噻唑類化合物、其制備方法及其在制藥中的用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了如通式I和II所示的化合物或其氮氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、其制備方法以及在制藥中的用途，尤其是在抗腫瘤中的應(yīng)用。藥效學(xué)實驗結(jié)果表明，本發(fā)明的式I和式II化合物具有顯著的抗腫瘤作用，尤其是具有顯著的抗人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的作用。因此本發(fā)明化合物可以用于制備預(yù)防或治療腫瘤相關(guān)疾病的藥物。
【專利說明】
噻唑類化合物、其制備方法及其在制藥中的用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及噻唑類化合物、其制備方法及其在制備預(yù)防或治 療腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。
[0002] 本專利申請要求中國專利申請（申請?zhí)?0141006237L 2,申請日：2014年02月25 日，發(fā)明創(chuàng)造名稱：噻唑類化合物、其制備方法及其在制藥中的用途）的優(yōu)先權(quán)。
【背景技術(shù)】
[0003] 惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病。腫瘤的發(fā)生是以細(xì)胞自身對調(diào)節(jié)細(xì)胞 生長、分化、功能及凋亡等信號的錯誤應(yīng)答為特征的?，F(xiàn)在認(rèn)為多數(shù)腫瘤是多種基因和后生 環(huán)境的改變引起的。即使同一種類型的腫瘤，其惡性細(xì)胞群種類也是不同的，有著不同的遺 傳改變，并且隨著疾病的發(fā)展而改變。目前，在臨床上使用的抗腫瘤藥物包括細(xì)胞毒類藥 物、激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、HDAC抑制劑、hedgehog抑制劑等。
[0004] 含噻唑環(huán)的雜環(huán)化合物具有廣譜的生物活性，如局麻、抗驚厥、抗病毒、抗 菌、抗腫瘤和殺蟲等作用。許多具有抗腫瘤活性的噻唑化合物均含有2位游離或取 代的氨基（US20130317218A1， W02013082324A1， CN102964343A， US20120225880A1， CN102070556A, W02010083246A1, US20050234033A1, W02005035541A1, W02004074283A1, WO 2000075120A1)。其它的2位給電子基還包括取代的巰基（Bioorg Med Chem. 21(24): 7648-54)和亞甲基（Bioorg Med Chem. 20(7) :2316-22)等。此外，噻唑 2 位、4 位和 5 位偶 聯(lián)有芳香基團的抗腫瘤小分子也有報道（W02011137219A1，EP2606889A1，W02013082324A1， EP2606889A1, US20120225880A1, W02010083246A1)〇
[0005] 通過細(xì)胞水平的抗腫瘤篩選，我們意外地發(fā)現(xiàn)了具有抗腫瘤活性的一類新型噻唑 類化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明公開了如通式I或II所示的化合物或其氮氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽或溶 劑化物：
[0007]
[0008] 其中：
[0009] X 為 Η、N02、鹵素、CN、-SCF3或-SO 2CF3;
[0010] Y 為 S、NH、NHCH2、0、S0 或 S02;
[0011] Ri代表一個或多fZi取代的芳基或雜芳基，其中，21選自鹵素、腈基、硝基、三氟甲 基或-〇r3;
[0012] 私為-C0R 4、-C0NR5R6、1~6個碳的Z2取代的烷基或鹵素；
[0013] 私和1?4為1~10個碳的烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
[0014] R5、R6獨立地選自氫原子、1~10個碳的烷基或取代烷基、非取代的或一個或多個 z3取代的芳基或雜芳基，或者R 5、R6與非取代或取代的N原子一起形成一個4~8元雜環(huán) 基；
[0015] 冗2為-OH、-0C0R 7或-NR 5R6;
[0016] Z3為鹵素或-0RS;
[0017] 馬為1~6個碳的烷基或取代烷基；
[0018] ^為1~6個碳的烷基或1~6個碳的一個或多個Z 4取代的烷基；
[0019] Z4為-NR 91^。或-OR n;
[0020] R9、&。獨立地選自氫原子、1~6個碳的烷基或取代烷基、或者R 9、&。一起形成一 個3~8元環(huán)烷基、或者Rg、!^。與非取代或取代的N原子一起形成一個4~8元雜環(huán)烷基；
[0021] Rn為氫原子或1~6個碳的烷基。
[0022] 在本發(fā)明式I或II化合物中：
[0023] X 優(yōu)選 H、勵2或 CN ;
[0024] Y 優(yōu)選 S、0、NH 或 NHCH2;
[0025] 札優(yōu)選一個或多個Z i取代的苯基或吡啶基，其中，Z i優(yōu)選鹵素、腈基或硝基；
[0026] R2優(yōu)選-C0R 4或-C0NR 5R6，其中，R4優(yōu)選為1~6個碳的烷基；R 5、R6獨立地選自氫 原子或一個或多個Z3取代的苯基或吡啶基，其中，叾 3如上述所定義。
[0027] 本發(fā)明式I和II化合物中更優(yōu)選的化合物如下：
[0028]









[0038] 本發(fā)明的另一目的是提供了式I及式II化合物的制備方法，如下反應(yīng)式所示：

[0041] &、R4、R5、R6、馬和Y上述式I和式II化合物中所定義。
[0042] 具體包括以下步驟：
[0043] (1)將化合物III與RJH在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)制得化合物I-a，采用 的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉，優(yōu)選甲醇鈉；采用的溶劑為甲醇、乙醇、乙 腈，優(yōu)選甲醇；采用的反應(yīng)時間為1-24小時；采用溫度為零下20°C至100°C，優(yōu)選50°C至 70。。。
[0044] (2)以化合物III為起始原料，進(jìn)行硝化反應(yīng)制得式IV化合物，采用的硝化試劑 選自發(fā)煙硝酸、濃硝酸，濃硝酸/濃硫酸，優(yōu)選發(fā)煙硝酸；采用的溶劑選自醋酸酐、三氟醋酸 酐，優(yōu)選三氟醋酸酐；采用的反應(yīng)時間為1-24小時；采用的溫度為零下50°C至25°C，優(yōu)選 零下25°C至0°C。
[0045] (3)將化合物IV與RJH發(fā)生親核取代反應(yīng)制得化合物I-b。
[0046] (4)化合物I-b發(fā)生還原反應(yīng)制得I-c，采用的還原試劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、 四氫鋁鋰，優(yōu)選硼氫化鈉；采用的溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃，優(yōu)選甲醇；采用的反應(yīng)時 間為1-10小時；采用溫度為零下20°C至100°C，優(yōu)選0°C至50°C。
[0047] (5)化合物I-c發(fā)生酯化反應(yīng)制得化合物I-d，采用的?；噭┻x自酸酐、酰氯、羧 酸，優(yōu)選酸酐和酰氯；采用的堿選自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀，優(yōu)選4-二甲氨基吡 啶；采用的溶劑選自二氯甲燒、氯仿、乙腈，優(yōu)選二氯甲烷；采用的反應(yīng)時間為1-24小時；采 用溫度為零下20°C至100°C，優(yōu)選25°C至100°C。
[0048] (6)化合物I-b發(fā)生還原胺化反應(yīng)制得I-e，采用的還原試劑為硼氫化鈉、氰基硼 氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉，優(yōu)選腈基硼氫化鈉；采用的溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫 呋喃，優(yōu)選二氯甲烷；采用的反應(yīng)時間為1-24小時；采用溫度為零下20°C至100°C，優(yōu)選 25°C至 50°C。
