(2，4-二氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-戊烯-3-酮(2.9g)在冰乙酸(25ml)中的溶液在攪拌下加到3-氨基-1，2，4-三唑(0.93g)的冰乙酸(25ml)溶液中。將混合物加熱回流5小時，然后冷卻到室溫。將混合物倒入200ml冰水中，用甲苯萃取。甲苯萃取液依次用10％碳酸氫鈉水溶液和水洗，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓去除溶劑。殘余物用冷乙醚研制，過濾收集固體，隨后自乙酸乙酯和石油醚(沸點40-60℃)的混合物中重結(jié)晶，得到7-[1-(2，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量2.02g，熔點137-138℃。
此化合物在上述BICM試驗中的ED50為39.7mg/kg。
此化合物在上述MESM試驗中的ED50為109.7mg/kg。
實施例16將3，4-二氯苯酚(1.22g)在無水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在攪拌下慢慢加到氫化鈉(0.33g)在無水1，2-二甲氧基乙烷(30ml)中的懸浮液里。將混合物攪拌30分鐘，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(1.68g，按照與實施例6中所述類似的方法制備)在無水1，2-二甲氧基乙烷(60ml)中的溶液。在室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。過濾除掉混合物中的溴化鈉。從溶液中蒸走溶劑，殘余物溶在二氯甲烷中，依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。有機層用硫酸鎂干燥。蒸走溶劑得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠上用柱狀色譜法純化，用乙酸乙酯和石油醚的4∶6混合物作洗脫液，隨后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶，得到7-[1-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量1.45g，熔點146-149℃。
在上述的BICM試驗中，此化合物在劑量為100mg/kg時，無癲癇發(fā)作的百分數(shù)為50％。
實施例17在室溫攪拌2-氯-4-氟苯酚(0.65g)和氫化鈉(210mg)在無水1，2-二甲氧基乙烷(15ml)中的混合物30分鐘。在攪拌下向混合物中逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(1g，按照與實施例6中所述相似的方法制備)在1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的溶液。在室溫攪拌混合物21小時，然后過濾、減壓去除濾液中的溶劑。殘余物溶在二氯甲烷中，依次用5％氫氧化鈉水溶液和水洗。用無水硫酸鎂干燥、減壓蒸走溶劑。固體殘余物在硅膠上用閃色譜法純化，用乙酸乙酯和石油醚的1∶1混合物作洗脫劑，隨后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶，得到7-[1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量0.99g，熔點89-91℃。
在上述BICM試驗中，此化合物在劑量為100mg/kg時，無癲癇發(fā)作的百分數(shù)為50％。
在上述MESM試驗中，此化合物的ED50為66.0mg/kg。
實施例18在攪拌下將4-(4-氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-戊烯-3-酮(1.58g，按照與上面實施例2中所述相似的方式制備)的冰乙酸(5ml)溶液加到3-氨基-5-甲基-1，2，4-三唑(0.62g)的冰乙酸(10ml)溶液中。將混合物加熱回流2小時30分鐘，然后冷卻至室溫。隨后將混合物倒入冰水(50ml)中，用甲苯萃取。甲苯萃取液依次用10％碳酸氫鈉水溶液和水洗，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸走溶劑。殘余物用冷乙醚研制，過濾收集固體，隨后自乙酸乙酯和百油醚(沸點40-60℃)的混合物中重結(jié)晶，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶，產(chǎn)量1.13g，熔點138℃。
在上述BICM試驗中，此化合物的ED50為78.2mg/kg。
在上述的MESM試驗中，此化合物的ED50為107.7mg/kg。
實施例19將1，4-二氯-1-丁烯-3-酮(10.9g)(按照與下面實施例20中所述的制備1-氯-4-甲基-1-戊烯-3-酮相似的方式制備)、3-氨基-1，2，4-三唑(6.5g)和冰乙酸回流加熱1小時30分鐘。將反應(yīng)混合物倒在冰上，用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂干燥，蒸走溶劑得到固體。粗產(chǎn)物用閃色譜法純化，用二氯甲烷和乙醇的97∶3混合物洗脫，隨后自四氯化碳中重結(jié)晶，得到7-氯甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量10.15g。
將4-氯苯酚(2.18g)、甲醇鈉(0.92g)和無水甲醇(150ml)于攪拌下回流加熱1小時。減壓蒸走溶劑。向粗制的反應(yīng)混合物中加入7-氯甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.8g)和無水1，2-二甲氧基乙烷(170ml)。將混合物在攪拌下回流加熱10小時。減壓蒸走溶劑，粗產(chǎn)物用閃色譜法純化，用乙酸乙酯作洗脫劑，隨后自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到7-(4-氯苯氧甲基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量0.26g，熔點193-194℃。
