作為bace抑制劑的亞氨基噻二嗪二氧化物化合物、組合物和它們的用圖
【專利說(shuō)明】作為BACE抑制劑的亞氨基噻二嗪二氧化物化合物、組合物 和它們的用途
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?201080055589. 5"，發(fā)明名稱為"作為BACE抑制劑的亞氨基噻 二嗪二氧化物化合物、組合物和它們的用途"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng) 本申請(qǐng)要求美國(guó)臨時(shí)系列61/249,685 (2009年10月8日申請(qǐng)）的權(quán)益，以引證的方式 將其結(jié)合到本文中。
[0003] 本發(fā)明的領(lǐng)域 本發(fā)明提供了某些亞氨基噻二嗪二氧化物化合物和包含這些化合物的組合物。意外地 發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的新的亞氨基噻二嗪二氧化物化合物顯示出如下性能，預(yù)期該性能使得它們 可有利地作為BACE抑制劑和/或用于治療和預(yù)防與β-淀粉樣蛋白（"Αβ"）產(chǎn)生相關(guān)的 各種病變。
[0004] 背景 β淀粉樣肽（"Αβ "）是β淀粉樣原纖維和斑塊的主要組成部分，認(rèn)為其在病變 (pathologies)的數(shù)量增加方面具有作用。這種病變的例子包括但不局限于：阿爾茨海默 氏疾病，唐氏綜合癥，帕金森氏癥，記憶喪失（包括與阿爾茨海默氏疾病和帕金森氏癥相關(guān) 的記憶喪失），注意力缺陷癥狀（包括與阿爾茨海默氏疾病（"AD"）、帕金森氏癥和唐氏綜 合癥相關(guān)的注意力缺陷癥狀），癡呆（包括早老性癡呆，老年性癡呆，與阿爾茨海默氏疾病、 帕金森氏癥和唐氏綜合癥相關(guān)的癡呆），進(jìn)行性核上性麻痹，皮質(zhì)基底節(jié)變性，神經(jīng)變性，嗅 覺(jué)損害（包括與阿爾茨海默氏疾病、帕金森氏癥和唐氏綜合癥相關(guān)的嗅覺(jué)損害），β-淀粉 樣血管?。òù竽X的淀粉樣血管?。?，遺傳性腦出血，輕微認(rèn)知損害（"MCI")，青光眼，淀 粉樣變性，II型糖尿病，血液透析作用（β 2微小球蛋白和由此產(chǎn)生的并發(fā)癥），神經(jīng)變性疾 病例如癢病，牛海綿狀腦病，Creutzfeld-Jakob疾病，創(chuàng)傷性腦損傷等等。
[0005] Αβ肽是短肽，其由被稱為淀粉樣前體蛋白（"ΑΡΡ"）的跨膜蛋白的解朊裂解產(chǎn)生。 Αβ肽是由APP的斷裂產(chǎn)生的，在Αβ的N-端附近位置通過(guò)β-分泌酶活性斷裂，在Αβ的 C端附近位置通過(guò)γ -分泌酶活性斷裂。（ΑΡΡ還通過(guò)α -分泌酶活性斷裂，產(chǎn)生分泌的、非 淀粉樣片段，被稱為可溶性APP α )。β位點(diǎn)APP斷裂酶（"BACE-1"）被認(rèn)為是通過(guò)β -分 泌酶活性而負(fù)責(zé)產(chǎn)生Αβ的主要天冬氨酰蛋白酶。已經(jīng)表明，抑制BACE-I可以抑制Αβ的 產(chǎn)生。
[0006] 據(jù)估計(jì)，在世界范圍內(nèi)，超過(guò)兩千萬(wàn)人患有AD，并且認(rèn)為是引起癡呆的最常見的 原因。AD是以神經(jīng)元變性和喪失為特征的疾病，并且還形成衰老斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)。目 前，阿爾茨海默氏病的治療僅限于治療它的癥狀，而不是治療它的基礎(chǔ)病因。為了改善癥 狀而批準(zhǔn)的藥劑包括，例如，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，例如美金胺（Memantine) (Namenda?，F(xiàn)orrest Pharmaceuticals, Inc.)，膽喊醋酶抑制劑，例如多奈哌齊 (Aricept?，Pfizer)，利凡斯的明（Exelon?，Novartis)，加蘭他敏（galantamine) (Razadyne Reminyl?)和他克林（Cognex?)。
