專利名稱：含取代的噻吩并衍生物的藥物組合物的制作方法
舉例來說，從德國專利A-25 48 340(DE-A-25 48 340)歐洲專利A-5129(EP-A-5129)和德國專利A-32 40 248(DE-A-32 40 248)可知一些苯并咪唑的衍生物具有抑制胃酸分泌的作用。歐洲專利176 308(EP-A-176 308)(
公開日1986年4月2日)涉及N-取代的苯并咪唑衍生物。
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的噻吩并咪唑衍生物及其生理上可接受的鹽
T代表-S-、-SO-或-SO2-;
R1和R2是相同的或不相同的且代表氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-氟代烷氧基、-OCF2Cl-、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷基亞磺?；?C1-C6)-烷基磺?；?C1-C6)-烷羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨甲?；?、N-(C1-C4)-烷基氨甲?；?、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨甲?；?、(C1-C6)-烷羰氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基、苯基、芐基、苯氧基、苯甲氧基、苯胺基、N-甲基苯胺基、 、苯磺?；⒈交鶃喕酋；被酋；-(C1-C4)-烷基氨磺?；騈，N-二-(C1-C4)烷基氨磺?；?如果A表示上述a)或c)項中定義的基團，則R1和R2可共同形成-[CH2]n-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中一個-CH2-基團可任意(需要時)被O、S、SO或SO2取代;
R3代表氫、烷?；?、(C1-C6)-烷基氨基甲?；蛘呤橇硪粋€生理上可接受的、最好在酸介質(zhì)中并且/或者在生理條件下可解離的咪唑環(huán)氮原子(Nim)保護基;
R4和R5可相同或不同，且代表氫或者(C1-C3)-烷基;
R6、R7、R8和R9是相同的或是不同的，且代表氫、鹵素、(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基、-O-CH2-Cf H(2f+1-g)、-NR′R″、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C1-C12)-烷硫基、(C1-C12)-烷基亞磺酰基或(C1-C12)-烷基磺?；?或者R5和R6共同表示-[CH2];-;
R′1和R11″可相同或不同，且代表氫或者(C1-C4)烷基，或者R′和R″共同表示-[CH2]h-，其中一個-CH2-基團可被O、S、N-(C1-C4)-烷?；鶃啺被騈-(C1-C4)-烷氧羰基亞氨基取代;
f表示1、2、3或4;
g表示1至(2f+1);
h表示4、5或6;
i表示1、2或3;
以及n是3或4。
分子式為(Ⅰ)的1H-噻吩并[3，4-d]咪唑(即當A與上述b)項中的定義相符時]較好。此外，當R9代表氫時，分子Ⅰ的化合物較好。T最好是-SO-基團。
滿足下列條件的分子式Ⅰ的化合物尤其好A最好表示上述b)項中定義的基團，T最好是-SO-基團，R1和R2可相同或不同，且代表氫、(C1-C3)-烷基、鹵素、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷氧羰基，R3的定義同上，
R4和R6分別代表氫和/或R6、R7、R8和R9相同或不同，且代表氫、鹵素、(C1-C3)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、苯甲氧基或(C1-C7)-烷氧基-(C1-C3)-烷基;其中，R9最好代表氫和鹵素，鹵原子最好是氯或溴。
滿足下列條件的式Ⅰ化合物特別好A最好表示上述b)項中定義的基團，T最好是-SO-基團，R1和R2可相同或不同，且代表氫或(C1-C3)-烷基、R3的定義同上，R4和R6分別代表氫，R6和R8相同或不同，且代表氫、氯、甲基或乙基R9是氫和/或R7為氫、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C3)-烷基或苯甲氧基。
具有特別定義的有2-(2-吡啶甲基亞磺?；?-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基亞磺?；?-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶甲基亞磺?；?-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶甲基亞磺?；?-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(3-甲基-2-吡啶甲基亞磺酰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(5-甲基-2-吡啶甲基亞磺酰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(4-甲基-2-吡啶甲基亞磺?；?-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(5-乙基-2-吡啶甲基亞磺?；?-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，4，6-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶甲基亞磺?；?-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(3-氯代-4-甲氧基-2-吡啶甲基亞磺?；?-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，烷基及其衍生物的基團(如烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、芳烷基或烷?；?可以是直鏈的或支鏈的。
(C6-C12)-芳基例如是苯基、萘基或聯(lián)苯基，且以苯基為好。
(C7-C11)-芳烷基例如是芐基或苯乙基且以芐基為宜。相應的規(guī)律適用于其衍生基團如芳烷氧基。
鹵素表示氟、氯仿、溴或碘。
R3最好是氫、(C1-C6)-烷基胺基甲酰基或者是式Ⅵ的一個殘基-(COO)p(CR11R12-O-)qW-B (Ⅵ)其中p為0或1，q為0或1，B為氫、酰基或任意取代的烷基。
R11和R12相同或不同，且代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C7-C11)-芳烷基或(C6-C12)-芳基。
B和R11可以共同形成一個-[CH2]其中r為3、4或5，最好是4)，其中一個或多個CH2基團上的一個氫可分別被OH、被保護的OH、氨基、酰氨基和/或鹵素所取代。帶有-[CH2]r-鏈的殘基最好是一個任意地部分或全部被糖化學中常見的保護基團保護的糖基(該糖基由吡喃葡糖、葡糖或低聚糖衍生而來)。
該糖基可按α-或β-糖基的形式聯(lián)接。
它可以是呋喃葡糖基或吡喃葡糖基。該基團是由自然存在看的丁醛糖、戊醛糖、己醛糖、戊酮糖、脫氧醛糖、氨基醛糖和低聚糖(如二聚、三聚糖)以及它們的立構(gòu)異構(gòu)體衍生而來。
這些糖基尤其是從天然的、在微生物、植物、動物或人體內(nèi)存在的D-或L-單糖或二聚糖衍生而來的。這些單糖的例子有核糖(R∶b)、阿拉伯糖(Ara)、木糖(Xyl)、來蘇糖(Lyx)、阿洛糖(All)、阿卓糖(Alt)、葡萄糖(GLc)、甘露糖(Man)、古羅糖(GuL)、艾杜糖(Ido)、半乳糖(GaL)、太羅糖(TaL)、赤癬糖(Ery)、蘇[J]糖(Thr)、阿洛酮糖(Psi)、果糖(Fru)、山梨糖(Sor)、塔格糖(Tag)、木酮糖(Xyu)、巖藻糖(Fuc)、鼠李糖(Rha)、橄欖糖(OLi)(OLivose)、奧里糖(Olo)(Oliose)米卡糖(Myc)(Mycarose)玫紅胺(RN)(Rhodosamin)N-乙?；咸前?GLcNAc)、N-乙?；事短前?ManNAc)。二聚糖的例子有麥芽糖(MaL)、乳糖(Lac)、纖維二糖(CeL)、龍膽二糖(Gen)、N-乙?；樘前?LacNAc)、殼二糖(Chit)、β-半乳糖吡喃糖基-(1，3)-N-乙酸基半乳糖胺和β-半乳糖比喃糖基-(1，3)-或-(1，4)-N-乙?；咸前?。這些糖基還可以是它們的合成衍生物(如2-脫氧-、2-氨基-、2-乙酰氨基-或2-鹵代糖，尤以溴代或碘代糖為佳)。
在糖化學中常見的保護基團指例如(C1-C10)-?；Ｗo基團[如(C1-C6)-烷?；?如乙?；?、三氯乙酰基、三氟乙酰基)苯甲?；?qū)?硝基苯甲?；鵠，以及任意地(可以是)變更的甲基、甲氧甲基、芐基、四氫呋喃基、芐叉、異丙叉或三苯甲基，其中尤以?；Ｗo基團、特別是乙?；鶠榧选?br> a)當p＝q＝o時，該殘基最好有下列含義W是一個連結(jié)鍵或代表-CO-、-CR13R14或-CO-CR13R14-;
B代表氫(僅當W不是連結(jié)鍵時)、(C1-C10)-烷基、(C2-C12)-鏈烯基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C6-C12)-芳基[該芳基可任意地被1、2或3個相同或不同的選自(C1-C4)-烷基、氯、溴、氟、硝基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基和羥基的基團所取代]、(CH2)s-CH(NH2)-R15(其中S為1至9)、氨基酸的?；?C1-C6)-烷基(該烷基可含最多4個選自F、Cl或Br的相同或不同的取代基);
R13和R14可相同或不同，且代表氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C7-C11)-芳烷基、(C6-C12)-芳基或吡啶基，或者R13與R14共同形成-[CH2]4-、-[CH2]5-或-[CH2]6-(其中1或2個CH2基團可以被O代替);
R15代表氫或(C1-C10)-烷基。
b)當q＝1時，W和B與上述a)項中的定義相同。此外，W可代表-CO-O-、和-CO-O-CR13-R14-，其中R13和R14定義如上。當W為連接鍵時，B也可以代表氫。
c).當p＝1、q＝0時，W代表連接鍵或-CR13R14-(其中R13、R14與a)項中的定義相同)。B的定義與a)中相同，但不代表氨基酸的酰基。此外，-CO-O-W-B可代表其它咪唑環(huán)氮原子上(Nim)氨基甲酸乙酯型未被前面的定義所包括的保護基。[參見赫布，康達特默克(Hubbuch，Kontakte Merck)3/79 14-23;布雷斯巴赫，康達特默克(Bullesbach，Konfakte Merck)1/80 23-35]任意取代的(C6-C12)-芳基(參見上述a)款)是指例如苯基、(鄰-、間-、對-)甲苯基、(鄰-、間-、對-)乙苯基、2-乙基甲苯基、4-乙基-鄰-甲苯基、5-乙基-間-甲苯基、(鄰-、間、或?qū)?)丙苯基、2-丙基-(鄰-、間-或?qū)?)甲苯基、4-異丙基-2，6-二甲苯基、3-丙基-4-乙苯基、(2，3，4-、2，3，6-、或2，4，5-)三甲苯基、(鄰-、間-或?qū)?)氟代苯基、(鄰-、間-或?qū)?三氟甲基)苯基、4-氟-2，5-二甲苯基、(2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-)二氟苯基、(鄰-、間-或?qū)?)氯代苯基、2-氯-對-甲苯基、(3-、4-、5-或6-)氯代甲苯基、4-氯-2-丙苯基、2-異丙基-4-氯代苯基、4-氯-3，5-二甲苯基、(2，3-、2，4-、2，5-2，6-或3，5-)二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、(3-或4-)-氯-2-氟代苯基、(鄰、間或?qū)?三氟甲基苯基(鄰-、間-或?qū)?-乙氧基苯基、(4-或5-)氯代-2-甲氧基苯基、2，4-二氯-(5-或6-)甲基苯基或(鄰-、間-或?qū)?)甲氧基苯基。
(C1-C10)烷基例如是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、王基、癸基或它們的異構(gòu)體。
(C3-C12)-環(huán)烷基包括了烷基取代的環(huán)烷基和雙環(huán)及多環(huán)體系。這是指例如環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、2，2-二甲基環(huán)丙基、2，3-二乙基環(huán)丙基、2-丁基環(huán)丙基、環(huán)丁基、2-甲基環(huán)丁基、3-丙基環(huán)丁基、2，3，4-三乙基環(huán)丁基、環(huán)戊基、2，2-二甲基環(huán)戊基、2-戊基環(huán)戊基、3-叔丁基環(huán)戊基、2，2-二甲基環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、降冰片基或金剛烷基。
氨基酸的?；詈弥甫?氨基酸的殘基，尤其是指選自天然的α-氨基酸或它們的對映體的殘基，例如A-Gly-、H-Ala-、H-Val-、H-Leu-、H-Ile-、H-Phe-、H-Lys-、H-Pro-、H-Trp-、H-Met-、H-Ser-、H-Thr-、H-Cys-、H-Tyr-、H-Asn-、H-Gln-、H-Asp-、H-Glu、H-Arg-、H-Orn-、或D-構(gòu)型的相應的殘基。
根據(jù)本發(fā)明的可提及的氨基甲酸乙酯型保護基有以下一些，但本發(fā)明并不向限于這些基團，它們是R3＝-CO-O-WB(C1-C6)-烷氧羰基[如丁氧羰基(Boc)]，(C3-C12)-環(huán)烷氧羰基[如Mboc、Iboc或Adoc]
以及變更的Z-基(如Pyoc以及由它的2位和3位甲基吡啶衍生物的殘基，在上面論述(C6-C12)-芳基時已說明該殘基是可被取代的)
在酸存在下，最好在pH值范圍約為1至6和/或在生理條件下可解離子的那些咪唑環(huán)氮原子(Nim)保護基較好。
令人驚奇的是，R3≠H的那些式Ⅰ的化合物比相應的R3≠H的那些化合物穩(wěn)定得多。它們在酸性條件下(如在胃里)以及在水存在的條件下尤其穩(wěn)定。這樣，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員有可能通過有目的地選擇咪唑環(huán)氮原子(Nim)保護基以控制活性化合物的游離使這種游離選擇性地發(fā)生在作用部位。
凡存在手性C原子和S原子的分子，該手性原子即可以是R構(gòu)型也可以是S構(gòu)型。在上述情況下，式Ⅰ化合物以純的對映體或?qū)悩?gòu)混合物(對映混合物或非對映體混合物)形式存在。
作為鹽，特別是堿金屬鹽、堿土金屬鹽以及生理上可接受的胺鹽是可行的。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ的化合物的制備方法，其特征在于a)將通式Ⅱ化合物
(其中A、R1、R2、和R3的定義同上，而X′表示ⅰ)離去基團或ⅱ)-SH、-S-或-SO-2)與通式Ⅲ的化合物反應
其中R4、R5、R6、R7、R8和R9定義同上，而X2在上述ⅰ)的情況下是-SH、-S-或-SO-2，在上述ⅱ)的情況下為離去基團，或者將通式Ⅳ化合物