[0049] (7)將化合物V與RJH發(fā)生親核取代反應(yīng)制得化合物II，采用的堿性試劑選自碳 酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉，優(yōu)選甲醇鈉；采用的溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲 酰胺，優(yōu)選甲醇、N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應(yīng)時間為1-24小時；采用溫度為零下20°C 至 100°C，優(yōu)選 25°C至 70°C。
[0050] (8)以化合物VI為起始原料，進(jìn)行硝化反應(yīng)制得式VII化合物，采用的硝化試劑 選自發(fā)煙硝酸、濃硝酸，濃硝酸/濃硫酸，優(yōu)選發(fā)煙硝酸；采用的溶劑選自醋酸酐、三氟醋酸 酐，優(yōu)選三氟醋酸酐；采用的反應(yīng)時間為1-24小時；采用的溫度為零下50°C至25°C，優(yōu)選 零下25°C至0°C ;
[0051] (9)將化合物VII與&YH發(fā)生親核取代反應(yīng)制得化合物VIII。
[0052] (10)化合物VIII與CuCN發(fā)生反應(yīng)得到化合物IX，采用溶劑為N，N_二甲酰胺、二 甲亞砜、吡啶、丙酮，優(yōu)選N，N-二甲酰胺；采用反應(yīng)時間為1-12小時；采用溫度為50°C至 150°C，優(yōu)選 120°C 至 140°C。
[0053] (11)化合物IX與亞硝酸酸鹽在酸性溶劑中發(fā)生重氮鹽水解反應(yīng)得到化合物X， 亞硝酸鹽采用亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝酸鈣，優(yōu)選亞硝酸鈉；采用的溶劑為強酸水溶液，優(yōu) 選80 %硫酸水溶液；采用反應(yīng)時間為0. 5-6小時，優(yōu)選0. 5小時；采用溫度為零下20°C至 25°C，優(yōu)選 25°C。
[0054] (12)化合物X與R5R6NH在酰化試劑作用下反應(yīng)生成化合物I-f，?；噭┎捎靡?酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯、三氯氧磷，優(yōu)選三氯氧磷；所選溶劑為乙 腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚，優(yōu)選乙腈；采用的堿為三乙胺、二異丙基乙胺、 吡啶，優(yōu)選二異丙基乙胺；反應(yīng)時間為1-48小時，優(yōu)選5-12小時；采用溫度為零下20°C至 50°C，優(yōu)選 25°C。
[0055] 具體的式I或式II化合物的制備方法參照實施例。
[0056] 本發(fā)明的又一目的是提供了式I或II化合物或其氮氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽或 溶劑化物在制備預(yù)防和治療腫瘤的藥物中的用途。藥效學(xué)實驗結(jié)果表明，本發(fā)明式I及II 化合物具有顯著的抗腫瘤細(xì)胞增殖作用。
[0057] 下面是本發(fā)明的化合物的部分藥理實驗及結(jié)果。
[0058] 1.實驗?zāi)康模翰捎肅CK-8染色法測定各化合物對人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞RPMI-8226 體外增殖活性的影響，并計算各自的半數(shù)抑制濃度IC 5。。
[0059] 2.實驗材料：本發(fā)明化合物用DMS0溶解配制成母液，使用前采用完全培養(yǎng)基稀釋 成適當(dāng)濃度；試劑：CCK-8試劑盒購自南京恩晶生物科技有限公司；培養(yǎng)基：RMPI-1640培 養(yǎng)基購自Gibco公司；胎牛血清：購自Gibco公司；96孔細(xì)胞培養(yǎng)板購自Costar公司。
[0060] 3.實驗方法：取活細(xì)胞比例達(dá)90%以上的細(xì)胞進(jìn)行實驗。細(xì)胞增殖抑制試驗采用 EnoGeneCell?Counting Kit-8(CCK-8)細(xì)胞活力檢測試劑盒。細(xì)胞消化、計數(shù)、制成濃度為 1 X 105個/ml的細(xì)胞懸液，96孔板中每孔加入100 μ 1細(xì)胞懸液（每孔1 X 104個細(xì)胞）；96孔 板置于37°C，5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時；用完全培養(yǎng)基稀釋藥物至所需濃度，每孔加入 100 μ L相應(yīng)的含藥物的培養(yǎng)基，同時設(shè)立陰性對照組，溶媒對照組，陽性藥為P5091 (Cancer Cell 2012, 22, 345-358)。每組5個復(fù)孔；96孔板置于37°C，5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72小時； 每孔加入10 μ L CCK-8溶液，將培養(yǎng)板在培養(yǎng)箱內(nèi)孵育4小時，用酶標(biāo)儀測定在450nm處的 0D值，計算抑制率并計算出IC5。值。
[0061] 4.實驗結(jié)果：本發(fā)明化合物對人多發(fā)性骨髓瘤RPMI-8226細(xì)胞株體外增殖的抑制 活性（IC 5。）見下表。
[0062]

[0063] 上述測試結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的生長具有不同程度的抑 制作用，尤其令人驚訝的是，部分化合物顯示了比陽性藥P5091更強的抗腫瘤活性。該結(jié)果 提示本發(fā)明化合物可以用于制備抗腫瘤藥物。
[0064] 本發(fā)明所述的化合物及其組合物可用于制備抗腫瘤藥物。所述腫瘤包括但不限于 如下這些：
[0065] 骨癌，包括（例如）：骨源性肉瘤（骨肉瘤）、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨 肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤（網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤）、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤脊索瘤、骨 軟骨瘤（顧軟管型外生骨疣）、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨及瘤樣纖維瘤、骨樣骨瘤和 巨細(xì)胞瘤。
[0066] 血液科癌癥，包括（例如）：血液癌癥，如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、 急性淋巴細(xì)胞系白血病、慢性淋巴細(xì)胞系白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增 生異常綜合征、霍奇金氏淋巴瘤（惡性淋巴瘤）和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥。
[0067] 神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，包括（例如）：頭骨癌，如骨癌、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤和畸形性骨 炎；腦膜癌，如腦膜瘤、腦膜肉瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤；腦癌，如星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神 經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤（松果體瘤）、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤和先天性腫瘤；以及脊髓瘤，如纖維神經(jīng)瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠 質(zhì)瘤和肉瘤。