[0007] 在AD中，通過(guò)β-分泌酶和γ-分泌酶活性形成的Αβ肽可以形成三元結(jié)構(gòu)，其聚 集形成淀粉樣原纖維。還表明，Αβ肽形成Αβ寡聚物（有時(shí)稱為"Αβ聚集物"或"Abeta 寡聚物"）。Αβ寡聚物是由2至12個(gè)Αβ肽（其結(jié)構(gòu)上不同于Αβ原纖維）組成的小的 多聚體結(jié)構(gòu)。淀粉樣原纖維可以在對(duì)記憶和認(rèn)知能力重要的腦區(qū)域以致密形式沉積在神經(jīng) 元外，被稱為衰老斑、神經(jīng)炎斑或擴(kuò)散斑。當(dāng)在大鼠的腦中或在細(xì)胞培養(yǎng)物中注射時(shí)，Αβ寡 聚物是細(xì)胞毒素。這種Αβ噬斑形成和沉積和/或Αβ寡聚物形成和作為結(jié)果而發(fā)生的神 經(jīng)元死亡和認(rèn)知損害是AD病理生理學(xué)的一些標(biāo)志。AD病理生理學(xué)的其它標(biāo)志包括：由異 常磷酸化的tau蛋白組成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)炎癥。
[0008] 有證據(jù)表明，Αβ、Αβ原纖維、團(tuán)聚體、寡聚物和/或斑塊在AD病理生理學(xué)中起 到因果作用。（Ohno 等人，Neurobiology of Disease, No. 26(2007)，134-145)。已知， APP和早衰蛋白（presenilins)l/2(PSl/2)中的基因突變可導(dǎo)致家族性AD，并且認(rèn)為Αβ 的42-氨基酸形式的產(chǎn)生增加是成因。已經(jīng)證明，Αβ在培養(yǎng)物和體內(nèi)中可毒害神經(jīng)。例 如，當(dāng)注射到老年靈長(zhǎng)類的腦中時(shí)，纖維狀Αβ導(dǎo)致注射部位周圍的神經(jīng)元細(xì)胞死亡。還公 開了 Αβ在阿爾茨海默病因中的作用的其它直接和間接證據(jù)。
[0009] BACE-I已經(jīng)成為治療阿爾茨海默氏疾病的被接受的治療靶向。例如，McConlogue 等人，J. Bio. Chem.，Vol. 282，No. 36 (S印t. 2007)已經(jīng)說(shuō)明，BACE-I酶活性的部分降 低和A β水平的伴隨降低可顯著地抑制A β激勵(lì)的AD類病變，使得β-分泌酶成為在AD中 用于治療干預(yù)的革巴向。Ohno 等人 Neurobiology of Disease, No. 26(2007)，134-145 報(bào) 道，在5XFAD小鼠中，BACE-I的遺傳缺失可消除Αβ形成、阻礙淀粉樣蛋白沉積、防止在大 腦皮層和下腳（在5XFAD小鼠中顯現(xiàn)最嚴(yán)重淀粉樣變性的腦區(qū)域）中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)元喪失， 并且在5XFAD小鼠中可挽救記憶缺陷。該小組還報(bào)道，A β最終對(duì)AD中的神經(jīng)元死亡負(fù)有 責(zé)任，并且推斷BACE-I抑制被證實(shí)可有效作為治療AD的方法。Roberds等人，HumanMol. Genetics, 2001，Vol. 10，No. 12，1317-1324確定，β-分泌酶活性的抑制或喪失不會(huì) 造成極度的表型缺陷，同時(shí)導(dǎo)致Αβ的伴隨性降低。Luo等人，似1：1^6他111'08(^611〇6，￥〇1· 4，No. 3，March 2001報(bào)道，缺乏BACE-I的小鼠具有正常表型，并且消除β-淀粉樣蛋白形 成。
[0010] BACE-I還被鑒定或推斷為許多其它不同病變的治療靶向，在這些病變中，已經(jīng)確 定Αβ或Αβ片段起到成因作用。一個(gè)這樣的實(shí)例是治療唐氏綜合癥患者的AD-類型癥 狀。編碼APP的基因是在染色體21上發(fā)現(xiàn)的，其也是作為唐氏綜合癥中的額外副本發(fā)現(xiàn) 的染色體。唐氏綜合癥患者很小的時(shí)候傾向于獲得性AD，幾乎所有40歲以上的那些患者 顯示出阿爾茨海默氏型病變。人們認(rèn)為這是由于在這些患者中發(fā)現(xiàn)的APP基因的額外復(fù) 制，這導(dǎo)致APP的超表達(dá)，并因此提高A β的水平，導(dǎo)致在這種人群中所看到的AD的發(fā)病 (prevalence)。此外，具有染色體21 (不包括APP基因）的小區(qū)域復(fù)制的唐氏綜合癥患者 不會(huì)形成AD病變。由此，人們認(rèn)為BACE-I的抑制劑可在唐氏綜合癥患者中有效用于降低 阿爾茨海默氏類型病變。