在上述的BICM試驗中，此化合物在劑量為100mg/kg時，無癲癇發(fā)作的百分數(shù)為70％。
實施例20將無水氯化鋁(27.2g)在攪拌下加到用外部冷源冷卻到0℃至15℃的2-甲基丙酰氯(23.4g)的無水三氯甲烷(100ml)溶液中。在1小時內(nèi)向此混合物中通入20g氯乙烯，混合物保持24-26℃，隨后再繼續(xù)攪拌40分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒在碎冰上，分離出有機層，用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，得到無色液體1，1-二氯-4-甲基-3-戊酮。產(chǎn)量23g。
將1，1-二氯-4-甲基-3-戊酮(12.53g)與碳酸氫鈉(6.23g)和水(30ml)混合。混合物回流加熱4小時，然后冷卻，用氯仿萃取。有機層用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到無色液體1-氯-4-甲基-1-戊烯-3-酮。產(chǎn)量5.93g。
將1-氯-4-甲基-1-戊烯-3-酮(5.83g)、3-氨基-1，2，4-三唑(3.69g)和冰乙酸的混合物回流加熱1小時30分鐘。將反應(yīng)混合物倒在冰上，用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂干燥，將溶劑蒸發(fā)，得到的產(chǎn)物自石油醚(沸點100-140℃)中重結(jié)晶，得到7-(1-甲基乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量4.18g。
將7-(1-甲基乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(4.18g)、N-溴丁二酰亞胺(4.59g)和過氧化二苯甲酰(70mg)的四氯化碳(105ml)溶液在攪拌下回流加熱11小時。將混合物過濾，自濾液中除掉溶劑，得到7-(1-溴-1-甲基乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量2.94g。
將7-(1-溴-1-甲基乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.95g，按照與上述相似的方式制備)、4-氯苯酚(1.56g)、碳酸氫鈉(1g)、乙酰丙酮鎳(5mg)和無水甲苯(80ml)的混合物在攪拌下回流加熱7天。將溶劑蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用閃色譜法純化，用甲苯和乙酸乙酯的5∶1混合物作洗脫劑，隨后自正己烷中重結(jié)晶，得到7-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量0.67g，熔點132-135℃。
此化合物在上述MESM試驗中的ED50為45.0mg/kg。
實施例21將3-氯-2-戊酮(10g)在丙酮(50ml)中的溶液在攪拌下逐滴加到4-氯苯酚(11g)、碳酸氫鉀(20g)和碘化鉀(1g)在丙酮(100ml)中的混合物里。加完后將混合物回流加熱6小時。然后將混合物過濾，用丙酮洗，減壓蒸走丙酮。將殘余物溶在乙醚(150ml)中，依次用300ml 10％NaOH水溶液和水(300ml)洗這一含醚混合物。然后用硫酸鎂將混合物干燥。蒸走溶劑，殘余物減壓蒸餾，得到3-(4-氯苯氧基)-2-戊酮(10.96g)。
將3-(4-氯苯氧基)-2-戊酮(10.96g)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(6g)的混合物在氬氣下于120℃的油浴中加熱24小時。減壓去除反應(yīng)中產(chǎn)生的甲醇，殘余的油狀物4-(4-氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-己烯-3-酮(12.71g)直接用于下一步驟。
將4-(4-氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-己烯-3-酮(12.67g)在冰乙酸(75ml)中的溶液在攪拌下加到3-氨基-1，2，4-三唑(3.78g)的冰乙酸(75ml)溶液中。將該溶液加熱回流2小時，然后倒入水(200ml)中。在用甲苯萃取后，有機相依次用10％碳酸氫鈉水溶液和水洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用冷乙醚研制，過濾收集固體，隨后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶，得到7-[1-(4-氯苯氧基丙基)]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量4.54g，熔點108-109℃。
此化合物在上述BICM試驗中的ED50為38.6mg/kg。
此化合物在上述MESM試驗中的ED50為79.4mg/kg。
實施例22將外消旋的7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(30g，按照與實施例1中所述類似的方式制備)用高效液體色譜法(HPLC)在內(nèi)部尺寸為50cm×10cm的Chiralcel柱(OD型)上用異己烷和異丙醇的1∶1混合物洗脫，拆分成它的分離的對映體，得到(+)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶為其第一流出組分，其光學(xué)純度高于99％，比旋光度[α]Drt為+116.5°(C＝1；甲醇)。產(chǎn)量10g，熔點100-102℃。
此化合物在上述BICM試驗中的ED50為48.3mg/kg。
此化合物在上述MESM試驗中的ED50為56.9mg/kg。
實施例23(-)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶作為第二個流出級分用HPLC從外消旋的7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶中分離出來。它的光學(xué)純度大于99％，比旋光度[α]Drt為-118.1°(C＝1；甲醇)。產(chǎn)量9.5g，熔點100-102℃。