[0068] 胃腸瘤，包括（例如）：食道癌癥，如鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃 癌，如腫瘤、淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，如導(dǎo)管腺癌、胰島瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、 類癌瘤和血管活性腸肽瘤；小腸癌，如腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波濟氏肉瘤、平滑肌瘤、血管 瘤、脂肪瘤、纖維神經(jīng)瘤和纖維瘤；大腸癌，如腺癌、小管腺癌、絨毛狀腺瘤、錯構(gòu)瘤和平滑肌 瘤。
[0069] 泌尿系統(tǒng)癌癥，包括（例如）：腎癌，如腺癌、維爾姆斯瘤（腎母細(xì)胞瘤）、淋巴瘤和 白血??；膀胱和尿道癌，如鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌和腺癌；前列腺癌，如腺癌和肉瘤；睪丸 癌，如精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎瘤、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺 瘤、腺瘤樣瘤和脂肪瘤。
[0070] 肺癌，包括（例如）：支氣管癌，如鱗狀細(xì)胞癌、未分化小細(xì)胞癌、未分化大細(xì)胞癌 和腺癌；細(xì)支氣管肺泡癌；支氣管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；肺軟骨瘤性錯構(gòu)瘤和間皮瘤。
[0071] 肝癌，包括（例如）：肝細(xì)胞癌，如肝細(xì)胞癌；膽管癌；肝胚細(xì)胞瘤；血管肉瘤；肝細(xì) 胞腺瘤和血管瘤。
[0072] 皮膚癌，包括（例如）：惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波濟氏肉瘤、發(fā)育 異常性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、銀肩病。
[0073] 本發(fā)明還提供了一種預(yù)防和治療腫瘤的藥物組合物，其中含有治療有效量的式I 或II化合物或其氮氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物作為活性成份和藥學(xué)上可接受 的載體。所述藥物組合物可以是普通片劑或膠囊、緩釋片劑或膠囊、控釋片劑或膠囊、顆粒 劑、散劑、糖漿劑、口服液、注射劑等制劑學(xué)上常規(guī)的制劑形式。
[0074] 本發(fā)明藥物組合物中式I或II化合物或其氮氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑 化物的劑量隨癥狀和年齡等不同而不同。對成人而言，在口服給藥時，一次給藥量的下限 是0. lmg(優(yōu)選lmg)，上限是lOOOmg(優(yōu)選500mg);在靜脈給藥時，一次給藥量的下限是 0.0 lmg (優(yōu)選0. lmg)，上限是500mg (優(yōu)選250mg)。也可根據(jù)疾病程度的不同和劑型的不同 而偏離此劑量范圍。
[0075] 施用本發(fā)明所述化合物進(jìn)行治療或預(yù)防時，也可與現(xiàn)有治療癌癥的方法（例如， 通過化療、放療或手術(shù)）組合施用。因此本發(fā)明還提供了一種治療癌癥的方法，包括向患者 使用治療有效量的根據(jù)發(fā)明式（I)或（II)的化合物或其可藥用的鹽形式或制劑，同時向患 者施用治療有效量的一種或多種其他的癌癥化療劑。對于任何具體的患者，具體的藥物組 合形式及具體的治療有效劑量水平需根據(jù)多重因素而定，所述因素包括所治療的腫瘤類型 和嚴(yán)重程度；所采用的具體化合物的活性；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食； 所采用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率；治療持續(xù)時間及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類 似因素。
[0076] 合適的化療劑的例子包括但不限于以下這些：
[0077] 烷化劑：氮芥類，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、苯達(dá)莫司汀、雌莫司 ??；乙撐亞胺類，塞替哌、亞胺醌；磺酸酯及多元醇類，白消安、二溴甘露醇；亞硝基脲類，環(huán) 己亞硝、卡氮芥、嘧啶亞硝脲、甲環(huán)亞硝脲；三氮烯咪唑類，甲氮咪胺；肼類，甲基芐肼。
[0078] 抗代謝藥：啼啶拮抗劑，氟尿嘧啶、阿糖胞苷、呋氟尿嘧啶、雙呋氟尿嘧啶；噪呤拮 抗劑，巰嘌呤、磺巰嘌呤鈉、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤；葉酸拮抗劑，甲氨蝶呤、氨蝶呤。
[0079] 抗腫瘤抗生素：絲裂霉素 C、博來霉素、放線菌素 D、光神霉素、柔紅霉素、阿霉素、 色霉素 A3、恩霉素、新制癌素、抗癌霉素、素道霉素。
[0080] 植物類抗癌藥：長春新堿、秋水仙堿、喜樹堿、羥基喜樹堿、斑蝥素、靛玉紅。
[0081] 激素：腎上腺素皮質(zhì)激素，潑尼松、氫化潑尼松、氫化可的松、地塞米松；雌激素， 己烯雌酚、溴乙酰己烷雌酚；雄激素及同化激素，丙酸睪丸酮、甲睪酮、苯丙酸諾龍、萘氧啶、 三苯氧胺。
[0082] 其他類型：順氯氨鉬、干擾素、左旋門冬酰胺酶、羥基脲、丙亞胺、丙咪腙、血卟啉； 免疫制劑。
【具體實施方式】
[0083] 下面通過實施例具體說明本發(fā)明的內(nèi)容。在本發(fā)明中，以下所述的實施例是為了 更好的闡述本發(fā)明，并不是用來限制本發(fā)明的范圍。
[0084] 實施例1
[0085] 1-[5-(2,3_二氯苯基硫代）噻唑-2-基]乙酮（1-1)的制備
[0086] 將2, 3-二氯苯硫酸（120mg，0· 68mmol)、甲醇鈉（37mg，0· 68mmol)加入干燥的甲醇 (6mL)中，室溫下攪拌20分鐘。向反應(yīng)液中加入2-乙?；?5-氯噻唑（100mg，0. 48mmol)， 加熱至50°C，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌直至反應(yīng)完全。將溶劑蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有機層， 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得目標(biāo)化合物（59mg，收率31 % )。 iMflUCDClySOOMHz) δ (ppm) :2.71(s，3H)，6.90-6.93(d，lH，J = 9Hz)，7.08-7.13(t， 1H) ,7. 34-7. 36(d, 1H, J = 6Hz), 8. 02 (s, 1H) ；ESI MS m/z 325. 9 [M+Na]+；HRMS for CnH7N0S2Cl2+Na cacld 325. 9244found 325. 9246.
[0087] 實施例2
[0088] 1-[5-(3,4-二氯苯基硫代）噻唑-2-基]乙酮（1-2)的制備
[0089] 反應(yīng)步驟參照實施例1，得目標(biāo)化合物（收率26 % )。iNMR (⑶Cl3，500MHz) δ (ppm) :2. 68 (s，3H)，7· 16-7. 18 (m，1H)，7· 38-7. 42 (m，2H)，7· 95 (s，1H) ;ESI MSm/z 325. 9[M+Na]+；HRMS for C lnH7N0S2Cl2+Na cacld 325. 9244found 325.9246.
[0090] 實施例3
[0091] l-[5-(2,6-二氯苯基硫代）噻唑-2-基]乙酮（1-3)的制備
[0092] 反應(yīng)步驟參照實施例1，得目標(biāo)化合物（收率43 % )。iNMR (⑶Cl3，500MHz): δ (ppm) ：2. 63(s,3H) ,7. 27-7. 32(m, 1H) ,7. 42-7. 45(m,2H) ,7. 90(s, lH)ppm. ESI MS m/z 303. 9[M+H]+；HRMS for C nH7N0S2Cl2+H cacld 303. 9424found 303.9428.
