含有堿性氮雜環(huán)片段的苯并噻嗪-4-酮類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，設(shè)及具有抗結(jié)核活性的含有堿性氮雜環(huán)片段的苯并嚷 嗦-4-酬類化合物及其制備方法，W及含有它們的抗結(jié)核藥物組合物;更具體地說(shuō)，本發(fā)明 設(shè)及6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1，3]嚷嗦-4-酬類化合物，其2-位取代基是含有胺基 的1-氮雜環(huán)烷基或二氮雜環(huán)烷基。
【背景技術(shù)】
[0002] 結(jié)核病（TB)是由結(jié)核分枝桿菌(MTB)引起的嚴(yán)重危害人類健康的重大傳染病之 一。從20世紀(jì)80年代開始，耐藥TB,尤其是耐多藥TB(MDR-TB)的發(fā)病率不斷上升W及TB與 HIV/AIDS相結(jié)合使TB疫情再度上升，成為全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題。據(jù)統(tǒng) 計(jì)，全球每年有800萬(wàn)新增TB患者，近300萬(wàn)人死于結(jié)核，近1/3人口攜帶潛伏態(tài)結(jié)核桿菌，具 有潛在的發(fā)病危險(xiǎn)。傳統(tǒng)的抗TB藥物，如鏈霉素、異煙阱、利福平、乙胺下醇和化嗦酷胺等聯(lián) 合用藥可使85% W上的初治肺結(jié)核患者痊愈，但存在治療周期長(zhǎng)(大于6個(gè)月）且對(duì)MDR-TB 無(wú)效的缺點(diǎn)，同時(shí)對(duì)潛伏態(tài)MTB的作用不強(qiáng)，因此研發(fā)抗TB新藥，實(shí)現(xiàn)對(duì)TB的有效治療與控 制迫在眉睫（國(guó)外醫(yī)藥-抗生素分冊(cè)2009，30( 1): 19-24)。
[0003] 值得慶幸的是，作為近40年來(lái)第1個(gè)具有全新作用機(jī)制的抗TB新藥貝達(dá)哇嘟(ATP 合成酶抑制劑)于2012年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療MDR-TB。受此鼓舞，近年來(lái)全球多個(gè)大制 藥公司及研究單位加大了對(duì)抗結(jié)核新藥的研發(fā)力度，并已公開報(bào)道若干具有不同作用機(jī)制 的抗結(jié)核候選化合物。運(yùn)些候選化合物目前或處于臨床試驗(yàn)階段或處于臨床前研究階段。
[0004] 2007年，瑞±科學(xué)家馬卡洛瓦等公開了一類2-位取代基為4,4-二烷氧基贓晚-1-基的4H-苯并[e][l，3]嚷嗦-4-酬類化合物的合成與抗結(jié)核活性(WO 2007/134625 A1)。其 代表物BTZ043具有體外廣譜抗結(jié)核活性（Antimicrob Agent畑emother, 2010,54(4): 1616-1618; 2012,56(7) :3984-3985)，但因水溶性較差，BTZ043的體內(nèi)活性遠(yuǎn)不如預(yù)期 (EMBO Mol Med，2014,6:372-383)。
[0005]
2011年，瑞±科學(xué)家馬卡洛瓦等進(jìn)一步公開了一類2-位取代基為贓嗦-1-基的4H-苯并[e][l，3]嚷嗦-4-酬類化合物的合成與抗結(jié)核活性(CN 201180055813.5)。其代表物 PBTZ169同樣具有體外廣譜抗結(jié)核活性，其體內(nèi)活性顯著強(qiáng)于BTZ043化MBO Mol Med，2014， 6:372-383)。作為第二代苯并嚷嗦-4-酬類抗結(jié)核候選物，PBTZ169目前已接近完成臨床前 研究。
[0007]
[0008] 本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，設(shè)計(jì)合成2-位含有各種堿性氮雜環(huán)片段的苯并嚷 嗦-4-酬類化合物，并測(cè)定了它們的抗結(jié)核活性。最終發(fā)現(xiàn)，不同于W往文獻(xiàn)報(bào)道的2-位取 代基是含有胺基的1-氮雜環(huán)烷基或二氮雜環(huán)烷基的6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3] 嚷嗦-4-酬類化合物具有意想不到的強(qiáng)抗結(jié)核活性，與同類苯并嚷嗦-4-酬類候選化合物 PBTZ169W及一線抗結(jié)核藥異煙阱和利福平相比，具有更加優(yōu)越的抗結(jié)核活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一類由通式（I)和（1〇表示的含有堿性氮雜環(huán)片段的6-S氣 甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1，3 ]嚷嗦-4-酬類化合物，
[0010]
[0011]其中：
[001^ 式（1)中R代表H、l-4個(gè)C原子的烷基、4-7個(gè)C原子的環(huán)烷基、苯基、取代苯基;Rl代 表H、1-3個(gè)C原子的烷基、3-6個(gè)C原子的環(huán)烷基;nl代表0-1 ;n2代表1-3。式（10中R2代表H、 1-4個(gè)C原子的烷基、4-7個(gè)C原子的環(huán)烷基、苯基、取代苯基;n3代表1、3。
[0013] 本發(fā)明具體包括W下化合物：