此化合物在上述BICM試驗中的ED50為12.7mg/kg。
此化合物在上述MESM試驗中的ED50為79.8mg/kg。
實施例24將外消旋的7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(5g，按照與實施例2中所述類似的方法制備)用高效液體色譜法(HPLC)在內(nèi)部尺寸為50cm×10cm的Chiralcel柱(OD型)柱上用1∶1的異己烷和異丙醇混合物洗脫，得到(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶作為第一流出級分，它的光學(xué)純度大于99％，比旋光度[α]Drt為+133.7°。產(chǎn)量1.8g，熔點98-99℃。
此化合物在上述BICM試驗中的ED50為28.1mg/kg。
此化合物在上述MESM試驗中的ED50為80.8mg/kg。
下面的實施例24a和24b敘述了制備(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶的其它方法。
實施例24a將7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(9.8g，按照與上面實施例6中所述類似的方式制備)、(R)-扁桃酸(32.8g)、三乙胺(30ml)和二噁烷(500ml)混合在一起，在蒸汽浴上加熱2小時30分鐘。將混合物冷卻，減壓蒸走溶劑。固體殘余物溶在乙酸乙酯(400ml)中。然后用水(300ml)洗。含水洗液用乙酸乙酯(400ml)萃取，然后用水(200ml)洗有機層，隨后依次用三乙胺(10ml)、水(100ml)和鹽水(100ml)洗。將有機層用硫酸鎂干燥，與活性炭一起加熱、過濾，從濾液中蒸走溶劑，得到10.75g以下兩種非對映異構(gòu)體的混合物(+)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙基(R)-扁桃酸酯和(-)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙基(R)-扁桃酸酯將上述兩種非對映異構(gòu)體的混合物(如上所述制得)用乙酸乙酯作為溶劑進行分級結(jié)晶。得到兩個級分，第一個級分是極性較小的非對映異構(gòu)體(2.8g)，第二個級分是極性較強的非對映異構(gòu)體(3.3g)。
將極性較小的非對映異構(gòu)體(0.7g，制備如上)、碳酸鉀(1.4g)、水(10ml)和甲醇(25ml)在環(huán)境溫度下攪拌2小時。將溶液用水(100ml)稀釋，用二氯甲烷連續(xù)萃取過夜。萃取液用硫酸鎂干燥，蒸走溶劑，得到(+)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇。產(chǎn)量0.27g。
將(+)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇，(0.27g)、偶氮二羧酸二乙酯(0.29g)、三苯膦(0.44g)和4-氯苯酚(0.22g)在無水四氫呋喃(40ml)中的懸浮液在室溫下攪拌2天。向溶液中再加入偶氮二羧酸二乙酯(0.15g)和三苯膦(0.22g)，將其攪拌過夜直到反應(yīng)完全。減壓除去溶劑，殘余物溶在乙酸乙酯(100ml)中。將此溶液用1M氫氧化鈉(40ml)洗，隨后用鹽水(20ml)洗，蒸走溶劑。殘余物在硅膠上用 閃色譜法純化，用三乙胺和乙酸乙酯的1∶100混合物洗脫，得到(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量0.33g。
實施例24b將3-氯丁酮(10.6g)、苯甲酸(15.0g)、三乙胺(30ml)和乙腈(100ml)的混合物回流加熱1小時30分鐘。將混合物冷卻，過濾除去沉淀的三乙胺鹽酸鹽。減壓除掉濾液中的乙腈，殘余物溶在乙酸乙酯中并用水洗。將有機萃取液用硫酸鎂干燥，經(jīng)活性炭過濾，減壓除去濾液中的溶劑，得到黃色油狀的3-苯甲酰氧基丁-2-酮。產(chǎn)量16.7g。此油狀物不經(jīng)純化直接用于下一步驟中。
將3-苯甲酰氧基丁-2-酮(15.5g)和二甲基甲酰胺縮二甲醇(14.4g)在蒸汽浴上加熱2小時30分鐘。減壓除去混合物中的溶劑。向殘余物中加入石油醚(沸點60-80℃)并搖蕩之，將乙醚層與不溶的紅色油狀物分離。在搖蕩下進一步向油中加入石油醚，減壓去除多余的醚，得到紅褐色油狀物，它在放置過夜時部分結(jié)晶。加入石油醚，過濾收集固體，用石油醚洗，得到黃色晶狀固體4-苯甲酰氧基-1-二甲氨基-1-戊烯-3-酮。產(chǎn)量5.6g。此固體不經(jīng)純化直接用于下一步驟。
將氨基三唑(1.78g)和4-苯甲酰氧基-1-二甲基氨基-1-戊烯-3-酮(5.0g)在乙酸(25ml)中的混合物加熱回流1小時30分鐘。將混合物倒在冰上，用固體碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯(200ml)萃取。有機萃取液用硫酸鎂干燥、過濾、減壓除掉濾液中的溶劑。向固體殘余物中加醚，過濾收集固體，得到淺褐色的固體苯甲酸1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙酯。產(chǎn)量3.8g。
將苯甲酸1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙酯(1g)、碳酸鉀(2g)、甲醇(25ml)和水(20ml)的混合物在室溫攪拌1小時30分鐘，減壓除掉混合物中的甲醇，然后用鹽水(20ml)稀釋此混合物，再用二氯甲烷連續(xù)萃取過夜。將萃取液用硫酸鎂干燥，減壓蒸走溶劑，得到1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇。產(chǎn)量0.39g。