[0093] 實施例4
[0094] 1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基）乙酮的制備
[0095] 將三氟乙酸酐（6. 3mL)、發(fā)煙硝酸（2. lmL)的混合溶液降溫至零下20°C，攪拌1 小時，向其中緩慢加入2-乙?；?5-氯噻唑（1. 10g，6.8mmol)的三氟乙酸酐（2mL)溶 液。反應(yīng)液繼續(xù)在零下20°C攪拌2小時。將反應(yīng)液濃縮、倒入冰水中，用乙醚萃取，合并 有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得黃色固體（〇.98g，收率 73%)。iHNMlUCDClpSOOMHz) :δ (ppm) :2.72(s，3H) ;ESI MS m/z 204.9[M-H]+;HRMS for C5H3N203SC1-H cacld 204. 9475found 204. 9477.
[0096] 實施例5
[0097] l-[5_(2,3-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-4)的制備
[0098] 將2,3_二氯苯硫酸（94mg，0. 53mmol)、甲醇鈉（29mg，0. 53mmol)加入干燥的甲 醇（5mL)，室溫下攪拌20分鐘。然后向反應(yīng)液中加入1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基）乙酮 (100mg，0. 48mmol)，室溫下繼續(xù)攪拌4小時。將溶劑蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有機層， 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋干后硅膠柱層析得目標(biāo)化合物（129mg，收率76%)。 iNMlUCDClySOOMHz) δ (ppm) :2.67(s，3H)，7.37-7.40(m，lH)，7.72-7.73(m，2H) ;ESI MS m/z 371. 0[M+Na]+；HRMS for C nH6N203S2Cl 2+Na cacld 370. 9095found 370.9097.
[0099] 實施例6
[0100] l-[5-(3,4-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-5)的制備
[0101] 反應(yīng)步驟參照實施例5，得目標(biāo)化合物（收率76 % )。iNMR (⑶Cl3，300MHz) δ (ppm) :2. 66 (s，3H)，7· 52-7. 56 (dd，1H，J = 3,6Hz)，7· 64-7. 66 (d，1H，J = 6Hz)， 7. 80-7. 81(d, 1H, J = 3Hz) ；ESI MS m/z 371. 0 [M+Na]+；HRMS for C nH6N203S2Cl 2+Na cacld 370.9095found 370.9096.
[0102] 實施例7
[0103] l-[5-(2,6-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-6)的制備
[0104] 反應(yīng)步驟參照實施例5，得目標(biāo)化合物（收率88 % )。iNMR (CDC13，300MHz) δ (ppm) ：2. 67 (s, 3H) , 7. 46-7. 59 (m, 3H) ；ESI MS m/z 371. 0 [M+Na]+；HRMS for CnH6N203S2Cl 2+Na cacld 370. 9095found 370. 9096.
[0105] 實施例8
[0106] l-[5-(2,4-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-7)的制備
[0107] 反應(yīng)步驟參照實施例5，得目標(biāo)化合物（收率76 % )。iNMR (⑶Cl3，300MHz) δ (ppm) :2. 65 (s，3H)，7· 41-7. 44 (m，1H)，7· 66-7. 67 (d，1H，J = 3Hz)，7· 70-7. 73 (d，1H， J = 9Hz) ；ESI MS m/z 370. 9 [M+Na]+；HRMS for C nH6N203S2Cl 2+Na cacld370. 9095found 370. 9098.
[0108] 實施例9
[0109] 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-8)的制備
[0110] 反應(yīng)步驟參照實施例5，得目標(biāo)化合物（收率50 % )。iNMR (⑶30D，300MHz) δ (ppm) ：2. 62(s,3H) ,8. 84(s,2H) ；ESI MS m/z 371. 9 [M+Na]+；HRMS for C 10H5N303S2C1 2+Na cacld 371. 9047found 371.9049.
[0111] 實施例10
[0112] 1-[5-(3-甲氧基苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-9)的制備
[0113] 反應(yīng)步驟參照實施例5，得目標(biāo)化合物（收率88 % )。iNMR (CDC13，300MHz) δ (ppm) :2. 65 (s，3H)，3· 85 (s，3H)，7· 10-7. 27 (m，3H)，7· 43-7. 49 (m，1H) ;ESI MS m/ z333. 0[M+Na]+；HRMS for C 12H1〇N2〇4S2+Na cacld 332. 9980found 332.9983.
[0114] 實施例11
[0115] 1-[5-(3,4-二甲氧基苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-10)的制備
[0116] 反應(yīng)步驟參照實施例5，得目標(biāo)化合物（收率32 % )。iNMR (⑶Cl3，300MHz) δ (ppm) :2. 65 (s，3H)，3· 88 (s，3H)，3· 95 (s，3H)，6· 97 (d，1H，J = 6Hz)，7· 10 (s，1H)， 7.26(d，lH，J = 6Hz) ;ESI MS m/z 341.0 [M+H]+;HRMS for C13H12N205S2+H cacld 341. 0266found 341. 0269.
[0117] 實施例12
[0118] 1-[5-(4-硝基苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-11)的制備反應(yīng)步驟參照 實施例 5,得目標(biāo)化合物（收率 90% )。iNMlUCDClp 300MHz) δ (ppm) :2· 67 (s，3H)，7. 92 (d， 2H, J = 9Hz),8. 41(d,2H, J = 9Hz) ；ESI MS m/z 326. 0 [M+H]+；HRMS for C nH7N305S2+H cacld. 325. 9905found 325. 9907.
[0119] 實施例13
[0120] l-[5-(3,4-二氯苯甲基氨基）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-12)的制備
[0121] 將3,4-二氯芐胺（12811^，0.73臟〇1)、1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基）乙酮（10011^， 0.48_〇1)溶于異丙醇（2mL)，加熱回流。反應(yīng)結(jié)束后，將溶劑蒸干，硅膠柱層析得目標(biāo)化合 物（77mg，收率 46%)。iHNMlUCDClySOOMHz) δ (ppm) :2.61(s，3H)，4.58(d，2H，J = 6Hz)， 7.21(d，lH，J = 9Hz)，7.45-7.48(m，2H)，8.76(brs，lH) ;ESI MS m/z 346.0[M+H]+;HRMS for C12H9C12N303+H cacld. 345. 9820found345. 9823.
[0122] 實施例14
[0123] 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙醇（1-13)的制備
[0124] 將硼氫化鈉（1 lmg，0. 29mmol)、1- [5- (3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻 P坐-2-基]乙酮（100mg，0. 29mmol)加入甲醇（2mL)中，室溫下攪拌1小時。加水淬滅并將 溶劑濃縮，用乙酸乙酯萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋干后經(jīng)硅膠 柱層析得目標(biāo)化合物（78mg，收率 78%)。iNMlUCDClp 500MHz) δ (ppm) :1.61 (d，3H，J = 5Hz)，3.08(s，lH)，5.07(q，lH，J = 5Hz)，8.71(s，2H) ;ESI MS m/z 351.9[M+H]+;HRMS for C10H7C12N30 3S2+H calcd. 351. 9384found 351. 9387.