[0011] 另一個(gè)實(shí)例是治療青光眼（611〇等人，？嫩5，￥〇1.104，吣.33,2007年8月14日）。 青光眼是眼睛的視網(wǎng)膜疾病，并且在世界范圍內(nèi)是不可逆的失明的主要原因。Guo等人報(bào) 道，在實(shí)驗(yàn)性青光眼中，Αβ與凋亡的視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞（RGCs)共存，并且以劑量和時(shí)間依賴方 式導(dǎo)致RGC細(xì)胞顯著的體內(nèi)損失。該小組報(bào)告已經(jīng)說(shuō)明，靶向Αβ形成和聚集途徑的各種 部分，包括單獨(dú)和與其它方法一起抑制β-分泌酶，可以有效地降低青光眼的體內(nèi)RGC的程 序性細(xì)胞凋亡。由此，對(duì)于青光眼的治療，通過(guò)抑制BACE-I來(lái)降低Αβ產(chǎn)生可以是有用的 (單獨(dú)或與其它方法聯(lián)用）。
[0012] 另一個(gè)實(shí)例是治療嗅覺(jué)損害。Getchell等人，Neurobiology of Aging, 24(2003)，663-673已經(jīng)觀察到，嗅上皮（排列在鼻腔的后背側(cè)區(qū)域的神經(jīng)上皮）顯示 出許多與AD患者腦中發(fā)現(xiàn)的病變相同的病變，包括Αβ的沉積、存在過(guò)磷酸化的tau蛋 白和營(yíng)養(yǎng)不良性軸突，還有其它的病變。在這方面的其它證據(jù)由下列進(jìn)行了報(bào)道：Bacon AW 等人，Ann NY Acad Sci 2002; 855:723-31; Crino PB, Martin JA, Hill WD 等人， Ann Otol Rhinol LaryngoI, 1995;104:655-61; Davies DC 等人，Neurobiol Aging, 1993;14:353-7; Devanand DP 等人，Am J Psychiatr, 2000;157:1399-405; a 和 Doty RL 等人，fcain Res Bull, 1987;18:597-600。可以合理建議的是通過(guò)抑制BACE - I而降低 Αβ進(jìn)行這種改變（addressing such change)可以幫助AD患者恢復(fù)嗅覺(jué)敏感性。
[0013] 對(duì)于作為BACE-2的抑制劑的化合物，另一個(gè)實(shí)例是治療II型糖尿病，包括與淀 粉狀蛋白生成相關(guān)的糖尿病。BACE-2在胰腺中表達(dá)。據(jù)報(bào)道，BACE-2在β-細(xì)胞的分泌 顆粒中具有免疫反應(yīng)性，其與胰島素和IAPP共同儲(chǔ)存，但在其它內(nèi)分泌和外分泌細(xì)胞類型 中缺乏。Stoffel等人（W0 2010/063718)公開了 BACE-2抑制劑在治療新陳代謝?。ɡ?如II型糖尿?。┲械挠猛?。在β -細(xì)胞的分泌顆粒中存在BACE-2,說(shuō)明它在糖尿病相關(guān) 的淀粉狀蛋白生成中起一定作用。（Finzi, G. Franzi等人，Ultrastruct Pathol. 2008 Nov-Dec;32(6):246-51)。
[0014] 以Αβ或其片段的形成和沉積和/或存在淀粉樣原纖維、寡聚物和/或斑塊為特 征的其它各種病變包括：神經(jīng)變性疾病，例如癢病，牛海綿狀腦病，創(chuàng)傷性腦損傷（"ΤΒΙ")， Creutzfeld-Jakob疾病等等，II型糖尿?。ㄆ涮卣鳛椋杭?xì)胞毒素性淀粉樣原纖維在胰腺 的產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞中定域積聚）和淀粉樣血管病。在這方面，可以參考專利文獻(xiàn)。例 如，Kong等人（US2008/0015180)公開了用能夠抑制Αβ肽形成的藥劑來(lái)治療淀粉樣變 性的方法和組合物。另一個(gè)實(shí)例是，Loane等人報(bào)道，淀粉樣前體蛋白分泌酶的靶向作 為創(chuàng)傷性腦損傷的治療革巴向。（Loane等人，"Amyloid precursor protein secretases as therapeutic targets for traumatic brain injury"， Nature Medicine, Advance Online Publication, 2009年3月15日在線公開）。在下文中，進(jìn)一步討論以Αβ或其片 段的不合適形成和沉積和/或存在淀粉樣原