將1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇，(1g，按照與上述類似的方式制備)的二氯甲烷(30ml)溶液在30分鐘內(nèi)逐滴加到亞硫酰二氯(0.5ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中，加熱回流，再繼續(xù)加熱2小時。再加入0.5ml亞硫酰二氯、繼續(xù)加熱過夜。蒸餾除掉二氯甲烷，殘余物溶在另加的二氯甲烷(50ml)中。將溶液用水(20ml)與1M的碳酸氫鈉(3ml)的混合物洗，含水的洗液用二氯甲烷(20ml)萃取。將二氯甲烷溶液合并，用鹽水(40ml)洗，用硫酸鎂干燥，將溶劑蒸發(fā)后得到淺褐色固體7-(1-氯乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量1.00g。
將三乙胺(3.81ml)加到R-扁桃酸(4.16g)在無水乙腈(50ml，用4分子篩干燥)中的溶液里。5分鐘后將此混合物加到7-(1-氯乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.90g)中。將此混合物回流加熱過夜，在60℃減壓蒸走溶劑。殘余物用乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)萃取。乙酸乙酯層依次用水(20ml)與1M碳酸氫鈉(3ml)的混合物和鹽水(20ml)洗。將溶液用硫酸鎂干燥，在60℃減壓除掉溶劑，得到1.33g兩種非對映異構(gòu)體的混合物(+)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙基(R)-扁桃酸酯和(-)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙基(R)-扁桃酸酯。
極性較小的非對映異構(gòu)體可以按照與實施例24a所述相似的方式，用分級結(jié)晶法分離，轉(zhuǎn)化成(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶[經(jīng)過(+)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇]。
實施例25從外消旋的7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶中用HPLC法(按照與上面實施例24中所述類似的方法)分離出(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶作為第二流出組分。它的光學(xué)純度大于98％，比旋光度[α]Drt為-132.6°。產(chǎn)量1.9g，熔點99-100℃。
此化合物在上述BICM試驗中的ED50為9.4mg/kg。
此化合物在上述MESM試驗中的ED50為77.2mg/kg。
下面的實施例25a敘述了制備(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶的另一種方法。
實施例25a將兩種非對映異構(gòu)體(+)和(-)1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙基(R)-扁桃酸酯(10.75g，按照與實施例24a或24b中所述相似的方法制備)的混合物在乙酸乙酯中的溶液進行分級結(jié)晶，得到兩個級分第一個級分是極性較小的非對映異構(gòu)體(2.8g)，第二個級分是極性較強的非對映異構(gòu)體(3.3g)。
將極性較強的非對映異構(gòu)體(0.7g，自上述第二級分中得到)、磺酸鉀(1.61g)、水(10ml)和甲醇(25ml)攪拌1小時30分鐘，蒸走甲醇。將混合物用50ml水稀釋，然后用二氯甲烷連續(xù)萃取2小時。萃取液用硫酸鎂干燥，蒸走溶劑。得到(-)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(0.28g)。
將(-)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(0.27g)、偶氮二羧酸二乙酯(0.44g)、三苯膦(0.68g)和4-氯苯酚(0.22g)在無水四氫呋喃(20ml)中的混合物在環(huán)境溫度存放過夜，直到反應(yīng)完全。減壓除去溶劑，殘余物溶在乙酸乙酯(100ml)中，溶液依次用1M NaOH(40ml)和鹽水(20ml)洗，蒸走溶劑。殘余物在硅膠上用閃色譜法純化，用三乙胺和乙酸乙酯的1∶100混合物作為洗脫劑，得到(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。產(chǎn)量0.26g。
藥物實施例實施例U片劑可以由以下組分制備重量份數(shù)活性化合物 10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸鎂 3
可以將活性化合物，乳糖及一些淀粉解聚集，摻混，并將所形成的混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液成粒。干燥的顆?？梢耘c硬脂酸鎂和剩余的淀粉混合。然后將混合物在壓片機中壓制成含10mg活性化合物的藥片。
實施例V可以用上述實施例的方法制備片劑。該片劑可以用20％乙酸鄰苯二甲酸纖維素和3％鄰苯二甲酸二乙酯在體積比為1∶1的乙醇∶二氯甲烷中的溶液按常規(guī)方式包上腸溶衣。
實施例W在制備膠囊時，可以將10重量份的活性化合物和240重量份的乳糖解聚并混合。將混合物裝入硬明膠膠囊中，每只膠囊中含10mg活性化合物。
實施例X在制備膠囊時，可以將50重量份的活性化合物、300份乳糖和3份硬脂酸鎂解聚和混合。將混合物裝入明膠硬膠囊中，每只膠囊含50mg活性組分。
實施例Y在制備栓劑時，可以將100重量份的活性化合物摻混到作為栓劑基料的1300份半合成的甘油酯中，將此混合物形成栓劑，每只含100mg活性組分。
實施例Z將0.1g活性組分摻混到白色軟石蠟基料(9.9g)中，徹底混勻，直到藥物均勻分布，形成膏劑。此膏劑(10g)可以裝入帶有具襯螺旋蓋的琥珀色廣口瓶中。
權(quán)利要求