[0014] 2-[3-(環(huán)己基甲基）（甲基）胺基日丫下晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [1，3]嚷嗦-4-酬
[001引2-[3-(對(duì)甲氧基苯甲基K乙基)胺基P'fT晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并 [e][l ,3]嚷嗦-4-酬
[0016] 2-[3-(環(huán)己基甲基）（甲基)氨基化咯燒-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [1，3]嚷嗦-4-酬
[0017] 2-[3-(環(huán)己基甲基）（環(huán)丙基）氨基化咯燒-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并 [e][l ,3]嚷嗦-4-酬
[0018] 2-[3-(環(huán)戊基甲基）（環(huán)下基）氨基化咯燒-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并 [e][l ,3]嚷嗦-4-酬
[0019] 2-[3-(新戊基K乙基)氨基化咯燒-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3] 嚷嗦-4-酬
[0020] 2-[4-(甲基）（甲基）氨基贓晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]嚷 嗦-4-酬
[0021] 2-[4-(乙基）（乙基）氨基贓晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]嚷 嗦-4-酬
[0022] 2-[4-(環(huán)己基甲基）（甲基)氨基贓晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l， 3]嚷嗦-4-酬
[0023] 2-[4-(芐基）（甲基）氨基贓晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]嚷 嗦-4-酬
[0024] 2-[ 4-(對(duì)S氣甲基苯甲基）（甲基)氨基贓晚-1 -基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并 [e][l ,3]嚷嗦-4-酬
[0025] 2-[4-(對(duì)S氣甲氧基苯甲基）（甲基)氨基贓晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯 并[e][l，3]嚷嗦-4-酬
[0026] 2-[4-(對(duì)S氣甲氧基苯甲基）（乙基)氨基贓晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯 并[e][l，3]嚷嗦-4-酬
[0027] 2-[4-(環(huán)己基甲基）（環(huán)戊基)氨基贓晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [1，3]嚷嗦-4-酬
[00%] 2-[4-(新戊基）（甲基)氨基贓晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]嚷 嗦-4-酬
[0029] 2-[4-(環(huán)戊基甲基）（乙基)氨基贓晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l， 3]嚷嗦-4-酬
[0030] 2-[4-(環(huán)己基甲基）（環(huán)丙基)氨基贓晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [1，3]嚷嗦-4-酬
[0031] 2-[3-(環(huán)己基甲基）（甲基)氨基贓晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l， 3]嚷嗦-4-酬
[0032] 2-[3-(對(duì)S氣甲氧基苯甲基）（甲基)氨基贓晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯 并[e][l，3]嚷嗦-4-酬
[0033] 2-[ (3-乙基)咪挫嘟-1 -基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1，3 ]嚷嗦-4-酬
[0034] 2-[ (3-環(huán)戊基甲基）咪挫嘟-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [ 1，3 ]嚷嗦- 4-酬
[0035] 2-[(3-環(huán)己基甲基）咪挫嘟-1-基]-6-^氣甲基-8-硝基-4護(hù)苯并[6][1，3]嚷嗦- 4-酬
[0036] 2-[3-(對(duì)S氣甲氧基苯甲基)咪挫嘟-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l， 3]嚷嗦-4-酬
[0037] 2-[ (3-環(huán)庚基甲基）咪挫嘟-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [ 1，3 ]嚷嗦- 4-酬
[003引 2-[ (3-新戊基)咪挫嘟-1 -基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1，3 ]嚷嗦-4-酬