其中A、R1、R2、和R3定義同上與通式Ⅴ化合物反應
其中R4、R5、R6、R7、R8和R9定義同上，R10是一個酯化基團;以及ⅰ.如果需要，可將通式Ⅰ化合物中存在的-S-基團氧化成-SO-或-SO2-基團;
ⅱ.如果需要，可將通式Ⅰ化合物中存在的-SO-基團氧化成-SO2-基團;
ⅲ.如果需要可將通式Ⅰ化合物(其中R3代表氫)酰化、烷基化或芳烷基化;
ⅳ.如果需要可將R3不代表氫的通式Ⅰ化合物皂化;并且ⅴ.如果需要可將通式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成生理上可接受的鹽;
可以按不同與上述順序來實施上述ⅰ至ⅳ中兩個或多個措施。
如按較理想的方法(a)將通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物反應，則X1和/或X2代表離去基團。該基團可親核地去除。如Cl、Br、I、-O-SO2-CH3、-O-SO2-CF3或-O-SO2-(C6H4-對-CH3)。
通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物或其鹽的反應在惰性溶劑中進行，例如水、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜以及這些溶劑的混合物。反應適當?shù)卦跓o機堿或有機堿的存在下進行，如鈉或鉀的氫氧化物、碳酸鹽、醇鹽、氫化物、氨化物、氨、三乙胺、三丁胺，吡啶。反應溫度為-20室+150℃，且以0至80℃為宜。
可按與已知方法相類似的方法制備通式Ⅱ化合物，例如將上面定義的通式Ⅳ相應的取代的2，3-、3，4-或4，5-二氨基噻吩與相應的硫化合物(如二硫化碳)經(jīng)成環(huán)反應來制備[例如德國專利31 32 167(DE-A-31 32 167)]。
可按文獻介紹的方法或按與已知方法相類似的方法來制備本發(fā)明所需的2，3-、3，4-或4，5-二氨基噻吩。例如可通過還原相應的取代氨基硝基噻吩的方法來制備。
方法b)中，通式Ⅴ酯中的R10代表酯化基團，最好是(C1-C6)-烷基或苯甲基。
按照普瑞斯頓(Preston)等所著的《苯并咪唑及其三環(huán)同系化合物》(Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds)第一篇第10至13頁中介紹的方法的相似方法，可通式Ⅳ化合物根據(jù)方法b)實現(xiàn)與通式Ⅴ化合物反應。
這樣得到的通式Ⅰ化合物(如果R3為氫)可轉(zhuǎn)化成生理上可接受的鹽。
可用適當?shù)难趸瘎＝-S-的通式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成T＝-SO-或-SO2-的化合物。按同樣方法，也可將取代基R1、R2以及R6至R9中的-S-基團氧化。
反應在適當?shù)?、惰性溶劑中進行。溶劑的例子有二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、醋酸、三氟乙酸、水、甲醇、乙醇或它們的混合物。反應溫度為-20℃至+150℃，最好是-10℃至+40℃。
可做以氧化劑例子有過氧化氫，過酸和過酸酯(如過乙酸、三氟過乙酸、單過苯二甲酸、間-氯過苯甲酸和它們的酯)，臭氧，四氧化二氮，亞碘酰苯，N-氯代丁-二酰亞胺，1-氯苯并三唑，次氯酸鈉，過焦硫酸鉀(K2S2O8(λ2S2O8))，次氯酸叔丁酯，高碘酸四丁銨或高錳酸四丁銨，偏高碘酸鈉，二氧化硒或二氧化錳，硝酸銨鈰(Cerammonnitrat)，鉻酸、氯、溴、二氮雜二環(huán)-[2，2，2]辛烷-溴絡合物(Diazabicyclo-[2，2，2]oct an-Bromkomplex)，二溴代二噁烷，過溴代吡啶鎓(Pyridiniumperbromid)，磺酰氯，2-芳磺酰-3-芳基噁嗪啶(-oxazindine)，四異丙醇鈦/叔丁基過氧化氫(必要時加入(D)-或(L)-酒石酸的二烷基酯和一定量的水)。
同樣，必要時也可以用隔離的、穩(wěn)定的氧化酶或微生物作為氧化劑。
氧化劑的用量為等摩爾量。如必要，當將T氧化為-SO-時，氧化劑可稍過量[5-10%(摩爾)];而當將T氧化為-SO2時，氧化劑可較大量過量，并且/或者在較高的溫度下反應溫度。
R3≠H的通式Ⅰ化合物可以由R3≠H的式Ⅳ的化合物和式Ⅴ的化合物制備，或通過將R3＝H的通式Ⅰ化合物經(jīng)酰基化、烷基化或芳烷基化學來制備，下面將進一步介紹第二種方案。
通式Ⅰ化合物的酰基化、烷基化或芳烷基化是這樣進行的按常規(guī)方法、用相應的?；瘎?、烷基化劑以及芳烷基化劑，在適宜的有機溶劑中進行，溫度通常在-78℃和反應混合物的沸點之間，必要時，反應在有堿存在的條件下進行。
舉例來說，可以通過羥烷基化把通式Ⅵ咪唑環(huán)氮原子(Nim)保護基團(其中p＝0，q＝1，W為連結(jié)鍵，B為氫)引入通式Ⅰ化合物，也可按已知方法在一種有機溶劑如乙腈中通過甲醛的羥甲基化作用把Nim-保護基團(其中R11＝R12＝氫)引入[參見例如《歐洲藥化雜志》(Eur.J.Med.Chem)第15卷(1980)第586頁;《藥化雜志》(J.Med.Chem)第22卷(1979)第1113頁]。羥烷基化在溫度為0℃至反應混合物的沸點之間進行，必要時在有堿(如三乙胺)存在的條件下進行。
按照歐洲專利176308(EP-A-176308)第11頁介紹的方法，可將通式Ⅶ羥甲基化合物
轉(zhuǎn)化成通式Ⅷ酰基衍生物
其中W-B為?；?。
按照已知方法，用通式Ⅸ的試劑
例如新戊酸氯甲酯，可將通式Ⅰ化合物，其中R3為氫，烷基化，得到相應的碳酸酯(W＝-CO-O-或-CO-O-CR13R14)。反應按例如歐洲專利第176308第12頁上介紹的方法進行。
按已知方法(例如DCC/HOBT法或二烷基膦酸酐法)，可將氨基酸的?；?lián)結(jié)到通式Ⅰ化合物(R3＝H)上。
通過將通式Ⅰ化合物(R3＝H，T＝S)與1至10當量，(最好是2至3當量)的相應的α-鹵烷基酯反應，可引入通式Ⅵ咪唑環(huán)氮原子(Nim)保護基團，其中p＝0，q＝1，R11和/或R12≠氫。按已知方法，用酰囟和醛可制得所用的α-鹵烷基酯[例如參見《美國化學協(xié)會雜志》(J.Amer，Chem.Soc)第43卷(1921)，第660頁，《藥化雜志》(J.Med、Chem.)第23卷(1980)，第469至474頁]。
使用溴烷基酯為佳。做為另一個選擇方案，可以用α-鹵代烷基酯對由通式Ⅰ化合物(R3＝H，T＝S)和NaH形成的通式Ⅰ陰離子進行處理。
可以用[1-(烷羰氧基)-烷基]-吡啶鎓鹽代替α-鹵代烷基酯基。這種吡啶鎓鹽可以按與已知的由酰鹵、醛和吡啶制備[1-(芳基羰氧基)-烷基]-吡啶鎓鹽的方法[參見《應見化學增篇》(Angew Chen、Suppl)1982年第675至685頁]相似的方法制得。
在偶極非質(zhì)子溶劑中(例如二甲基甲酰胺)用大約一當量NaH處理上述通式Ⅵ的化合物，溫度為約20至50℃(最好是約25℃)，可制得通式Ⅰ的烷基氨基乙縮醛(R3代表式Ⅵ的殘基，其中p＝0，q＝1，W為連接鍵或-CR13R14，而B的定義與上面相同)。然后，使如此得到的陰離子與大約一當量的式子為鹵素-CR11R12-W-B(鹵素為氯或溴)的鹵代醚反應，并在溫度為約20至50℃(最好約25℃)的條件下攪拌該反應混合物15分鐘。這種鹵代醚是已知的，且可以在市場上買到或用制備已知化合物相類似的方法制備出來。
在適宜的溶劑中(如二甲基甲酰胺DMF)，必要時在有堿(諸如NaH)存在的條件下，使用相應的R3＝H的化合物與氟代酸甲酯或氯代甲酸酯[分子式為Cl(F)-CO-O-WB]反應可從相應的R3＝H的化合物制得R3為通式Ⅵ的氨基甲酸乙酯保護基(p＝1，q＝0，W為連結(jié)健或-CR13R14-)的通式Ⅰ的氨基甲酸乙酯[與歐洲專利第176308號第12頁中介紹的方法相似]。
氟代甲酸酯或氯代甲酸酯是已知的，且通常是可以買到的或可用已知的方法制備。
可用已知的、市場上可買到的重碳酸酯(如重碳酸二叔丁酯基、重碳酸二芐酯)引入芳烷基氧羰基和烷氧羰基。
取代的或變更的Z-基團(其中R13和/或R14不是氫)可通過將相應的未保護的通式Ⅰ化合物(必要時在加入堿的條件下)與合適的疊氮化合物或合適的碳酸酯反應制得。
為了使通式Ⅰ化合物(R3＝H，T＝S)?；?，除了用常規(guī)標準方法外，(如乙酐、三乙胺、二甲基氨基吡啶)，也可以采用其它方法，如與N-[1-(芳羰氧基)-烷基]-吡啶鎓鹽反應。
為了制得通式Ⅰ的二烷氧基衍生物[R3＝-CR13R14-B，其中R13和R14分別為烷氧基或一起形成亞烷基二氧基(Alkylenedioxy)，而且B＝H，T＝S或SO]，最好使R3＝H的通式Ⅰ化合物在有堿存在的條件下與相應的原甲酸酯(如原甲酸三烷基酯)相反應。
除了實施例中介紹的噻吩并咪唑衍生物外，按照本發(fā)明還可制得例如下列表1中列出的通式Ⅰ化合物及其鹽。
所用的縮寫為甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(Pr)，丁基(Bu)，己基(Hex)，乙酰基(Ac)，苯基(Ph)環(huán)-(c)，異-(i)。
表1
R1R2R3R4R5R6R7R8H H H H Me H H HH H H H Me H OMe HH H H H Me H OEt HH H H H Me Me H HH H H H Me Me OMe HH H H H Me Me OMe MeH H H H Me H H MeH H H H Me H Me HH H H H H Me Me HH H H H H Et H HH H H H H H Et HH H H H H H Pr HH H H H H H H PrH H H H H H H BuH H H H H Me OEt HH H H H H H OPr HH H H H H H OBu HH H H H H H OHex HH H H H H H H HexH H H H H Me Me MeH H H H H H O-iPr HH H H H H H iPr HH H H H H H H iPr
表1
，T＝S，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H H H Me H H HH H H H Me H OMe HH H H H Me H OEt HH H H H Me Me H HH H H H Me Me OMe HH H H H Me Me OMe MeH H H H Me H H MeH H H H Me H Me HH H H H H Me Me HH H H H H Et H HH H H H H H Et HH H H H H H Pr HH H H H H H H PrH H H H H H H BuH H H H H Me OEt HH H H H H H OPr HH H H H H H OBu HH H H H H H OHex HH H H H H H H HexH H H H H Me Me MeH H H H H H O-iPr HH H H H H H iPr HH H H H H H H iPr
續(xù)表
，T＝S，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Cl COOMe H H H Me OMe MeCl COOMe H H H H OMe HCl COOMe H H H H H MeH CONEt2H H H H H HH CONEt2H H H Me OMe MeH CONEt2H H H H H MeH CONH2H H H H H HH CONH2H H H Me OMe MeH CONH2H H H H H MeH CONHEt H H H H H HH CONHEt H H H Me OMe MeH CONHEt H H H H H MeSO2NMe2H H H H H H HSO2NMe2H H H H Me OMe MeSO2NMe2H H H H H H MeH H H H H H H HH H H H H Me H HH H H H H H Me HH H H H H Me H MeH H H H H H H MeH H H H H H OMe HH H H H H Me OMe Me
續(xù)表
，T＝S，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8-CH2-SO-CH2H H H H H H-CH2-SO-CH2- H H H Me OMe Me-CH2-SO-CH2- H H H Me H H-CH2-SO-CH2- H H H H H Me-CH＝CH-CH＝CH- H H H H H H-CH＝CH-CH＝CH- H H H Me OMe Me-CH＝CH-CH＝CH- H H H H H Me
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H H H Me H H HH H H H Me H OMe HH H H H Me H OEt HH H H H Me Me H HH H H H Me Me OMe HH H H H Me Me OMe MeH H H H Me H H MeH H H H Me H Me HH H H H H Me Me HH H H H H Et H HH H H H H H Et HH H H H H H Pr HH H H H H H H PrH H H H H H H BuH H H H H Me OEt HH H H H H H OPr HH H H H H H OBu HH H H H H H OHex HH H H H H H H HexH H H H H Me Me MeH H H H H H O-iPr HH H H H H H iPr H
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Cl COOMe H H H Me OMe MeCl COOMe H H H H OMe HCl COOMe H H H H H MeH CONEt2H H H H H HH CONEt2H H H Me OMe MeH CONEt2H H H H H MeH CONEt2H H H H H HH CONH2H H H Me OMe MeH CONH2H H H H H MeH CONHEt H H H H H HH CONHEt H H H Me OMe MeH CONHEt H H H H H MeSO2NMe2H H H H H H HSO2NMe2H H H H Me OMe MeSO2NMe2H H H H H H MeH H H H H H H HH H H H H Me H HH H H H H H Me HH H H H H Me H MeH H H H H H H MeH H H H H H OMe HH H H H H Me OMe Me
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8-CH2-SO-CH2- H H H H H H-CH2-SO-CH2- H H H Me OMe Me-CH2-SO-CH2- H H H Me H H-CH2-SO-CH2- H H H H H Me-CH＝CH-CH＝CH- H H H H H H-CH＝CH-CH＝CH- H H H Me OMe Me-CH＝CH-CH＝CH- H H H H H MeH H H H H Cl OMe ClH H H H H Cl OEt ClH H H H H Cl OPr ClH H H H H Cl OHex ClH H H H H Cl OiPr ClH H H H H Cl OCH2Ph ClH H H H H Cl O(CH2)2OMe ClH H H H H Cl O(CH2)2Ph ClH H H H H Cl OCH2CF3ClH H H H H Cl OCH2(CF2)2CF3ClH H H H H Cl OCH2CF2CF3ClH H H H H Cl OCH2CF2CF2H ClMe Me H H H Cl OMe ClMe Me H H H Cl OEt Cl