[0125] 實施例15
[0126] 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酸乙酯（1-14)的制備
[0127] 將1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙醇（100mg， 0. 28mmol)、醋酸酐（58mg，0. 57mmol)、4-二甲氨基 P比啶（3mg，0. 03mmol)溶于二氯甲 烷（3mL)。室溫攪拌1小時，加水，二氯甲烷萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉干燥。旋干后經(jīng)硅膠柱層析得目標(biāo)化合物（l〇4mg，93%)。iNMR(⑶C1 3,300MHz) δ (ppm) : 1· 64 (d，3H，J = 6Hz)，2· 07 (s，3H)，5· 94 (q，1H，J = 6Hz)，8· 71 (s，2H) ;ESI MS m/ z 393. 9[M+H]+；HRMS for C 12H9C12N304S 2+H calcd. 393. 9490found 393.9495.
[0128] 實施例16
[0129] l-[5-(3,5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]氯乙酸乙酯（1-15)的制 備
[0130] 反應(yīng)步驟參照實施例15，得目標(biāo)化合物（收率57 % )。iNMR (⑶Cl3，300MHz) δ (ppm) : 1· 72 (d，3H，J = 7Hz)，4· 10 (s，2H)，6· 05 (q，1H，J = 7Hz)，8· 74 (s，2H) ;ESI MSm/ z427. 9[M+H]+；HRMS for C 12H8C13N304S 2+H calcd. 427. 9100found 427.9104.
[0131] 實施例17
[0132] 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]丙酸乙酯（1-16)的制備
[0133] 反應(yīng)步驟參照實施例15，得目標(biāo)化合物（收率92 % )。iNMR (CDC13，300MHz) δ (ppm) :1. ll(t，3H，J = 5Hz)，1. 67(d，3H，J = 5Hz)，2· 36(q，2H，J = 5Hz)，5· 98(q，1H，J =5Hz).
[0134] 實施例18
[0135] l-[5-(3,5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]丁酸乙酯（1-17)的制備
[0136] 反應(yīng)步驟參照實施例15，得目標(biāo)化合物（收率85 % )。iNMR (CDC13，500Hz) δ (ppm) :〇.91(t，3H，J = 7Hz)，1.59-1.67(m，5H)，2.32(t，2H，J = 7Hz)，5.98(q， 1H, J = 6Hz) ,8. 72(s,2H) ；ESI MS m/z 422. 0 [M+H]+；HRMS for C 14H13C12N304S 2+H calcd. 421. 9803found 421. 9807.
[0137] 實施例19
[0138] 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]苯甲酸乙酯（1-18)的制 備
[0139] 反應(yīng)步驟參照實施例15，得目標(biāo)化合物（收率78 % )。iNMR (⑶Cl3，300MHz) δ(ρρπι) :1.79(d，3H，J = 7Hz)，6.20(q，lH，J = 7Hz)，7.41-7.46(m，2H)，7.57-7.62(m， 1H) ,7. 96-7. 98(m,2H) ,8. 68(s,2H) ；ESI MS m/z 456. 0 [M+H]+；HRMS for C 17HnCl2N304S 2+H calcd. 455. 9646found 455. 9649.
[0140] 實施例20
[0141] 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]-N-甲基乙胺（1-19)的 制備
[0142] 將1-[5-(3,4_二氯苯甲基氨基）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（80mg，0. 23mmol)溶 于二氯甲烷（lmL)，加入二甲胺（2M的THF溶液，0. 9mL，1. 82mmol)，加入醋酸調(diào)pH至5~ 6。 反應(yīng)液室溫攪拌直至原料消失，加入氰基硼氫化鈉（29mg，0. 45mmol)，室溫攪拌1小時。 加入水淬滅，用二氯甲烷萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋干后硅 膠柱層析得目標(biāo)化合物（27mg，收率 32% )。ΑΝΜΙ^αχη^δΟΟΜΗζ) δ (ppm) :1.44(d，3H，J = 7Hz)，2.41(s，3H)，3.89(q，lH，J = 7Hz)，8.70(s，2H);ESI MS m/z 365.1[M+H]+;HRMS forCnH10Cl 2N402S2+H calcd. 364. 9700found 364. 9703.
[0143] 實施例21
[0144] N-芐基-1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙胺（1-20)的 制備
[0145] 反應(yīng)步驟參照實施例20，得目標(biāo)化合物（收率61 % )。iNMR (⑶Cl3，500MHz) δ (ppm) :1. 47(d，3H，J = 6Hz)，1. 82(brs，1H)，3· 76(s，2H)，4· 06(q，1H，J = 6Hz)， 7. 18-7. 20(m,2H) ,7. 27-7. 30(m,3H) ,8. 72(s,2H) ；ESI MS m/z 441. 0 [M+H]+；HRMS fo r C17H14C12N402S 2+H calcd. 441. 0013 found 441. 0016.
[0146] 實施例22
[0147] 1-[2-(2, 3-二氯苯基硫代）_噻唑-5-基]乙酮（II-l)的制備
[0148] 將2, 3-二氯苯硫酸（120mg，0. 68mmol)、甲醇鈉（37mg，0. 68mmol)加入干燥的甲醇 (6mL)，室溫下攪拌20分鐘。然后向反應(yīng)液中加入2-氯-5-乙?；邕颍?00mg，0. 48mmol)， 室溫攪拌直至反應(yīng)完全。將溶劑蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無 水硫酸鈉干燥。蒸干后經(jīng)硅膠柱層析得目標(biāo)化合物（129mg，收率69%)。iNMR(⑶Cl 3， 300MHz) δ (ppm) :2.51(s，3H)，7.27-7.33(m，lH)，7.60-7.68(m，2H)，8.14(s，lH) ;ESI MS m/z 303. 9[M+H]+；HRMS for C nH7Cl2N0S2+H calcd. 303. 9424found 303.9427.
[0149] 實施例23
[0150] 1-[2-(3,4-二氯苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮（I1-2)的制備
[0151] 反應(yīng)步驟參照實施例22，得目標(biāo)化合物（收率70 % )。iNMR (⑶Cl3，500MHz) S(ppm):2.50(s，3H)，7.50(dd，lH，J = 2,8Hz)，7.55(d，lH，J = 8Hz)，7.77(d，lH，J = 2Hz) ,8. 12(s, 1H) ；ESI MS m/z 303. 9 [M+H]+；HRMS for C nH7Cl2N0S2+Hcalcd. 303. 9424fou nd 303. 9427.
[0152] 實施例24
[0153] 1-[2-(2,6-二氯苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮（I1-3)的制備
[0154] 反應(yīng)步驟參照實施例22，得目標(biāo)化合物（收率58 % )。iNMR (⑶Cl3，500MHz) δ (ppm) :2. 49 (s，3H)，7· 39-7. 42 (m，1H)，7· 52-7. 53 (m，2H)，8· 10 (s，1H) · ESI MS m/z 303. 9[M+H]+；HRMS for C nH7Cl2N0S2+H calcd. 303. 9424 found303. 9427.