[0039] 2-[(4-甲基)-1,4-二氮雜卓-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]嚷嗦- 4-酬
[0040] 2-[(4-環(huán)戊基甲基)-1,4-二氮雜卓-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l， 3]嚷嗦-4-酬
[0041 ] 2-[(4-環(huán)己基甲基)-1,4-二氮雜卓-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l， 3]嚷嗦-4-酬
[0042] 2-[4-(芐基)-1,4-二氮雜卓-I-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l，3]嚷嗦-4-酬
[0043] 2-[4-(對(duì)S氣甲氧基苯甲基)-1,4-二氮雜卓-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯 并[e][l，3]嚷嗦-4-酬
[0044] 2-[4-(對(duì)S氣甲基苯甲基)-1,4-二氮雜卓-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并 [e][l ,3]嚷嗦-4-酬
[0045] 本發(fā)明還設(shè)及式(I)和(1〇化合物的制備方法，分別如反應(yīng)路線1和2所示。
[0046] 反應(yīng)路線1:
[0047]
[004引在反應(yīng)路線1中，R、Rl、nl和n2如前述的定義。
[0049] 反應(yīng)路線2:
[(K)加 ]
[0051 ] 在反應(yīng)路線2中，R2和n3如前述的定義。
[0052] 在質(zhì)子性溶劑中加入縛酸劑，使式（II)化合物分別與式（III)和（IIlO化合物通 過(guò)縮合反應(yīng)來(lái)制備式（I)和（1〇化合物。用于本反應(yīng)的質(zhì)子性溶劑選自水、醇或醇-水混合 溶劑;所述的縛酸劑選自=乙胺、碳酸鋼、碳酸氨鋼、碳酸鐘、氨氧化鋼或氨氧化鐘。
[0053] 在本發(fā)明中用作起始物的式(II)化合物為已知化合物，并參考現(xiàn)有出版物中已知 的方法可容易地制得，例如CN 201180055813.5。
[0054] 本發(fā)明中用作起始物的式（III)和（IIlO化合物均為已知化合物，國(guó)內(nèi)或國(guó)外有 商品供應(yīng)。
[0055] 本發(fā)明還提供含有如上所定義的式（I)和（1〇化合物作為活性成分的抗結(jié)核組合 物。藥物組合物含有的本發(fā)明化合物在組合物中的重量比為0.1~99.9%，藥物可接受的載 體在組合物中的重量比為0.1~99.9%。藥物組合物W適合藥用的制劑形式存在。本發(fā)明的 藥物組合物可W制備成任何可藥用的劑型。優(yōu)選的，藥用的制劑為片劑、糖衣片劑、薄膜衣 片劑、腸溶衣片劑、緩釋片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、緩釋膠囊劑、散劑。
[0056] 本發(fā)明的藥物組合物，作為制劑形式，每劑中含有的本發(fā)明化合物的有效量為0.1 ~lOOOmg，所述每劑指的是，每一制劑單位，如片劑的每片，膠囊的每粒，也可指每次服用劑 量，如每次服用lOOmg。
[0057] 本發(fā)明的藥物組合物在制備成粉劑、片劑、可分散粉劑、膠囊、扁囊劑形式的固體 藥物制劑時(shí)，可使用固體載體。可使用的固體載體優(yōu)選為選自稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑 劑、懸浮劑、粘合劑、膨脹劑等中的一種或多種物質(zhì)，或可為包封物質(zhì)。適宜的固體載體包括 碳酸儀、硬脂酸儀、滑石粉、薦糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、甲基纖維素、簇甲基纖維素 鋼、可可脂等。由于它們易于給藥，片劑，粉劑、扁囊劑和膠囊等代表最有利的口服固體制 劑。
[0058] 為了易于給藥及劑量均一，將上述藥物制劑配制成劑量單位形式是特別有利的。 制劑的劑量單位形式指適于作為單一劑量的物理分離單位，每個(gè)單位含有產(chǎn)生所期望的治 療效果的計(jì)算好的預(yù)定量的活性成分。運(yùn)種劑量單位形式可為包裝形式，如片劑、膠囊或裝 在小管或小瓶中的粉劑。
[0059] 雖然劑量單位形式中所含活性成分的量可W變化，但一般根據(jù)所選擇活性成分的 效力，調(diào)節(jié)在1~SOOmg范圍內(nèi)。
[0060] 當(dāng)本發(fā)明的式（I)或（1〇活性化合物用作治療結(jié)核分枝桿菌感染的藥物時(shí)，優(yōu)選 在第一階段給W6~14mg/kg體重的量。但給藥劑量可隨著病人的需要、欲治療的感染的嚴(yán) 重性、所選化合物等而變化。
[0061] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可按常規(guī)方法確定適于某種情況的優(yōu)選劑量。一般，開始治療的 量低于活性成分的最佳劑量，然后逐漸增加給藥劑量，直到達(dá)到最佳治療效果。為方便起 見，總的日劑量可分為幾部分，分?jǐn)?shù)次給藥。
[0062] 本發(fā)明還提供式（I)和（1〇所示化合物或含有該化合物的藥物組合物在制備治療 結(jié)核病的藥物中的應(yīng)用。
[0063] 本發(fā)明所述結(jié)核病包括活動(dòng)性結(jié)核病、單耐藥結(jié)核病、多耐藥結(jié)核病W及廣泛耐