40續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me Me H H H Cl OPr ClMe Me H H H Cl OHex ClMe Me H H H Cl OiPr ClMe Me H H H Cl OCH2Ph ClMe Me H H H Cl O(CH2)2OMe ClMe Me H H H Cl O(CH2)2Ph ClMe Me H H H Cl OCH2CF3ClMe Me H H H Cl OCH2(CF2)2CF3ClMe Me H H H Cl OCH2CF2CF3ClMe Me H H H Cl OCH2CF2CF2H ClOMe H H H H Cl OMe ClOMe H H H H Cl OEt ClOMe H H H H Cl OPr ClOMe H H H H Cl OHex ClOMe H H H H Cl OiPr ClOMe H H H H Cl OCH2Ph ClOMe H H H H Cl O(CH2)2OMe ClOMe H H H H Cl O(CH2)2Ph ClOMe H H H H Cl OCH2CF3ClOMe H H H H Cl OCH2(CF2)2CF3ClOMe H H H H Cl OCH2CF2CF3ClOMe H H H H Cl OCH2CF2CF2H Cl
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me OMe H H Cl OMe ClMe OMe H H H Cl OEt ClMe OMe H H H Cl OPr ClMe OMe H H H Cl OHex ClMe OMe H H H Cl OiPr ClMe OMe H H H Cl OCH2Ph ClMe OMe H H H Cl O(CH2)2OMe ClMe OMe H H H Cl O(CH2)2Ph ClMe OMe H H H Cl OCH2CF3ClMe OMe H H H Cl OCH2(CF2)2CF3ClMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF3ClMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF2H ClOMe OMe H H H Cl OMe ClOMe OMe H H H Cl OEt ClOMe OMe H H H Cl OPr ClOMe OMe H H H Cl OHex ClOMe OMe H H H Cl OiPr ClOMe OMe H H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe H H H Cl O(CH2)2OMe ClOMe OMe H H H Cl O(CH2)2Ph ClOMe OMe H H H Cl OCH2CF3ClOMe OMe H H H Cl OCH2(CF2)2CF3Cl
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF3ClOMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF2H ClH H H H H Cl OMe HH H H H H Cl OEt HH H H H H Cl OPr HH H H H H Cl OHex HH H H H H Cl OiPr HH H H H H Cl OCH2Ph HH H H H H Cl O(CH2)2OMe HH H H H H Cl O(CH2)2Ph HH H H H H Cl OCH2CF3HH H H H H Cl OCH2(CF2)2CF3HH H H H H Cl OCH2CF2CF3HH H H H H Cl OCH2CF2CF2H HMe Me H H H Cl OMe HMe Me H H H Cl OEt HMe Me H H H Cl OPr HMe Me H H H Cl OHex HMe Me H H H Cl OiPr HMe Me H H H Cl OCH2Ph HMe Me H H H Cl O(CH2)2OMe HMe Me H H H Cl O(CH2)2Ph H
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me Me H H H Cl OCH2CF3HMe Me H H H Cl OCH2(CF2)2CF3HMe Me H H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me H H H Cl OCH2CF2CF2H HH OMe H H H Cl OMe HH OMe H H H Cl OEt HH OMe H H H Cl OPr HH OMe H H H Cl OHex HH OMe H H H Cl OiPr HH OMe H H H Cl OCH2Ph HH OMe H H H Cl O(CH2)2OMe HH OMe H H H Cl O(CH2)2Ph HH OMe H H H Cl OCH2CF3HH OMe H H H Cl OCH2(CF2)2CF3HH OMe H H H Cl OCH2CF2CF3HH OMe H H H Cl OCH2CF2CF2H HOMe Me H H H Cl OMe HOMe Me H H H Cl OEt HOMe Me H H H Cl OPr HOMe Me H H H Cl OHex HOMe Me H H H Cl OiPr HOMe Me H H H Cl OCH2Ph H
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe Me H H H Cl O(CH2)2OMe HOMe Me H H H Cl O(CH2)2Ph HOMe Me H H H Cl OCH2CF3HOMe Me H H H Cl OCH2(CF2)2CF3HOMe Me H H H Cl OCH2CF2CF3HOMe Me H H H Cl OCH2CF2CF2H HOMe OMe H H H Cl OMe HOMe OMe H H H Cl OEt HOMe OMe H H H Cl OPr HOMe OMe H H H Cl OHex HOMe OMe H H H Cl OiPr HOMe OMe H H H Cl OCH2Ph HOMe OMe H H H Cl O(CH2)2OMe HOMe OMe H H H Cl O(CH2)2Ph HOMe OMe H H H Cl OCH2CF3HOMe OMe H H H Cl OCH2(CF2)2CF3HOMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF3HOMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF2H HH H H H H Me OMe ClH H H H H Me OEt ClH H H H H Me OPr ClH H H H H Me OHex Cl
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H H H H Me OiPr ClH H H H H Me OCH2Ph ClH H H H H Me O(CH2)2OMe ClH H H H H Me O(CH2)2Ph ClH H H H H Me OCH2CF3ClH H H H H Me OCH2(CF2)2CF3ClH H H H H Me OCH2CF2CF3ClH H H H H Me OCH2CF2CF2H ClMe Me H H H Me OMe ClMe Me H H H Me OEt ClMe Me H H H Me OPr ClMe Me H H H Me OHex ClMe Me H H H Me OiPr ClMe Me H H H Me OCH2Ph ClMe Me H H H Me O(CH2)2OMe ClMe Me H H H Me O(CH2)2Ph ClMe Me H H H Me OCH2CF3ClMe Me H H H Me OCH2(CF2)2CF3ClMe Me H H H Me OCH2CF2CF3ClMe Me H H H Me OCH2CF2CF2H ClOMe H H H H Me OMe ClOMe H H H H Me OEt Cl
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe H H H H Me OPr ClOMe H H H H Me OHex ClOMe H H H H Me OiPr ClOMe H H H H Me OCH2Ph ClOMe H H H H Me O(CH2)2OMe ClOMe H H H H Me O(CH2)2Ph ClOMe H H H H Me OCH2CF3ClOMe H H H H Me OCH2(CF2)2CF3ClOMe H H H H Me OCH2CF2CF3ClOMe H H H H Me OCH2CF2CF2H ClMe OMe H H H Me OMe ClMe OMe H H H Me OEt ClMe OMe H H H Me OPr ClMe OMe H H H Me OHex ClMe OMe H H H Me OiPr ClMe OMe H H H Me OCH2Ph ClMe OMe H H H Me O(CH2)2OMe ClMe OMe H H H Me O(CH2)2Ph ClMe OMe H H H Me OCH2CF3ClMe OMe H H H Me OCH2(CF2)2CF3ClMe OMe H H H Me OCH2CF2CF3ClMe OMe H H H Me OCH2CF2CF2H Cl
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe H H H Me OMe ClOMe OMe H H H Me OEt ClOMe OMe H H H Me OPr ClOMe OMe H H H Me OHex ClOMe OMe H H H Me OiPr ClOMe OMe H H H Me OCH2Ph ClOMe OMe H H H Me O(CH2)2OMe ClOMe OMe H H H Me O(CH2)2Ph ClOMe OMe H H H Me OCH2CF3ClOMe OMe H H H Me OCH2(CF2)2CF3ClOMe OMe H H H Me OCH2CF2CF3ClOMe OMe H H H Me OCH2CF2CF2H ClH H H H H Cl OMe MeH H H H H Cl OEt MeH H H H H Cl OPr MeH H H H H Cl OHex MeH H H H H Cl OiPr MeH H H H H Cl OCH2Ph MeH H H H H Cl O(CH2)2OMe MeH H H H H Cl O(CH2)2Ph MeH H H H H Cl OCH2CF3MeH H H H H Cl OCH2(CF2)2CF3Me
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H H H H Cl OCH2CF2CF3MeH H H H H Cl OCH2CF2CF2H MeMe Me H H H Cl OMe MeMe Me H H H Cl OEt MeMe Me H H H Cl OPr MeMe Me H H H Cl OHex MeMe Me H H H Cl OiPr MeMe Me H H H Cl OCH2Ph MeMe Me H H H Cl O(CH2)2OMe MeMe Me H H H Cl O(CH2)2Ph MeMe Me H H H Cl OCH2CF3MeMe Me H H H Cl OCH2(CF2)2CF3MeMe Me H H H Cl OCH2CF2CF3MeMe Me H H H Cl OCH2CF2CF2H MeH OMe H H H Cl OMe MeH OMe H H H Cl OEt MeH OMe H H H Cl OPr MeH OMe H H H Cl OHex MeH OMe H H H Cl OiPr MeH OMe H H H Cl OCH2Ph MeH OMe H H H Cl O(CH2)2OMe MeH OMe H H H Cl O(CH2)2Ph Me
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H OMe H H H Cl OCH2CF3MeH OMe H H H Cl OCH2(CF2)2CF3MeH OMe H H H Cl OCH2CF2CF3MeH OMe H H H Cl OCH2CF2CF2H MeOMe OMe H H H Cl OMe MeOMe OMe H H H Cl OEt MeOMe OMe H H H Cl OPr MeOMe OMe H H H Cl OHex MeOMe OMe H H H Cl OiPr MeOMe OMe H H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe H H H Cl O(CH2)2OMe MeOMe OMe H H H Cl O(CH2)2Ph MeOMe OMe H H H Cl OCH2CF3MeOMe OMe H H H Cl OCH2(CF2)2CF3MeOMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF3MeOMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF2H MeOEt H H H H Cl OMe MeOEt H H H H Cl OEt MeOEt H H H H Cl OPr MeOEt H H H H Cl OHex MeOEt H H H H Cl OiPr MeOEt H H H H Cl OCH2Ph Me
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OEt H H H H Cl O(CH2)2OMe MeOEt H H H H Cl O(CH2)2Ph MeOEt H H H H Cl OCH2CF3MeOEt H H H H Cl OCH2(CF2)2CF3MeOEt H H H H Cl OCH2CF2CF3MeOEt H H H H Cl OCH2CF2CF2H MeH H H H H Me OMe BrH H H H H Me OEt BrH H H H H Me OCH2Ph BrH H H H H Me OCH2CF3BrMe H H H H Me OMe BrMe Me H H H Me OMe BrMe Me H H H Me OEt BrMe Me H H H Me OiPr BrH OMe H H H Me OMe BrH OMe H H H Me OEt BrH OMe H H H Me OiPr BrH OMe H H H Me OCH2Ph BrH OMe H H H Me OCH2CF3BrH OMe H H H Me OCH2CH2CF3BrMe OMe H H H Me OMe BrOMe OMe H H H Me OMe Br