1.式II化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體 其中R1代表H或以下基團(可以任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基或氨基取代)之一C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基；R2和R3各自獨立地代表H或以下基團(可任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基或氨基取代)之一C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基或C1-6烷基磺?；籖4和R5各自獨立地代表H、C1-6烷基，或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起結(jié)合，代表C3-6亞環(huán)烷基(各烷基或亞環(huán)烷基可任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基、氨基或C1-6烷基取代)；R6、R7和R8各自獨立地代表H、鹵素、羥基、巰基、氰基或以下基團(可任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基或氨基取代，而且任何氮原子均可任選地被一個或多個C1-6烷基取代)之一C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基、氨磺?；?、氨基甲?；?、C2-6烷基氨基甲?；駽1-6烷酰氨基。條件是如果R1、R2、R3、R4和R8全是H，R5是甲基，而且R6和R7或者都是H、或者R6是4-氯基而R7是H或2-氯基，則式II化合物不是外消旋物。
2.權(quán)利要求1的式II化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地代表H或C1-4烷基；R6、R7和R8各自獨立地代表H、鹵素、氰基或以下基團(可任選地被一個或多個鹵素取代)之一C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4烷基磺酰基。
3.前述權(quán)利要求中任一項的式II化合物，其中R1、R2和R3各自獨立地代表H或甲基；R4和R5各自獨立地代表H、甲基或乙基；R6、R7和R8各自獨立地代表H、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；?。
4.前述任何權(quán)利要求中的式II化合物，這些化合物選自7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-溴苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-氰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-甲氧苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-乙酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-甲基亞磺?；窖趸?乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-甲磺酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-{1-[4-(乙硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(3-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(2，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-(4-氯苯氧甲基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；和7-[1-(4-氯苯氧基)丙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
5.前述任何權(quán)利要求的式II化合物，選自(+)-7-[1-(氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；(-)-7-[1-(氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；和(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶。
6.含有治療上有效數(shù)量的一種或多種式I化合物或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體與一種可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物 其中R1代表H或以下基團(可以任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基或氨基取代)之一C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷?；?；R2和R3各自獨立地代表H或以下基團(可任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基或氨基取代)之一C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；駽1-6烷基磺?；?；R4和R5各自獨立地代表H、C1-6烷基，或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起結(jié)合，代表C3-6亞環(huán)烷基(各烷基或亞環(huán)烷基可任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基、氨基或C1-6烷基取代)；R6、R7和R8各自獨立地代表H、鹵素、羥基、巰基、氰基或以下基團(可任選地被一個或多個鹵素、氰基、羥基或氨基取代，而且任何氮原子均可任選地被一個或多個C1-6烷基取代)之一C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷氧基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、氨磺?；?、氨基甲?；?、C2-6烷基氨基甲酰基或C1-6烷酰氨基。