3,6-二取代[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及3, 6-二取代[1，2, 4]三唑[3, 4-b] [1，3, 4]噻 二唑類化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽或藥學(xué)上可以接受的溶劑合物，以及在作為包括金 黃色葡萄球菌、釀膿桿菌、炭疽桿菌和肺炎鏈球菌等在內(nèi)的革蘭氏陽性菌轉(zhuǎn)肽酶SrtA抑制 劑以及在制備治療以革蘭氏陽性菌例如金黃色葡萄球菌、釀膿桿菌、炭疽桿菌和肺炎鏈球 菌等轉(zhuǎn)肽酶SrtA為靶點(diǎn)的病原菌感染性疾病的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)屬于革蘭氏陽性病原菌，具有很強(qiáng) 的感染性和致病性（Archer, G. L.，Staphylococcus aureus:a well-armed pathogen. Clin Infect Disl998, 26(5)，1179-8L)。多年來抗生素的濫用導(dǎo)致耐藥性菌株的出現(xiàn)， 比如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus， MRSA)(Hiramatsu etc., The emergence and evolution of methici11 in-resistant Staphylococcus aureus. Trends Microbiol2001, 9 (10)，486-93.)。在美國，MRSA 引起的感 染導(dǎo)致的死亡人數(shù)已經(jīng)超過了艾滋病感染引起的死亡人數(shù)（Klevens, R. M. etc.，Invasive methici11 in-resistant Staphylococcus aureus infections in the United States. JAMA2007, 298 (15)，1763-71.)。面對(duì)病原菌耐藥性問題日益嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，人們需要不斷地 發(fā)展全新的抗病原菌感染的策略以應(yīng)對(duì)持續(xù)出現(xiàn)的耐藥病原菌對(duì)人類健康的威脅。
[0003] 金黃色葡萄球菌超強(qiáng)的感染性和致病性與其細(xì)胞壁上錨定的表面蛋白息息相 關(guān)。金黃色葡萄球菌通常通過其表面的黏附素（最主要是一些表面蛋白）識(shí)別宿主細(xì) 胞表面的特異性受體而粘附到宿主的特定器官或組織，這是金黃色葡萄球菌侵襲宿主 并引起進(jìn)一步感染的基礎(chǔ)（Schneewind, 0·; Missiakas, D. M.，Protein secretion and surface display in Gram-positive bacteria, Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2012, 367 (1592)，1123-39.)。芝加哥大學(xué)Olaf教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)在金黃色 葡萄球菌中多種重要的表面蛋白（例如ClfA、ClfB、FnBPA、FnBPB、SPA等）穿過胞質(zhì)膜 后由轉(zhuǎn)肽酶SrtA通過轉(zhuǎn)肽作用錨定到細(xì)胞壁上（Mazmanian, S. Κ· Etc.，StaphyIococcus aureus sortase, an enzyme that anchors surface proteins to the cell wall. Sciencel999, 285 (5428)，760-3.)。此外，敲除轉(zhuǎn)肽酶SrtA的菌株在培養(yǎng)基中沒有表現(xiàn)出 生長障礙，這樣就很有可能避免由于選擇壓力而產(chǎn)生耐藥性。
[0004] 轉(zhuǎn)肽酶SrtA作為抗金黃色葡萄球菌乃至革蘭氏陽性病原菌感染的全新靶標(biāo) 受到了極大地關(guān)注。革蘭氏陽性病原菌SrtA的功能被確定以后，SrtA作為抗革蘭氏 陽性病原菌的候選革G標(biāo)受到了極大關(guān)注（Maresso，A.W. etc. ,Sortase as a target of anti-infective therapy. Pharmacol Rev2008, 60(I), 128-41)〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種3,6_二取代[1，2, 4]三唑 [3, 4-b] [1，3, 4]噻二唑類化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽或藥學(xué)上可以接受的溶劑合物。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供根據(jù)本發(fā)明的3, 6-二取代[1，2, 4]三唑[3, 4-b] [1，3, 4]噻二唑類化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽或藥學(xué)上可以接受的溶劑合物在制備抑 制包括金黃色葡萄球菌、釀膿桿菌、炭疽桿菌和肺炎鏈球菌等在內(nèi)的革蘭氏陽性菌轉(zhuǎn)肽酶 SrtA的抑制劑中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供根據(jù)本發(fā)明的3, 6-二取代[1，2, 4]三唑[3, 4-b] [1，3, 4]噻二唑類化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽或藥學(xué)上可以接受的溶劑合物在制備用 