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe H H H Me OPr BrOMe OMe H H H Me OCH2Ph BrOMe OMe H H H Me OCH2CF3BrH H H H H Cl OMe BrH H H H H Cl OPr BrH H H H H Cl OCH2Ph BrMe H H H H Br OEt BrMe Me H H H Br OMe BrMe Me H H H Br OCH2Ph BrH OMe H H H Br OMe ClH OMe H H H Br OPr ClH OMe H H H Br OCH2Ph ClH OMe H H H Br OCH2CF3ClMe OMe H H H Br OMe ClOMe OMe H H H Br OMe ClOMe OMe H H H Br OEt ClH H H H H Br OCH2Ph HH H H H H Br OCH2CF3HH H H H H Br OCH2CF2CF3HMe Me H H H Br OMe HMe Me H H H Br OCH2Ph HOMe H H H H Br OMe H
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe H H H H Br OCH2Ph HOMe H H H H Br OCH2CF3HOMe H H H H Br OCH2CF2CF3HMe OMe H H H Br OEt HMe OMe H H H Br OCH2CF2CF3HOMe OMe H H H Br OMe HOMe OMe H H H Br OEt HOMe OMe H H H Br OiPr HOMe OMe H H H Br OCH2Ph HOMe OMe H H H Br OCH2CF3HH H H H H Br OMe MeH H H H H Br OEt MeH H H H H Br OiPr MeH H H H H Br OCH2Ph MeH H H H H Br OCH2CF2CF3MeMe Me H H H Br OMe MeMe Me H H H Br OEt MeMe Me H H H Br OCH2CF3MeMe Me H H H Br OCH2CF2CF3MeOMe H H H H Br OMe MeOMe H H H H Br OiPr MeOMe H H H H Br OCH2Ph Me
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe H H H H Br OCH2CF3MeOMe H H H H Br OMe MeOMe OMe H H H Br OMe MeOMe OMe H H H Br OCH2Ph MeH H CH2OAc H H Me OMe ClH H CH2OAc H H Me OEt ClH H CH2OAc H H Me OCH2Ph ClH H CH2OAc H H Me OCH2CF3ClMe H CH2OAc H H Me OMe ClMe Me CH2OAc H H Me OMe ClMe Me CH2OAc H H Me OEt ClMe Me CH2OAc H H Me OiPr ClH OMe CH2OAc H H Me OMe ClH OMe CH2OAc H H Me OEt ClH OMe CH2OAc H H Me OiPr ClH OMe CH2OAc H H Me OCH2Ph ClH OMe CH2OAc H H Me OCH2CF3ClH OMe CH2OAc H H Me OCH2CH2CF3ClMe OMe CH2OAc H H Me OMe ClOMe OMe CH2OAc H H Me OMe ClOMe OMe CH2OAc H H Me Opr ClOMe OMe CH2OAc H H Me OCH2Ph Cl
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe CH2OAc H H Me OCH2CF3ClH H CH2OAc H H Cl OMe ClH H CH2OAc H H Cl OPr ClH H CH2OAc H H Cl OCH2Ph ClMe H CH2OAc H H Cl OEt ClMe Me CH2OAc H H Cl OMe ClMe Me CH2OAc H H Cl OCH2Ph ClH OMe CH2OAc H H Cl OMe ClH OMe CH2OAc H H Cl OPr ClH OMe CH2OAc H H Cl OCH2Ph ClH OMe CH2OAc H H Cl OCH2CF3ClMe OMe CH2OAc H H Cl OMe ClOMe OMe CH2OAc H H Cl OMe ClOMe OMe CH2OAc H H Cl OEt ClH H CH2OAc H H Cl OCH2Ph HH H CH2OAc H H Cl OCH2CF3HH H CH2OAc H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me CH2OAc H H Cl OMe HMe Me CH2OAc H H Cl OCH2Ph HOMe H CH2OAc H H Cl OMe HOMe H CH2OAc H H Cl OCH2Ph H
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe H CH2OAc H H Cl OCH2CF2CF3HMe OMe CH2OAc H H Cl OEt HMe OMe CH2OAc H H Cl OCH2CF2CF3HOMe OMe CH2OAc H H Cl OMe HOMe OMe CH2OAc H H Cl OEt HOMe OMe CH2OAc H H Cl OiPr HOMe OMe CH2OAc H H Cl OCH2Ph HOMe OMe CH2OAc H H Cl OCH2CF3HH H CH2OAc H H Cl OMe MeH H CH2OAc H H Cl OEt MeH H CH2OAc H H Cl OiPr MeH H CH2OAc H H Cl OCH2Ph MeH H CH2OAc H H Cl OCH2CF2CF3MeMe Me CH2OAc H H Cl OMe MeMe Me CH2OAc H H Cl OEt MeMe Me CH2OAc H H Cl OCH2CF3MeMe Me CH2OAc H H Cl OCH2CF2CF3MeOMe H CH2OAc H H Cl OMe MeOMe H CH2OAc H H Cl OiPr MeOMe H CH2OAc H H Cl OCH2Ph MeOMe H CH2OAc H H Cl OCH2CF3MeOMe Me CH2OAc H H Cl OMe Me
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe CH2OAc H H Cl OMe MeOMe OMe CH2OAc H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe CH2OAc H H Cl OiPr ClOMe OMe CH2OAc H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe CH2OAc H H Cl OCH2CF3ClH H CH2OAc H H Me OMe MeH H CH2OAc H H Me OCH2Ph MeMe Me CH2OAc H H Me OMe MeMe Me CH2OAc H H Me OCH2CF3MeOMe H CH2OAc H H Me OMe MeOMe H CH2OAc H H Me Opr MeOMe Me CH2OAc H H Me OMe MeOMe Me CH2OAc H H Me O(CH2)2OMe MeOMe OMe CH2OAc H H Me OMe MeOMe OMe CH2OAc H H Me OCH2CF3MeH H CH2OAc H H Cl OMe HH H CH2OAc H H Cl OEt HH H CH2OAc H H Cl OiPr HOMe OMe CH2OAc H H Cl OCH2CF3MeH H CH2OAc H H H Me HMe H CH2OAc H H H iPr H
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me Me CH2OAc H H H Me HMe Me CH2OAc H H Me iPr HOMe H CH2OAc H H H Me HOMe H CH2OAc H H Me Me HOMe H CH2OAc H H Me iPr HOMe Me CH2OAc H H Me Me HOMe OMe CH2OAc H H H Me HOMe OMe CH2OAc H H Me Me HOMe OMe CH2OAc H H H Me MeH H CH2OAc H H Me Me MeH H CH2OAc H H Cl Me HMe Me CH2OAc H H Me Me MeMe Me CH2OAc H H Cl Me HMe Me CH2OAc H H H Me ClOMe H CH2OAc H H Me Me MeOMe H CH2OAc H H Cl Me HOMe OMe CH2OAc H H Me Me MeOMe OMe CH2OAc H H Cl Me HOMe OMe CH2OAc H H Me Et MeH H CH2OAc H H Cl Me ClH H CH2OAc H H Cl Me MeH H CH2OAc H H Cl Et Me
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me H CH(CH3)OAc H H Me OMe ClMe Me CH(CH3)OAc H H Me OMe ClMe Me CH(CH3)OAc H H Me OEt ClMe Me CH(CH3)OAc H H Me OiPr ClH OMe CH(CH3)OAc H H Me OMe ClH OMe CH(CH3)OAc H H Me OEt ClH OMe CH(CH3)OAc H H Me OiPr ClH OMe CH(CH3)OAc H H Me OCH2Ph ClH OMe CH(CH3)OAc H H Me OCH2CF3ClH OMe CH(CH3)OAc H H Me OCH2CH2CF3ClMe OMe CH(CH3)OAc H H Me OMe ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me OMe ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me Opr ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me OCH2Ph ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me OCH2CF3ClH H CH(CH3)OAc H H Cl OMe ClH H CH(CH3)OAc H H Cl OPr ClH H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph ClMe H CH(CH3)OAc H H Cl OEt ClMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OMe ClMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph ClH OMe CH(CH3)OAc H H Cl OMe Cl
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H OMe CH(CH3)OAc H H Cl OPr ClH OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph ClH OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3ClMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OMe ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OMe ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OEt ClH H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph HH H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3HH H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OMe HMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph HOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OMe HOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph HOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3HOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF2CF3HMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OEt HMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF2CF3HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OMe HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OEt HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OiPr HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3H