[0155] 實施例25
[0156] 1-[2-(2,4-二氯苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮（I1-4)的制備
[0157] 反應(yīng)步驟參照實施例22，得目標(biāo)化合物（收率69 % )。iNMR (⑶Cl3，300MHz) S(ppm):2.50(s，3H)，7.36(dd，lH，J = 2,8Hz)，7.60(d，lH，J = 2Hz)，7.68(d，lH，J = 8Hz) ,8. 12(s, 1H) ；ESI MS m/z 303. 9 [M+H]+；HRMS for C nH7Cl2N0S2+H calcd. 303. 9424 found 303. 9427.
[0158] 實施例26
[0159] 1-[2-(3-甲氧基苯基硫代）_噻唑-5-基]乙酮（I1-5)的制備
[0160] 反應(yīng)步驟參照實施例22，得目標(biāo)化合物（收率71 % )。iNMR (⑶Cl3，300MHz) δ (ppm) :2. 48 (s，3H)，3· 83 (s，3H)，7· 04-7. 07 (m，1H)，7· 20-7. 27 (m，2H)，7· 37-7. 42 (m， 1H),8. ll(s,lH) ；ESI MS m/z 266. 0[M+H]+；HRMS for C 12HnN02S2+H calcd. 266. 0309found 266. 0311.
[0161] 實施例27
[0162] 1-[2-(3,4-二甲氧基苯基硫代）_噻唑-5-基]乙酮（I1-6)的制備
[0163] 反應(yīng)步驟參照實施例22，得目標(biāo)化合物（收率69 % )。iNMR (CDC13，300MHz) δ (ppm) :2. 46 (s，3H)，3· 88 (s，3H)，3· 93 (s，3H)，6· 95 (d，1H，J = 8Hz)，7· 13 (d，1H，J = 2Hz)，7. 26-7. 29 (m，1H)，8. 09 (s，1H) ;ESI MS m/z 296. 0 [M+H] + ;HRMS for C13H13N03S2+H calcd. 296. 0415 found 296. 0417.
[0164] 實施例28
[0165] 1-[2-(4-硝基苯基硫代）_噻唑-5-基]乙酮（I1-7)的制備
[0166] 反應(yīng)步驟參照實施例22，得目標(biāo)化合物（收率87 % )。iNMR (CDC13，500MHz) δ (ppm) :2.53(s，3H)，7.78(m，2H)，8.18(s，lH)，8.27(m，2H) ;ESI MS m/z281.0[M+H]+; HRMS for CnH8N2〇3S2+H calcd. 281. 0055 found 281. 0057.
[0167] 實施例29
[0168] ]_ [2-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-噻唑-5-基]乙酮（I1-8)的制備
[0169] 反應(yīng)步驟參照實施例22，得目標(biāo)化合物（收率43 % )。iNMR (CDC13，300MHz) δ (ppm) ：2. 53(s,3H) ,8. 10(s, 1H) ,8. 67(s,2H) ；ESI MS m/z 304. 9 [M+H]+；HRMS for C10H6N2OS2+H calcd. 304. 9377 found 304. 9381.
[0170] 實施例30
[0171] 2, 5-二溴-4-硝基噻唑的制備
[0172] 將_20°C下將發(fā)煙硝酸（13mL)加入三氟乙酸酐（40mL)中，-20°C攪拌2h。同樣 溫度下，緩慢將2, 5-二溴噻唑（14g)滴入反應(yīng)液，-20°C攪拌過夜。蒸干溶劑，緩慢加入水 (100mL)，乙酸乙酯萃取，無水Na2S0 4干燥，蒸干溶劑，石油醚打衆(zhòng)，抽慮得粗品淡黃色固體 3.34g(收率 20%)。ESI MS m/z 289·0[Μ+Η] +
[0173] 實施例31
[0174] 2-溴-5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑（1-21)的制備
[0175] 將3, 5-二氯-4-疏基吡啶（2. 3g，1. leq)溶于50mL市售無水甲醇中，加入甲醇鈉 (690mg，1. leq)，40°C 攪拌 2h，加入 2, 5-二溴-4-硝基噻唑（3. 34g)，40°C攪拌 2. 5h，蒸干 溶劑，加入50mL水，乙酸乙酯萃取，無水Na2S04干燥，蒸干溶劑，經(jīng)硅膠柱層析得目標(biāo)化合物 2.57g(收率 83%)。iHNMlUCDClySOOMHz) δ (ppm) :8.73(s，2H) ;ESI MS m/z 385·6[Μ+Η] +
[0176] 實施例32
[0177] 5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-22)的制備
[0178] 將2-溴-5- (3, 5-二氯吡啶基）巰基-4-硝基噻唑（lOOmg)溶于DMF (lmL，分析純） 中，加入氰化亞銅（41. 6mg，1. 8eq)，120°C攪拌（油浴事先預(yù)熱）1. 5h，冷卻至室溫，加入乙 酸乙酯（20mL)充分?jǐn)嚢瑁^濾除去沉淀，有機相水洗兩次，無水Na2S0 4干燥，蒸干溶劑，加入 甲醇震蕩，抽慮得淡黃色固體30mg。（收率33%)。iNMlUDMSOdOOMHz) δ (ppm) :8.95(s， 2H)，8.52(s，lH)，8.17(s，lH) ;ESI MS m/z 349·1[Μ-Η]
[0179] 實施例33
[0180] N-甲基-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-23)的制 備
[0181] 將5-(3, 5-二氯-4-吡啶基）巰基-4-硝基噻唑-2-羧酸（100mg)懸浮于 MeCN(5mL)，室溫滴入三氯氧磷（0. 037mL，1. Seq)，室溫攪拌30min，冰浴下加入甲胺鹽酸 鹽（22mg，1. leq)，滴入二異丙基乙胺（0. 237mL，5eq)，完成后室溫攪拌1. 5h，蒸干溶劑，加 冰水（15mL)，抽慮所得沉淀用乙醚洗兩次，得白色粉末22mg(收率21% )。iNMlUDMSO， 300MHz) δ (ppm) :9.09(d，J = 5.2Hz，lH)，8.96(s，2H)，2.73(d，J = 4.8Hz，3H) ;ESI MS m/ z 362.6 [M-H]
[0182] 實施例34
[0183] N，N-二乙基-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-24) 的制備
[0184] 將5- (3, 5-二氯-4-吡啶基）巰基-4-硝基噻唑-2-羧酸（100mg)懸浮于 MeCN(5mL)，室溫滴入三氯氧磷（0. 037mL，1. 5eq)，室溫攪拌30min，冰浴下加入二乙胺鹽 酸鹽（35mg，l. leq)，滴入二異丙基乙胺（0. 237mL，5eq)，完成后室溫攪拌過夜，蒸干溶劑， 加冰水（15mL)，置于0°C析晶，抽慮所得沉淀通過制備柱層析純化得白色粉末18mg(收率 16 % )。iHNMlUDMSOJOOMHz) δ (ppm) :8.95(s，2H)，3.56-3.54(m，4H)，1.32-1.15(m，6H); ESI MS m/z 405. 1[M] +
[0185] 實施例35
[0186] N-(l-甲基哌啶-4-基）-5-[(3,5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲 酰胺（1-25)的制備
[0187] 將5-(3,5-二氯-4-吡啶基）巰基-4-硝基噻唑-2-羧酸（5〇11^)懸浮于31^16^ 室溫滴入三氯氧磷（〇. 〇2mL，1. 5eq)，室溫攪拌30min，冰浴下加入N-甲基-4-氨基哌啶 (17.8mg，l. leq)，滴入二異丙基乙胺（0· 117mL，5eq)，完成后室溫攪拌1.5h，蒸干溶劑，加 冰水（15mL)，用飽和似!10)3調(diào)pH至7,乙酸乙酯萃取，水洗，無水Na 2S04干燥，蒸干溶劑，加 入乙醚搗碎，抽慮所得固體用乙醚洗，得黃色粉末30mg(收率47% )。iNMlUDMSOdOOMHz) δ (ppm) :9. 22 (s，1H)，8. 95 (s，2H)，3. 95 (s，1H)，3. 10 (m，4H)，2. 72 (s，3H)，1. 96 (m，4H) ;ESI MS m/z446. 1[M-H]