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中含有治療上有效數(shù)量的一種或多種式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地代表H或C1-4烷基；R6、R7和R8各自獨立地代表H、鹵素、氰基或以下基團(可任選地被一個或多個鹵原子取代)之一C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4烷基磺?；?br> 8.權(quán)利要求6或7中任一項的藥物組合物，其中含有治療上有效數(shù)量的一種或多種式I化合物，其中R1、R2和R3各自獨立地代表H或甲基；R4和R5各自獨立地代表H、甲基或乙基；R6、R7和R8各自獨立地代表H、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基或甲磺?；?。
9.權(quán)利要求6至8中任一項的藥物組合物，其中含有治療上有效數(shù)量的一種或多種式I化合物，這些化合物選自7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-溴苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-氰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-甲氧苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-乙酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-甲基亞磺酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-甲磺酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-{1-[4-(乙硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(3-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(2，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-(4-氯苯氧甲基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；和7-[1-(4-氯苯氧基)丙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；10.權(quán)利要求6至9中任一項的藥物組合物，其中含有治療上有效數(shù)量的一種或多種式I化合物，這些化合物選自(+)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；(-)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；和(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶。
11.權(quán)利要求6至10中任一項的藥物組合物在一種治療動物(包括人類)的方法中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求11中的藥物組合物的應(yīng)用，其中的治療方法包括治療和/或預(yù)防各種發(fā)作、神經(jīng)疾病和/或其中有神經(jīng)損傷的癥狀。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物的應(yīng)用，其中的神經(jīng)疾病是癲癇的，和/或其中有神經(jīng)損傷的癥狀包括中風(fēng)、腦創(chuàng)傷、頭部損傷和出血。
14.權(quán)利要求5代表的式I化合物在制備用于治療動物(包括人類)的藥物中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求14的式I化合物的應(yīng)用，其中的藥物可用于治療和/或預(yù)防動物(包括人類)的各種發(fā)作、神經(jīng)疾病和/或其中有神經(jīng)損傷的癥狀。
16.權(quán)利要求14或15中任一項的式I化合物的應(yīng)用，其中的神經(jīng)疾病是癲癇，和/或者其中有神經(jīng)損傷的癥狀選自中風(fēng)、腦刨傷、頭部損傷和出血。
17.一種治療動物(包括人類)的各種發(fā)作、神經(jīng)疾病和/或其中有神經(jīng)損傷的癥狀的方法，其中包括服用治療上有效數(shù)量的權(quán)利要求5中表示的式I化合物和/或權(quán)利要求5中的藥物組合物。
18.權(quán)利要求17的一種治療方法，其中的神經(jīng)疾病是癲癇，和/或者其中有神經(jīng)損傷的癥狀選自中風(fēng)、腦創(chuàng)傷、頭部損傷和出血。
19.一種制備式II化合物的方法，其中包括a)使式III化合物與式IV化合物反應(yīng) 其中Y是合適的離去基團；b)式V化合物與式VI陰離子反應(yīng) 其中Z是合適的離去基團； c)式XVII的醇與式XVIII的酚在合適的偶合劑存在下偶合 d)使式XXVII化合物與化學(xué)式為的化合物反應(yīng)，形成中間體，用合適的酸催化劑使中間體環(huán)化，生成其中的R1不是H的式II化合物。
全文摘要
式(I)化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體可用于治療和/或預(yù)防癲癇、神經(jīng)疾病(例如癲癇)和/或其中有神經(jīng)損傷的各種癥狀，例如中風(fēng)、腦創(chuàng)傷、頭部損傷和出血等。在式(I)中，R
文檔編號C07D249/00GK1135754SQ94194265
公開日1996年11月13日 申請日期1994年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月13日
發(fā)明者D·J·希爾, M·I·弗爾南德斯·弗爾南德斯, B·G·薩金特 申請人:克諾爾有限公司