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H CH(CH3)OAc H H Cl OMe MeH H CH(CH3)OAc H H Cl OEt MeH H CH(CH3)OAc H H Cl OiPr MeH H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph MeH H CH(CH3)OAc H H Cl OCH[2CF2CF3MeMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OMe MeMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OEt MeMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3MeMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF2CF3MeOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OMe MeOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OiPr MeOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph MeOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3MeOMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OMe MeOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OMe MeOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OiPr ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3ClH H CH(CH3)OAc H H Me OMe MeH H CH(CH3)OAc H H Me OCH2Ph MeMe Me CH(CH3)OAc H H Me OMe Me
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me Me CH(CH3)OAc H H Me OCH2CF3MeOMe H CH(CH3)OAc H H Me OMe MeOMe H CH(CH3)OAc H H Me OPr MeOMe Me CH(CH3)OAc H H Me OMe MeOMe Me CH(CH3)OAc H H Me O(CH2)2OMe MeOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me OMe MeOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me OCH2CF3MeH H CH(CH3)OAc H H Cl OMe HH H CH(CH3)OAc H H Cl OEt HH H CH(CH3)OAc H H Cl OiPr HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3MeH H CH(CH3)OAc H H H Me HMe H CH(CH3)OAc H H H iPr HMe Me CH(CH3)OAc H H Me Me HMe Me CH(CH3)OAc H H Me iPr HOMe H CH(CH3)OAc H H H Me HOMe H CH(CH3)OAc H H Me Me HOMe H CH(CH3)OAc H H Me iPr HOMe Me CH(CH3)OAc H H Me Me HOMe OMe CH(CH3)OAc H H H Me HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me Me H
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe CH(CH3)OAc H H H Me MeH H CH(CH3)OAc H H Me Me MeH H CH(CH3)OAc H H Cl Me HMe Me CH(CH3)OAc H H Me Me MeMe Me CH(CH3)OAc H H Cl Me HMe Me CH(CH3)OAc H H H Me ClOMe H CH(CH3)OAc H H Me Me MeOMe H CH(CH3)OAc H H Cl Me HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me Me MeOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl Me HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me Et MeH H CH(CH3)OAc H H Cl Me ClH H CH(CH3)OAc H H Cl Me MeH H CH(CH3)OAc H H Cl Et MeMe Me CH(CH3)OAc H H Cl Me MeEt Et CH(CH3)OAc H H Me Me ClOMe H CH(CH3)OAc H H Cl Me ClOMe H CH(CH3)OAc H H Cl Me MeOMe Me CH(CH3)OAc H H Me Me ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl Me MeOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me Me ClOEt OEt CH(CH3)OAc H H Me Me Cl
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H OMe CH(CH3)-O-CO-[CH2]4CH3H H Me OCH2CF3ClH OMe ″ H H Me OCH2CH2CF3ClMe OMe ″ H H Me OMe ClOMe OMe ″ H H Me OMe ClOMe OMe ″ H H Me Opr ClOMe OMe ″ H H Me OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3ClH H ″ H H Cl OMe ClH H ″ H H Cl OPr ClH H ″ H H Cl OCH2Ph ClMe H ″ H H Cl OEt ClMe Me ″ H H Cl OMe ClMe Me ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OMe ClH OMe ″ H H Cl OPr ClH OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OEt ClH H ″ H H Cl OCH2Ph HH H ″ H H Cl OCH2CF3H
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H CH(CH3)-O-CO-[CH2]4CH3H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me ″ H H Cl OMe HMe Me ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OMe HOMe H ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OCH2CF3HOMe H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe OMe ″ H H Cl OEt HMe OMe ″ H H Cl OCH2CF2CF3HOMe OMe ″ H H Cl OMe HOMe OMe ″ H H Cl OEt HOMe OMe ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OMe MeH H ″ H H Cl OEt MeH H ″ H H Cl OiPr MeH H ″ H H Cl OCH2Ph MeH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3MeMe Me ″ H H Cl OMe MeMe Me ″ H H Cl OEt MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF3Me
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me Me CH(CH3)-O-CO-(CH2)4CH3H H Cl OCH2CF2CF3MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe H ″ H H Cl OiPr MeOMe H ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe H ″ H H Cl OCH2CF3MeOMe Me ″ H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe ″ H H Cl OiPr ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClH H ″ H H Me OMe MeH H ″ H H Me OCH2Ph MeMe Me ″ H H Me OMe MeMe Me ″ H H Me OCH2CF3MeOMe H ″ H H Me OMe MeOMe H ″ H H Me Opr MeOMe Me ″ H H Me OMe MeOMe Me ″ H H Me O(CH2)2OMe MeOMe OMe ″ H H Me OMe MeOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3MeH H ″ H H Cl OMe H
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H CH(CH3)-O-CO-(CH2)4CH3H H Cl OEt HH H ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H H Me HMe H ″ H H H iPr HMe Me ″ H H H Me HMe Me ″ H H Me iPr HOMe H ″ H H H Me HOMe H ″ H H Me Me HOMe H ″ H H Me iPr HOMe Me ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me HOMe OMe ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me MeH H ″ H H Me Me MeH H ″ H H Cl Me HMe Me ″ H H Me Me MeMe Me ″ H H Cl Me HMe Me ″ H H H Me ClOMe H ″ H H Me Me MeOMe H ″ H H Cl Me HOMe OMe ″ H H Me Me Me
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H CH(Pr)OAc H H Cl OCH2Ph ClMe H ″ H H Cl OEt ClMe Me ″ H H Cl OMe ClMe Me ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OMe ClH OMe ″ H H Cl OPr ClH OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OMe ClH H ″ H H Cl OCH2Ph HH H ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me ″ H H Cl OMe HMe Me ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OMe HOMe H ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OCH2CF3HOMe H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe OMe ″ H H Cl OEt HMe OMe ″ H H Cl OCH2CF2CF3H
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe CH(Pr)OAc H H Cl OMe HOMe OMe ″ H H Cl OEt HOMe OMe ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OMe MeH H ″ H H Cl OEt MeH H ″ H H Cl OiPr MeH H ″ H H Cl OCH2Ph MeH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3MeMe Me ″ H H Cl OMe MeMe Me ″ H H Cl OEt MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF3MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF2CF3MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe H ″ H H Cl OiPr MeOMe H ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe H ″ H H Cl OCH2CF3MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe ″ H H Cl OiPr Cl
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe CH(Pr)OAc H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClH H ″ H H Me OMe MeH H ″ H H Me OCH2Ph MeMe Me ″ H H Me OMe MeMe Me ″ H H Me OCH2CF3MeOMe H ″ H H Me OMe MeOMe H ″ H H Me Opr MeOMe Me ″ H H Me OMe MeOMe Me ″ H H Me O(CH2)2OMe MeOMe OMe ″ H H Me OMe MeOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3MeH H ″ H H Cl OMe HH H ″ H H Cl OEt HH H ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H H Me HMe H ″ H H H iPr HMe Me ″ H H H Me HMe Me ″ H H Me iPr HOMe H ″ H H H Me HOMe H ″ H H Me Me H