[0188] 實施例36
[0189] N-苯基-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-26)的制 備
[0190] 反應(yīng)步驟參照實施例33，得目標(biāo)化合物（收率8 % )。iNMR (DMSO, 300MHz) δ (ppm) :11.08(s，lH)，9.00(s，2H)，7.77(d，J = 7.9Hz，2H)，7.36(t，J = 7·6Ηζ，2Η)， 7. 16 (t, J = 7. 2Hz, 1H) ；ESI MS m/z425. 0 [M-H]
[0191] 實施例37
[0192] N-芐基-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-27)的制 備
[0193] 將5- (3, 5-二氯-4-吡啶基）巰基-4-硝基噻唑-2-羧酸（80mg)懸浮于 MeCN(3mL)，室溫滴入三氯氧磷（0· 03mL，1. 5eq)，冰浴下加入芐胺（26. 8mg，1. leq)，滴入二 異丙基乙胺（0. 19mL，5eq)，完成后室溫攪拌過夜，蒸干溶劑，加15mL冰水，乙酸乙酯萃取， IN HC1洗5次，無水Na2S04干燥，蒸干溶劑，加入乙醚研磨得淡黃色粉末25mg (收率25 % )。 iNMlUDMSOJOOMHz) δ (ppm) :9.76(t，J = 5.9Hz，lH)，8.97(s，2H)，7.34-7.20(m，5H)， 4. 40(d，J = 6· 1Ηz，2Η) ;ESI MS m/z 438. 8[M-H]
[0194] 實施例38
[0195] N-苯乙基-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-28)的 制備
[0196] 反應(yīng)步驟參照實施例37，得目標(biāo)化合物（收率22 % )。iNMR (DMS0, 300MHz) δ (ppm) :9. 28 (s，1H)，8· 96 (s，2H)，7· 19 (s，3H)，2· 94 (s，1H)，2· 73 (s，1H) ;ESI MS m/ z455. 3[M+H] +
[0197] 實施例39
[0198] N-(4-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺 (1-29)的制備
[0199] 反應(yīng)步驟參照實施例37，得目標(biāo)化合物（收率8 % )。iNMR (DMS0, 300MHz) S(ppm):10.96(s，lH)，8.98(s，2H)，7.66(d，J = 9.0Hz，2H)，6.91(d，J = 9·1Ηz，2Η)， 3.72(s，3H) ;ESI MS m/z 455·0[Μ-Η]
[0200] 實施例40
[0201] N-(3,4-二甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲 酰胺（1-30)的制備
[0202] 反應(yīng)步驟參照實施例37，得目標(biāo)化合物（收率8 % )。iNMR (DMS0, 300MHz) δ (ppm) :10.93(s，lH)，7.40(m，2H)，6.90(m，lH)，3.60(m，6H) ;ESI MS m/z484.9[M-H]
[0203] 實施例41
[0204] N-(3-氯-4-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲 酰胺（1-31)的制備
[0205] 反應(yīng)步驟參照實施例37，得目標(biāo)化合物（收率29 % )。iNMR (DMSO, 300MHz) δ (ppm) :11. 15(s，1H)，9· 00(s，2H)，7· 90(s，1H)，7· 70(m，1H)，7· 15(m，1H)，3· 91 (s，3H); ESI MS m/z 488.8 [M-H]
[0206] 實施例42
[0207] N-(3-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺 (1-32)的制備
[0208] 反應(yīng)步驟參照實施例37，得目標(biāo)化合物（收率29 % )。iNMR (DMSO, 300MHz) δ (ppm) :11.03(s，lH)，8.97(s，2H)，7.40(m，2H)，7.23(m，lH)，6,71(m，lH)，3.98(s，3H); ESI MS m/z 479.4 [M+Na] +
[0209] 實施例43
[0210] N-(2-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺 (1-33)的制備
[0211] 反應(yīng)步驟參照實施例37,得目標(biāo)化合物（收率13% )。iNMlUDMSOdOOMHz) δ (ppm) :9. 80 (s，1H)，9. 00 (s，2H)，7. 85 (m，1H)，7. 10 (m，3H)，3. 88 (s，3H) ;ESI MS m/z 454. 7 [M-H]
[0212] 實施例44
[0213] N- (6-甲氧基吡啶-3-基）-5- [ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲 酰胺（1-34)的制備
[0214] 反應(yīng)步驟參照實施例37,得目標(biāo)化合物（收率13 % )。iHNMlUDMSOdOOMHz) δ (ppm) :11. 15(s，1H)，9· 00(s，2H)，8· 49(m，1H)，8· 05(s，1H)，6· 86(s，1H)，3· 88(s，3H); ESI MSm/z455. 9[M-H]
[0215] 實施例45
[0216] N-[4-(3-二甲胺基丙氧基）苯基]-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻 唑-2-甲酰胺（1-35)的制備
[0217] 反應(yīng)步驟參照實施例37，得目標(biāo)化合物（收率22 % )。iNMR (DMSO, 300MHz) δ (ppm) :10.97(s，lH)，8.99(s，2H)，7.66(d，J = 8.6Hz，2H)，6.92(d，J = 8·6Ηζ，2Η)， 3. 98(t，J = 6. 1Hz，1H)，2· 46(d，J = 6. 9Hz，1H)，2· 24(s，6H)，1. 87(dd，J = 13. 1，6· 4
[0218] Hz，1H) ;ESI MS m/z 526. 1[M-H]
[0219] 實施例46
[0220] N-(4-羥基芐基）-5-[(3,5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺 (1-36)的制備
[0221] 反應(yīng)步驟參照實施例37,得目標(biāo)化合物（收率26 % )。4 NMR(300MHz，DMS0) δ 9. 62(t，J = 6. 3Hz，1H)，9· 27(s，1H)，8· 95(s，1H)，7· 08(d，J = 8. 3Hz，1H)，6· 66(d，J = 8. 4Hz，1H)，4· 26(d，J = 6. 1Hz，1H) ;ESIMS m/z455. 03[M-H]
[0222] 實施例47
[0223] N-(4-甲基芐基）-5-[(3,5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺 (1-37)的制備
[0224] 反應(yīng)步驟參照實施例37,得目標(biāo)化合物（收率23 % )。4 NMR(300MHz，DMSO) δ 9. 69(t，J = 6. 0Hz，1H)，8· 95(s，1H)，7· 18-7. 03(m，4H)，4· 33(d，J = 6· 1Ηz，2Η)，1. 21(s， 3H) ；ESI MS m/z 477. 0[M+Na] +