于治療與轉(zhuǎn)肽酶SrtA相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用，尤其是在制備用于治療包括金黃色葡 萄球菌、釀膿桿菌、炭疽桿菌和肺炎鏈球菌等在內(nèi)的革蘭氏陽性菌感染的疾病的藥物中的 應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的又一目的是提供包含治療有效量的選自根據(jù)本發(fā)明的3, 6-二取代 [1，2, 4]三唑[3, 4-b] [1，3, 4]噻二唑類化合物、其藥學(xué)上可以接受的鹽或藥學(xué)上可以接受 的溶劑合物或者其混合物中的一種或多種作為活性成分的藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明的又一目的是提供一種治療與轉(zhuǎn)肽酶SrtA相關(guān)的疾病的方法，所述方 法包括向患者給藥治療有效量的選自根據(jù)本發(fā)明的3,6_二取代[1，2, 4]三唑[3, 4-b] [1，3, 4]噻二唑類化合物、其藥學(xué)上可以接受的鹽或藥學(xué)上可以接受的溶劑合物或者其混 合物中的一種或多種作為活性成分。
[0010] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0011] 本發(fā)明提供一種如下通式（I)所示的3, 6-二取代[1，2, 4]三唑[3, 4-b] [1，3, 4] 噻二唑類化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽或藥學(xué)上可以接受的溶劑合物：
[0012]
[0013] 其中，Rl和R2各自獨(dú)地為U1-U6炕盎、U3-U 6補(bǔ)炕盎、取代現(xiàn)禾取代的C6-C12芳 基和取代或未取代的5-9元雜環(huán)基，其中上述用于取代的取代基為選自C 1-C6直鏈或支鏈烷 基、C1-C6烷氧基、鹵素、氣基、羥基、硝基、氛基、竣基和橫酸基中的1至3個(gè)取代基；
[0014] 優(yōu)選地，
[0015] Rl選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代 或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉 基、取代或未取代的咪唑基和取代或未取代的苯并咪唑基，其中上述用于取代的取代基為 選自C 1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6烷氧基、羰基C 1-C6烷基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、羧 基和磺酸基中的1至3個(gè)取代基；
[0016] Rl優(yōu)選選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、 取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的 喹啉基、取代或未取代的咪唑基和取代或未取代的苯并咪唑基，其中上述用于取代的取代 基為選自C1-C4直鏈或支鏈烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、羧基和磺酸基 中的1至3個(gè)取代基；
[0017] Rl更優(yōu)選選自苯基、1至3個(gè)甲氧基取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、 3, 4, 5或6-甲基-2-吡啶基、2, 4, 5或6-甲基-2-吡啶基、2或3-甲基-2-吡啶基、3, 4, 5 或6-氣-2_批陡基、2, 4, 5或6_氣_2_批陡基、2或3_氣_2_批陡基、3, 4, 5或6_氣_2_批 啶基、2, 4, 5或6-氯-2-吡啶基、2或3-氯-2-吡啶基、3, 4, 5或6-溴-2-吡啶基、2, 4, 5 或6_漠_2_批陡基、2或3_漠_2_批陡基、2, 3_二氣_4_批陡基、2, 5_二氣_4_批陡基、 2, 6- 二氣-4-批陡基、3, 4, 5或6-甲氧基?比陡基、2, 4, 5或6-甲氧基批陡基、2或 3_甲氧基_2-批陡基、3, 4, 5或6-二氣甲基?比陡基、2, 4, 5或6-二氣甲基?比陡基、 2或3-三氟甲基-2-吡啶基、2或3-吡咯基、2, 3, 4, 5, 6或7-吲哚基、2, 3, 4, 5, 6, 7或8-吲 哚基、4或5-咪唑基、2, 4, 5, 6或7-苯并咪唑基、呋喃基；更優(yōu)選選自苯基、1至3個(gè)甲氧基 取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基和2-呋喃基；
[0018] 優(yōu)選地，
[0019] R2選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代 或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩 基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的咪唑基和取代或未取 代的苯并咪唑基，其中上述用于取代的取代基為選自C 1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6烷氧基、 羰基C 1-C6烷基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、羧基和磺酸基中的1至3個(gè)取代基；
[0020] R2優(yōu)選選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代