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe H CH(Pr)OAc H H Me iPr HOMe Me ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me HOMe OMe ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me MeH H ″ H H Me Me MeH H ″ H H Cl Me HMe Me ″ H H Me Me MeMe Me ″ H H Cl Me HMe Me ″ H H H Me ClOMe H ″ H H Me Me MeOMe H ″ H H Cl Me HOMe OMe ″ H H Me Me MeOMe OMe ″ H H Cl Me HOMe OMe ″ H H Me Et MeH H ″ H H Cl Me ClH H ″ H H Cl Me MeH H ″ H H Cl Et MeMe Me ″ H H Cl Me MeEt Et ″ H H Me Me ClOMe H ″ H H Cl Me ClOMe H ″ H H Cl Me Me
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H OMe CO2-CH(Me)OAc H H Me OMe ClH OMe ″ H H Me OEt ClH OMe ″ H H Me OiPr ClH OMe ″ H H Me OCH2Ph ClH OMe ″ H H Me OCH2CF3ClH OMe ″ H H Me OCH2CH2CF3ClMe OMe ″ H H Me OMe ClOMe OMe ″ H H Me OMe ClOMe OMe ″ H H Me Opr ClOMe OMe ″ H H Me OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3ClH H ″ H H Cl OMe ClH H ″ H H Cl OPr ClH H ″ H H Cl OCH2Ph ClMe H ″ H H Cl OEt ClMe Me ″ H H Cl OMe ClMe Me ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OMe ClH OMe ″ H H Cl OPr ClH OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClMe OMe ″ H H Cl OMe Cl
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe CO2CH(Me)OAc H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OEt ClH H ″ H H Cl OCH2Ph HH H ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me ″ H H Cl OMe HMe Me ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OMe HOMe H ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OCH2CF3HOMe H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe OMe ″ H H Cl OEt HMe OMe ″ H H Cl OCH2CF2CF3HOMe OMe ″ H H Cl OMe HOMe OMe ″ H H Cl OEt HOMe OMe ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OMe MeH H ″ H H Cl OEt MeH H ″ H H Cl OiPr MeH H ″ H H Cl OCH2Ph Me
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H CO2-CH(Me)OAc H H Cl OCH2CF2CF3MeMe Me ″ H H Cl OMe MeMe Me ″ H H Cl OEt MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF3MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF2CF3MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe H ″ H H Cl OiPr MeOMe H ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe H ″ H H Cl OCH2CF3MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe ″ H H Cl OiPr ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClH H ″ H H Me OMe MeH H ″ H H Me OCH2Ph MeMe Me ″ H H Me OMe MeMe Me ″ H H Me OCH2CF3MeOMe H ″ H H Me OMe MeOMe H ″ H H Me Opr MeOMe Me ″ H H Me OMe Me
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe Me CO2-CH(Me)OAc H H Me O(CH2)2OMe MeOMe OMe ″ H H Me OMe MeOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3MeH H ″ H H Cl OMe HH H ″ H H Cl OEt HH H ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H H Me HMe H ″ H H H iPr HMe Me ″ H H H Me HMe Me ″ H H Me iPr HOMe H ″ H H H Me HOMe H ″ H H Me Me HOMe H ″ H H Me iPr HOMe Me ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me HOMe OMe ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me MeH H ″ H H Me Me MeH H ″ H H Cl Me HMe Me ″ H H Me Me MeMe Me ″ H H Cl Me H
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe CO2-CH(Me)-O-CO-Pent H H Me OMe ClOMe OMe ″ H H Me Opr ClOMe OMe ″ H H Me OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3ClH H ″ H H Cl OMe ClH H ″ H H Cl OPr ClH H ″ H H Cl OCH2Ph ClMe H ″ H H Cl OEt ClMe Me ″ H H Cl OMe ClMe Me ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OMe ClH OMe ″ H H Cl OPr ClH OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OEt ClH H ″ H H Cl OCH2Ph HH H ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me ″ H H Cl OMe HPent＝正戊基續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me Me CO2-CH(Me)-O-CO-Pent H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OMe HOMe H ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OCH2CF3HOMe H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe OMe ″ H H Cl OEt HMe OMe ″ H H Cl OCH2CF2CF3HOMe OMe ″ H H Cl OMe HOMe OMe ″ H H Cl OEt HOMe OMe ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OMe MeH H ″ H H Cl OEt MeH H ″ H H Cl OiPr MeH H ″ H H Cl OCH2Ph MeH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3MeMe Me ″ H H Cl OMe MeMe Me ″ H H Cl OEt MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF3MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF2CF3MePent＝正戊基續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe H CO2-CH(Me)-O-CO-Pent H H Cl OMe MeOMe H ″ H H Cl OiPr MeOMe H ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe H ″ H H Cl OCH2CF3MeOMe Me ″ H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe ″ H H Cl OiPr ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClH H ″ H H Me OMe MeH H ″ H H Me OCH2Ph MeMe Me ″ H H Me OMe MeMe Me ″ H H Me OCH2CF3MeOMe H ″ H H Me OMe MeOMe H ″ H H Me Opr MeOMe Me ″ H H Me OMe MeOMe Me ″ H H Me O(CH2)2OMe MeOMe OMe ″ H H Me OMe MeOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3MeH H ″ H H Cl OMe HPent＝正戊基續(xù)表
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe Ddz H H Me OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3ClH H ″ H H Cl OMe ClH H ″ H H Cl OPr ClH H ″ H H Cl OCH2Ph ClMe H ″ H H Cl OEt ClMe Me ″ H H Cl OMe ClMe Me ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OMe ClH OMe ″ H H Cl OPr ClH OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OEt ClH H Moc H H Cl OCH2Ph HH H ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me ″ H H Cl OMe HMe Me ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OMe HOMe H ″ H H Cl OCH2Ph H
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe H Moc H H Cl OCH2CF3HOMe H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe OMe ″ H H Cl OEt HMe OMe ″ H H Cl OCH2CF2CF3HOMe OMe ″ H H Cl OMe HOMe OMe ″ H H Cl OEt HOMe OMe ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H Ddz H H Cl OMe MeH H ″ H H Cl OEt MeH H ″ H H Cl OiPr MeH H ″ H H Cl OCH2Ph MeH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3MeMe Me ″ H H Cl OMe MeMe Me ″ H H Cl OEt MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF3MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF2CF3MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe H ″ H H Cl OiPr MeOMe H ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe H ″ H H Cl OCH2CF3Me
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe Me Ddz H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe Moc H H Cl OiPr ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClH H ″ H H Me OMe MeH H ″ H H Me OCH2Ph MeMe Me ″ H H Me OMe MeMe Me ″ H H Me OCH2CF3MeOMe H ″ H H Me OMe MeOMe H ″ H H Me Opr MeOMe Me ″ H H Me OMe MeOMe Me ″ H H Me O(CH2)2OMe MeOMe OMe ″ H H Me OMe MeOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3MeH H ″ H H Cl OMe HH H ″ H H Cl OEt HH H ″ H H Cl OiPr HOMe OMe Ddz H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H H Me H
續(xù)表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me H Ddz H H H iPr HMe Me ″ H H H Me HMe Me ″ H H Me iPr HOMe H ″ H H H Me HOMe H ″ H H Me Me HOMe H ″ H H Me iPr HOMe Me ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me HOMe OMe ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me MeH H ″ H H Me Me MeH H ″ H H Cl Me HMe Me ″ H H Me Me MeMe Me ″ H H Cl Me HMe Me Moc H H H Me ClOMe H ″ H H Me Me MeOMe H ″ H H Cl Me HOMe OMe ″ H H Me Me MeOMe OMe ″ H H Cl Me HOMe OMe ″ H H Me Et MeH H ″ H H Cl Me ClH H ″ H H Cl Me Me
式Ⅰ的新型化合物及其鹽具有寶貴的藥理學特性。
曾發(fā)現(xiàn)結(jié)腸K+(ATP)酶(見格斯汀.科特門，生物化學(Gustin.coodmen，J.Biol.chem.)256/1981/10651-10656，在試管內(nèi)被經(jīng)酸(NaOAc/HCl緩沖液pH＝4-5.5)處理的通式(Ⅰ)的化合物所抑制。這種鹽轉(zhuǎn)化產(chǎn)物也能在體內(nèi)胃腸道產(chǎn)生，其量取決于轉(zhuǎn)換形式和pH值。
結(jié)腸K+(ATP酶)被認為對結(jié)腸粘膜內(nèi)外電解質(zhì)平衡有很大影響。上述結(jié)腸K+(ATP酶)抑制劑可影響所述的平衡，因而它們可用于治療與電解質(zhì)平衡紊亂有關(guān)的疾病。
同時本發(fā)明還涉及用通式(Ⅰ)化合物以及它們的酸轉(zhuǎn)換產(chǎn)物治療腹瀉，例如腸炎，諸如膽道、傷寒、出血性腸炎以及其它形式的分泌性腸炎，其它腸道疾病如潰瘍性結(jié)腸炎和局限性腸炎。本發(fā)明還與通式(Ⅰ)化合物與酶作用的轉(zhuǎn)換產(chǎn)物有關(guān)。
它們能明顯地抑制胃酸的分泌，此外，它們還具有良好的保護胃腸的作用。
在此，所謂“胃腸的保護”是指預防和治療胃腸病，尤其是由諸如微酸生物細菌毒素、藥物(如消炎藥和抗風濕藥)、化學藥品(如乙醇)、胃酸或應激狀態(tài)所引起的胃腸炎癥和損傷(如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、高酸性刺激性胃或藥物刺激性胃)。
由于它們所具有的優(yōu)良特性，通式Ⅰ的取代噻吩咪唑及其藥理學上可接受的鹽特別適合于人類醫(yī)學和獸醫(yī)學中應用，尤其適用于治療和預防胃腸疾病和由于胃酸分泌過多而引起的疾病。
因此，本發(fā)明還涉及在治療和預防上述疾病時應用的本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物在制造用于治療預防上述疾病的藥物方面的應用。
本發(fā)明的另一項內(nèi)容是含有一種或多種通式Ⅰ化合物和/或它們在藥理學上可接受的鹽的藥物。
藥物可按已知的、本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的方法制備。做為藥物，可使用本發(fā)明的藥理學上有效的化合物本身(生物活性物質(zhì))，或最好與適當?shù)乃幬镏鷦┮黄鹗褂茫瞥善瑒?、糖衣丸、膠囊、栓劑、乳劑、懸浮液或溶液的形式，其中生物活性物質(zhì)的含量在0.1%至96%之內(nèi)。
就其知識來講，專業(yè)人員按其知識熟悉的助劑均適宜用于藥物配方中。除了溶劑、凝膠生成劑(Gelbildern)、栓劑基質(zhì)(Suppositoriengrun dlangen)、藥片助劑和其它生物活性物質(zhì)載體，例如還可以使用抗氧化劑、分散劑、乳化劑、除沫劑、調(diào)味劑、防腐劑、加溶劑或顏料。
這種生物活性物質(zhì)可通過口服或胃腸外的方式給藥，且以口服方式為佳。
已經(jīng)證明，有效物質(zhì)在人用時通常每日口服劑量為約0.01至約20毫克/公斤體重為好，必要時分幾次給藥(最好1至4次)，以取得所希望的結(jié)果。胃腸外給藥時可以用相似的劑量，而且尤其當有效物質(zhì)靜脈給藥時)通常用途較低的劑量。本領(lǐng)域熟練人員可根據(jù)其專業(yè)知識很容易地確定各具體情況所需要的最佳劑量及活性物質(zhì)的給藥方式。
使用本發(fā)明化合物及其鹽治療上述疾病時，藥物配方中尚可含有其它藥物的一個或多個藥理學活性組份，如抗酸劑(例如氫氧化鋁、鋁酸鎂);安定藥，如苯雜二氮草(如氯甲苯基苯并二氮草酮);鎮(zhèn)痙藥，如雙愛他未苷(Bietamiverin)、卡未洛芬(Camylofin);抗膽堿能藥，如羥苯基亞胺(Oxyphencylimin)、苯脲(Phencarbamid);局部麻醉藥，如丁卡因、普魯卡因;必要時可由以含有胃泌素拮抗藥、酵素、維他命或氨基酸。
為了口服應用，可將活性化合物與常規(guī)添加劑(如載體、驅(qū)動劑或者＝惰性稀釋劑)相混合，并且用常規(guī)方法把它們制成合適的給藥劑形，如藥片、糖衣丸、膠囊、水質(zhì)、醇質(zhì)、或油質(zhì)的懸浮液或水、醇或油溶液、可用的惰性載體有例如，阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。調(diào)制即可以是干法造粒也可以濕法造粒。油質(zhì)載體或溶劑例如如可以是植物或動物油，例如葵花籽油或魚肝油。
皮下靜脈給藥，宜用常規(guī)物質(zhì)，如加溶劑、乳化劑或其它助劑將活性化合物或它們生理上可接受的鹽轉(zhuǎn)化成溶液、懸浮液或乳液。例如可以做為新活性化合物及其相應的生理上可接受的鹽的溶劑有水、生理食鹽水或醇類(如乙醇、丙醇或甘油)，以及糖溶液(如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液)，或上述各種溶劑的混合物。
以下實施例用以解釋本發(fā)明的方法，本發(fā)明將不局限于做為代表所提到的化合物上。
所給出的熔點和分解點未經(jīng)校正或標準化。
實施例12-(4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑-二鹽酸鹽將1.6克2-巰基-噻吩并[3，4d]咪唑和2克4-甲氧基吡啶氧化物-鹽酸鹽在50毫升乙醇中于60℃加熱約1小時，并在室溫下繼續(xù)攪拌40小時。將結(jié)晶物過濾后，將其懸浮在丙酮中室溫下攪拌1小時，吸濾出晶體并在空氣中干燥。
無色晶體，熔點 330℃實施例22-(4-甲氧基-2-吡啶甲基基巰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑?qū)?，1克2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑二鹽酸懸浮于100毫升甲醇中后，加入1.9克三乙胺。在室溫下攪拌所得溶液約1小時，蒸除溶劑加入50毫升水后，室溫下攪拌約1小時。吸濾出晶體，干燥后，在活性碳存在下從甲醇中重結(jié)晶。、無色晶體，熔點 172-175℃。
實施例3
2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基亞磺酰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑?qū)?.9克2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑于室溫下與50毫升二氯甲烷相混合，冷卻至0℃后分批加入0.64克3-氯代過苯甲酸。冷卻下攪拌約5分鐘，加入20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液后，室溫下繼續(xù)攪拌10分鐘。分出有機相并用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，用途二異丙醚和丙酮攪拌剩余物，濾出晶體，干燥。
無色晶體，熔點 142-144℃。
實施例42-(4-甲氧羰基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑-二鹽酸鹽由2-巰基-6-甲氧羰基-噻吩-[3，4d]咪唑和4-甲氧基-2-吡啶甲基基氯化物鹽酸鹽，按類似實施例1的方法制備出題述化合物。
無色晶體，熔點 210-213℃。
實施例56-甲氧羰基-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑按實施例2的相似方法，由實施例4的化合物制備出題述化合物。
無色晶體，熔點156-160℃實施例62-(2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑-二鹽酸化物按實施例1的類似方法，用異丙醇做溶劑，由2吡啶甲基氯化物-鹽酸鹽和2-巰基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑制備出題述化合物。
無色晶體，熔點154-162℃實施例74-甲氧羰基-2-(2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-水合-鹽酸鹽由2-巰基-4-甲氧羰基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑和2-吡啶甲基氯化物-鹽酸鹽，按實施例6的類似方法，制備出題述化合物。
無色晶體，熔點204-208℃實施例82-(5-甲基-2-吡啶甲基亞磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑鈉鹽將0.036克苛性鈉溶于15毫升甲醇中，加入0.24克2-(5-甲基-2-皮考基亞磺?；?-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑后，溶液室溫攪拌30分鐘。減壓蒸除溶劑，產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，過濾之。
無色晶體，熔點320℃實施例92-(5-甲基-2-吡啶甲基磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑于20毫升二氯甲烷、20毫升飽和碳酸鈉水溶液和1克2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑組成的兩相混合物中滴加1.34克3-氯過苯甲酸和25毫升二氯甲烷組成的溶液。于0至5℃的條件下攪拌30分鐘，分離出有機相，用氯化鈣干燥，蒸除溶劑。殘余物用乙酸乙酯/甲醇＝8∶1為流動相，硅膠色譜柱純化。乙酸乙酯中重結(jié)晶。
無色晶體，熔點163℃實施例102-(4-甲氧基-2-吡啶甲基-亞磺?；?-1H-苯并噻吩并[3，4-d]咪唑a)室溫、壓力為1巴、阮內(nèi)鎳(Raney Ni)存在下，將3.2克3-氨基-2-硝基苯并[b]噻吩在100毫升甲醇中氫化。直至吸收理論量的氫，濾液減壓蒸除溶劑。所得2，3-二氨基苯并[b]噻吩不經(jīng)純化溶于200毫升二氯甲烷中、加入3.56克硫代羰基咪唑，使之在室溫下反應48小時，然后濾出2-巰基-1H-苯并噻吩并[2，3-d]咪唑。
晶體，熔點230℃以上。
b)于1克2-巰基-1H-苯并噻吩并[2，3-d]咪唑、50毫升異丙醇、10毫升水和0.4克NaOH所組成的混合物中加入0.97克4-甲氧基吡啶甲基氯化物-鹽酸鹽，在回流溫度下攪拌兩小時，蒸除溶劑。加入40毫升水，用醋酸乙酯萃取，蒸除溶劑，得一粘稠、無定形2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基基)-1H-苯并噻吩[2，3-d]咪唑。
c)室溫下，于1克-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基基)-1H-苯并噻吩并[2，3-d]咪唑在75毫升二氯甲烷中的溶液中加入0.6克間-氯代過苯甲酸，攪拌20分鐘后，使其與飽和碳酸鈉水溶液相混合，并分離出有機相。減壓除去溶劑后，用少量醋酸乙酯和二異丙醚處理使其結(jié)晶。
無色固體，90℃以上分解。
實施例11N-氧化-3-氯-4-甲氧基-2-甲基吡啶在-10℃的條件下，在0.51克鈉和20毫升甲醇組成的甲醇鈉溶液中加入3.5克N-氧化-3，4-二氯-2-甲基吡啶在20毫升無水乙醇中的溶液。緩慢加熱至室溫，然后迴流加熱1小時。減壓蒸除溶劑。殘留物與水相混合，用二氯甲烷萃取，除去溶劑。
從二異丙醚中得到無色晶體，熔點為94至97℃。
實施例123-氯-2-羥甲基-4-甲氧基吡啶使5.8克N-氧化-3-氯-4-甲氧基-2-甲基吡啶溶于8毫升冰醋酸中，攪拌，并在90℃下加入14毫升醋酸酐?；旌衔镉?10℃-115℃加熱兩小時，冷卻至80℃滴加25毫升甲醇。減壓蒸除溶劑，隨后將殘余物分批少量地加入20毫升水和8克苛性鈉?；旌衔锛訜峄亓?小時，冷卻后，用二氯甲烷萃取，除去溶劑，用乙醚使殘剩物結(jié)晶。
固體，熔點103-105℃
實施例133-氯-2-氯甲基-4-甲氧基吡啶-鹽酸鹽在溫度為-10℃至-15℃下，于2.6克3-氯-2-羥甲基-4-甲氧基吡啶和30毫升二氯甲烷組成的混合物中滴加3.5毫升亞磺酰氯于25毫升二氯甲烷中的溶液。室溫下攪拌2小時，除去溶劑，用乙醚使殘剩物結(jié)晶。
無色晶體，熔點145-146℃實施例14a)3-乙酰氨基-4，5-二甲氧羰基-2-硝基噻吩通過3-乙酰氨基-4，5-二甲氧基羰噻吩與硝酸鉀/硫酸或硝酸的硝化作用得到該化合物。
結(jié)晶體，熔點160-165℃b)3-氨基-4，5-二甲氧羰基-2-硝基噻吩用鹽酸甲醇將上述例中的化合物水解。
結(jié)晶體，熔點104-107℃。
c)2-巰基-4，5-二甲氧羰基-噻吩并[2，3-d]咪唑。
室溫和1巴的條件下，以阮內(nèi)鎳(Raney nickel)為催化劑氫化可從上述3-氨基-2-硝基噻吩衍生物得到2，3-二氨基-4，5-二甲氧羰基噻吩(0.02摩爾)。這樣得到的二氨基化合物不經(jīng)純化，與溶于50毫升無水二甲基乙酰胺中的0.02摩爾硫代羰基二咪唑在室溫下攪拌2小時，然后于50℃攪拌1小時。減壓蒸去溶劑，冰冷卻下，使殘剩物在異丙醇中結(jié)晶。
晶體，熔點95-97℃。
實施例151-(乙氧羰基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑氮氣下，將1.4克(5.0毫摩爾)2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑溶于15毫升二甲基甲酰胺中，分批加入270毫克(6毫摩爾)60% Na H在油中的懸浮液，混合物于30-40℃加溫10分鐘25℃下加入0.5毫升(5毫摩爾)氯甲酸乙酯(95%)，此時溫度升高到約36℃。30分鐘后減壓過濾結(jié)晶產(chǎn)物。用乙醚沖洗兩次。
熔點154-156℃(分解)實施例161-(乙氧羰基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基亞磺?；?-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑攪拌下，將750毫克(2.1毫摩爾)1-(乙氧羰基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑于30毫升二氯甲烷以及25毫升0.5N碳酸氫鈉溶液中的溶液加入420毫克(2.1毫摩爾)、然后210毫克(1.05毫摩爾)3-氯代過苯甲酸于CH2Cl2中的溶液中。用MgSO4干燥有機相，真空濃縮，殘剩物在醋酸乙酯中結(jié)晶。
熔點143℃(分解)實施例171-(乙烯基氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑與實施例15相類似，由2.1克(8毫摩爾)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑和0.85克(0.72毫升，8毫摩爾)氯代甲酸乙烯酯制得1.5克粗產(chǎn)品，用SiO2經(jīng)色譜分離(CH Cl/甲醇＝50∶1)。從二異丙醚中結(jié)晶，得到1.1克題述化合物。
熔點78-80℃實施例181-(乙烯基氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基亞磺?；?-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑與實施例16相似，用間-氯代過苯甲酸將0.5克(1.5毫摩爾)1-(乙烯基氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基硫基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑氧化，反應在二氯甲烷和水的KH2PO4/NaHPO4-緩沖溶液(pH＝7.5)組成的兩相體系內(nèi)進行的。
用SiO2′CH2Cl2/CH3OH(30∶1)色譜法分離。
熔點162℃實施例191-(芐氧羰基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑與例15相似，將1.4克(5毫摩爾)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巰基))-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑與0.8毫升(5毫摩爾)氯代甲酸芐酯(90-95%)反應。得到2.2克油狀粗產(chǎn)品。用甲苯/醋酸乙酯(1∶5)，在硅膠上(35-70微米)使其色譜法分離。從乙醚中結(jié)晶出產(chǎn)品。
熔點102-104℃實施例201-(芐氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑與實施例19相似，將2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑反應。真空蒸除DMF殘剩物用CH2Cl2處理，溶液用水振搖提取，提取液用MgSO4干燥。濃縮后，從醋酸乙酯中結(jié)晶出題述化合物。
熔點103-104℃。
實施例211-(4-甲氧芐氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑氮氣下，于1.3克(5毫摩爾)2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑在15毫升無水DMF中的溶液中加入275毫克(6毫摩爾)氫化鈉。于40-50℃加溫10分鐘之后，室溫下加入1.92克(7.5毫摩爾)4-甲氧芐基-芐基-碳酸酯(由4-甲氧基芐醇與氯甲酸苯酯制得)，混合物于30-40℃加溫10分鐘，室溫下攪拌1小時。真空蒸除溶劑，將水加入殘剩物中。油狀樹脂狀沉淀物用CH2Cl2處理，溶液用MgSO4干燥。蒸除溶劑。殘余物在乙醚中結(jié)晶，并在異丙醇中重結(jié)晶。
熔點120-121℃實施例221-(4-甲氧基芐氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基亞磺?；?-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑?qū)?50毫克(2毫摩爾)實施例21題述化合物溶于50毫升CH2Cl2中，加入50毫升Na2HPO4/KH2PO4緩沖水溶液[pH為7.5;7.4毫升KH2PO4溶液(45.35克/升)+42.5毫升Na2HPO4溶液(59.5克/升)]。在室溫和劇烈攪拌下，滴加500毫克(2.5毫摩爾)間-氯代過苯甲酸在CH2Cl2中的溶液有機相用MgSO4干燥濃縮，殘剩物在硅膠上用醋酸乙酯色譜法分離。從異丙醇中結(jié)晶出題述化合物。
熔點119-120。
實施例231-(叔丁氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑?qū)?克(7.7毫摩爾)2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑溶于25毫升DMF中，加入1.2毫升三乙胺和1.85克(8.5毫摩爾)重碳酸二叔丁酯。2小時后，再加入3克上述重碳酸酯，在70℃下攪拌4小時。DMF實質(zhì)上蒸除后，殘剩物用CH2Cl2處理溶液，用水振搖，用MgSO4干燥并濃縮。殘余物可從二異丙醚或石油醚中結(jié)晶。
熔點115-117℃實施例24
1-(叔丁氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基亞磺?；?-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑?qū)?.1克(3毫摩爾)實施例23的題述化合物溶于50毫升CH2Cl2中，加入50毫升實施例22中所用的KH2PO4/Na2HPO4緩沖溶液。10℃下，分批滴加900毫克(4.5毫摩爾)間一氯代過苯甲酸于CH2Cl2中的溶液，直至前體[Edukt]完全耗盡。
分出有機相，水洗，干燥并濃縮。
殘剩物用醋酸乙酯首先在硅膠上進行色譜法分離。各相反部分從乙醚/石油醚中結(jié)晶出，得到題述化合物。
熔點98℃(分解)實施例251-(叔丁氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑繼續(xù)用甲醇/乙酸乙酯(1∶20)洗脫實施例24中的純化用色譜柱，得到題述化合物。
熔點127℃(分解)實施例261-(叔丁氧羰基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑?qū)?.1克(4.0毫摩爾)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑溶于15毫升無水DMF中，加入0.6毫升三乙胺和0.96克(約4.5毫摩爾)重碳酸二叔丁酯。攪拌兩小時后，室溫下再加入0.32克(1.5毫摩爾)重碳酸二叔丁酯。吸出沉淀出的產(chǎn)物，使溶液與水相混合，用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥有機相并真空濃縮。使油狀殘余物在乙醚中結(jié)晶熔點152℃(分解)。
實施例271-(對-硝基苯氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑與實施例17相似，從2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩[3，4-d]咪唑和氯甲酸對-硝基苯酯制得題述化合物。經(jīng)處理，并用甲苯/醋酸乙酯(1∶1)為洗脫液，硅膠柱色譜法分離后，可從醋酸乙酯中結(jié)晶出相應部分，得題述化合物。
熔點165-168℃實施例281-(羥甲基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑氮氣下，0.7毫升37%甲醛水溶液于3毫升乙腈中的溶液滴入1.6克(5.8毫摩爾)2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑于50毫升乙腈中的溶液中，然后在70℃下攪拌15分鐘。真空濃縮該溶液，用水及飽和NaCl水溶液洗滌，并用MgSO4干燥。蒸發(fā)得到殘余物，經(jīng)二異丙醚處理后，得豐晶態(tài)粗產(chǎn)品，從乙酸乙酯中結(jié)晶析出。
熔點125℃-127℃實施例291-乙酰氧甲基-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑?qū)?.3克(4.2毫摩爾)實施例28題述的化合物溶于25毫升無水吡啶中，并加入50毫克4-二甲氨基吡啶。在氮氣及攪拌下，滴入6.3毫升醋酸酐，室溫攪拌1小時。然后傾入冰水中，用二氯甲烷萃取，MgSO4干燥，真空濃縮有機相。乙醇重結(jié)晶將晶態(tài)固體。
熔點111-113℃。
實施例30
1-羥甲基-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑與實施例28相似，從2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑制備出標題化合物。
實施例311-乙酰氧甲基-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑與實施例29相似，從實施例30題述化合物制備出本標題化合物。將制得的粗產(chǎn)品用色譜法在硅膠上純化(醋酸乙酯/甲苯＝2∶1)，從二異丙醚中經(jīng)研磨析出結(jié)晶。
無色晶體，熔點87-89℃。
實施例321-乙酰氧甲基-2-(5-甲基-2-吡啶甲基磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑?qū)?.67克(2毫摩爾)實施例31題述化合物溶于30毫升無水CH2Cl2中，并在氮氣下加入0.6毫升(2毫摩爾)四異丙醇鈦。然后在0℃下，滴入0.6毫升(2毫摩爾)3克分子濃度叔丁基過氧化氫的甲苯溶液。30分鐘后，混合物升至室溫，攪拌20小時，加入水，過濾析出的白色固體，用MgSO4干燥有機相，真空除去溶劑，粗產(chǎn)物用甲苯/醋酸乙酯(1∶5)為洗脫液用硅膠，色譜法分離。從二異丙醚中得無色晶態(tài)題述化合物(Rf＝0.18)。
熔點104-106℃。
實施例331-羥基甲基-2-(4-哌啶子基-3-氯-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑與實施例28相似，自2-(4-哌啶子基-3-氯-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑制得題述化合物。
熔點132-134℃。
實施例341-乙酰氧甲基-2-(4-哌啶子基-3-氯-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑與實施例28相似，自實施例33題述化合物制得本標題化合物。用甲苯/醋酸乙酯(1∶1)為洗脫液，粗產(chǎn)品在硅膠上色譜法分離。
熔點169-170℃。
實施例351-(4-甲氧芐基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑與實施例15相似，自2.6克(10毫摩爾)2-(5-甲基-2-吡啶甲基巰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑制得相應的鈉鹽，并用1.7克(11毫摩爾)4-甲氧芐基氯將其烷基化。處理后，用CH2Cl2/甲醇(50∶1)為洗脫液產(chǎn)物用硅膠色譜法分離。從乙醚中重結(jié)晶析出相應各部分，得本標題化合物。
熔點114-116℃。
實施例361-(4-甲氧芐基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基磺?；?-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑在CH2Cl2和Na2HPO4/KH2PO4緩沖溶液(如實施例22所述)中，用2當量間-氯過苯甲酸將實施例35題述化合物氧化。用色譜法純化粗產(chǎn)品(硅膠，甲苯/醋酸乙酯1∶4)。從少量二異丙醚中結(jié)晶出題述化合物。
熔點148-150℃。
實施例37
1-乙?；?2-(5-甲基-2-吡啶甲基硫基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑與實施例29相似，將-2-(5-甲基-2-吡啶甲基硫基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑與吡啶/醋酸酐/二甲氨基吡啶反應制得題述化合物。處理后，將粗產(chǎn)品溶于少量CH2Cl2中，并用甲苯/醋酸乙酯(1∶1)經(jīng)硅膠色譜法分離。從相應的部分中結(jié)晶出題述化合物。
熔點139-141℃。
實施例381-(1-乙酰乙氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基硫基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑與實施例15相似，從2.6克(10毫摩爾)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基硫基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑制得鈉鹽。在-10℃下，把溶于DMF中的2.7克(10毫摩爾)1-乙酰氧乙基-對-硝基苯基碳酸酯溶液滴入其中。反應混合物升至室溫，兩小時后，真空濃縮，殘余物中加入水，用CH2Cl2萃取，并用MgSO4干燥并濃縮。
殘余物用甲苯/醋酸乙酯(3∶1)在硅膠上色譜法分離。從相應的部分中結(jié)晶出題述化合物。
熔點111-113℃。
另得到了少量實施例36題述的化合物用類似方法制得下表2化合物。
表權(quán)利要求
1.制備含通式Ⅰ化合物或其在生理上可接受的鹽的組合物的方法，
T代表-S-，-SO-或-SO2-；R1和R2相同或不同，且代表氫，鹵素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧羰基，N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲?；籖3代表氫，烷酰基，(C1-C6)-烷基氨基甲?；蚱渌砩峡山邮艿摹⒆詈檬窃谒峤橘|(zhì)以及/或者在生理條件下可除去的咪唑環(huán)氧原子(Nim)保護基團；R4和R5代表氫，R6、R7、R8和R9相同或不同，并代表氫相同或不同，并代表氫或(C1-C3)-烷基，鹵素、(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基，-O-CH2-CfH(2f+l-g)Fg，-NR′R″，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，或(C7-C11)-芳烷氧基，R5和R6共同表示-[CH2]i-；R′和R″共同表示-[CH2]h-，其中一個CH2基團可被O、S、代替；f為1、2、3或4，g為1至(2f+1)，h為4、5或6，i為1、2或3，以及n為3或4；該方法包括使式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為適宜于給藥的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及含式(I)化合物的藥物組合物及其在抑制胃酸分泌方面的應用，式(I)中各基團定義詳見說明書。
文檔編號C07D495/04GK1049163SQ90107100
公開日1991年2月13日 申請日期1987年2月19日 優(yōu)先權(quán)日1986年2月20日
發(fā)明者翰斯·約晨·蘭格, 羅伯特·里波爾, 安德里斯·W·赫爾林格, 克勞斯·威德曼 申請人:赫徹斯特股份公司