[0225] 實施例48
[0226] N-(4-氯芐基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-38) 的制備
[0227] 反應(yīng)步驟參照實施例37,得目標(biāo)化合物（收率43 % )。4 NMR(300MHz，DMS0) δ 9. 76 (s，1H)，8. 95 (s，1H)，7. 32 (m，4H)，4. 37 (s，2H) ;ESI MS m/z 474. 2 [M-H]
[0228] 實施例49
[0229] N-(4-氟芐基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-39) 的制備
[0230] 反應(yīng)步驟參照實施例37,得目標(biāo)化合物（收率48 % )。4 NMR(300MHz，DMS0) δ 9. 75(t，J = 6. 1Hz，1H)，8· 95(s，1H)，7· 32(dd，J = 8· 3,5· 8Hz，2H)，7· 10(t，J = 8. 8Hz， 2H)，4. 36 (d，J = 6. 1Hz，2H) ;ESI MS m/z457. 0 [M-H]
[0231] 實施例50
[0232] N-(3-氟芐基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-40) 的制備
[0233] 反應(yīng)步驟參照實施例37,得目標(biāo)化合物（收率51 % )。4 NMR(300MHz，DMS0) δ 9. 76(t，J = 6. 1Hz，1H)，8· 95(s，1H)，7· 33(dd，J = 14. 2,7· 8Hz，1H)，7· 34(s，1Η)7· 12(m， 2H)，4.40(d，J = 6.1Hz，2H) ;ESI MS m/z 481.0[M+Na]
[0234] 實施例51
[0235] {5-[(3,5-二氯-4-吡啶基）巰基]-4-硝基噻唑-2-基}[1，2,3,4-四氫異喹 啉-2-基]酮（1-41)的制備
[0236] 反應(yīng)步驟參照實施例37,得目標(biāo)化合物（收率44 % )。4 NMR(300MHz，DMS0) S9.66(d，J = 8.9Hz，lH)，9.07(s，2H)，7.56-6.81(m，4H)，5.20(m，lH)，2.80(m，2H)， 2· 02 (m，2H)，1· 31 (m，2H) ;ESI MS m/z479. 1 [M-H]
[0237] 實施例52
[0238] N-{5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-基}乙酰胺（1-42)的制 備
[0239] 步驟1. N-甲氧羰基-5-溴-2-氨基噻唑的制備
[0240] 將200mg 5-溴-2-氨基噻唑懸浮于10mL MeCN。室溫下滴入0. 26mL氯甲酸甲酯 (3eq) 0. 46mL三乙胺（3eq)，室溫攪拌3h，蒸干溶劑。將所得產(chǎn)物溶于2mL濃硫酸，冰浴下， 分批加入350mg ΚΝ03(約1. 5eq)，0°C攪拌3h，將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，飽和 NaHC(V冼，無水Na2S04干燥，蒸干溶劑，制備柱層析純化（PE : EA 3 : 1)得80mg目標(biāo)化合 物。
[0241] 步驟2· N-{5_[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-基}乙酰胺的制 備
[0242] 56mg 3,5_二氯-4-疏基P比啶（粗品，約1. leq)溶于3mL無水甲醇中，加入17mg 甲醇鈉（約1. leq)，40°C攪拌30min，冷卻至室溫，加入80mg N-(5-溴-4-硝基-2-噻唑 基）氨基甲酸甲酯，室溫過夜。蒸干溶劑，加入15mL7K，乙酸乙酯萃取，無水Na2S04干燥，制 備柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯5 : 1)得目標(biāo)化合物50mg，收率12%。4 NMR(300MHz， DMSO) Sl2.28(s，lH)，8.90(s，2H)，4.75(s，3H) ;ESI MS m/z403.2[M+Na] +
[0243] 實施例53
[0244] N-{5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-基}丙酰胺（1-43)
[0245] 反應(yīng)步驟參照實施例53，得目標(biāo)化合物（收率8 % )。4 NMR (300MHz，DMS0) δ 12. 61(s，1H)，8· 93(s，2H)，4· 16(q，J = 7· 1Ηz，2Η)，1. 20(t，J = 7· 1Ηz，3Η) ;ESI MS m/z 417. 0[M+Na] +
[0246] 實施例54
[0247] 1-[5-(2,4-二氟苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮（1-44)的制備
[0248] 反應(yīng)步驟參照實施例1，得目標(biāo)化合物（收率77. 4% )。1H NMR(300MHz，DMS0) δ 7. 96 (dd，J = 14. 9,8. 3Hz，1H)，7. 65 (td，J = 9. 2, 2. 3Hz，1H)，7. 42-7. 32 (m，1H)，2. 54 (s， 3H).ESI MS m/z338. 9[M+Na] +
[0249] 實施例55
[0250] 2-溴-5- (2,4-二氟苯基巰基）-4-硝基噻唑的制備
[0251] 反應(yīng)步驟參照實施例31，得目標(biāo)化合物（收率66. 4% )。4 NMR(300MHz，DMS0) δ 7. 98(dd，J = 15. 0,8· 4Hz，1H)，7· 66(td，J = 9· 2,2· 5Hz，1H)，7· 37(td，J = 8. 5,1. 7Hz， 1H).
[0252] 實施例56
[0253] 5-[(2,4-二氟吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-45)
[0254] 以2-溴-5- (2,4-二氟苯基巰基）-4-硝基噻唑為原料，反應(yīng)步驟參照實施例32， 得目標(biāo)化合物（收率 25% )。4 NMR(300MHz，DMS0) δ 8. 46(s，1H)，8. 12(s，1H)，7. 99(dd，J =14. 9,8· 4Hz，1H)，7· 67(td，J = 9· 2,2· 3Hz，1H)，7· 40(dd，J = 11. 6,5· 1Hz，1H).
[0255] 實施例57
[0256] N-苯基-5-[(2,4-二氟吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-46)
[0257] 以5_[(2,4_二氟吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺為原料，反應(yīng)步驟 參照實施例37。得目標(biāo)化合物（總收率14% )。4 NMR(300MHz，DMS0) δ 11. 〇〇(s，1H)， 8.01(dd，J = 14.9,8.4Hz，lH)，7.77(d，J = 7.9Hz，2H)，7.69(td，J = 9·2,2·4Ηζ，1Η)， 7. 45-7. 37 (m，1H)，7. 35 (t，J = 7. 8Hz，2H)，7. 15 (t，J = 7. 3Hz，1H) ·
[0258] 實施例58
[0259] N-芐基-5-[(2,4-二氟吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺（1-47)
[0260] 以5_[(2,4_二氟吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺為原料，反應(yīng)步 驟參照實施例37。得目標(biāo)化合物（總收率4% )。蟲NMR(300MHz，DMS0) δ 9. 70(t，J = 6. 1Hz，1H)，7· 99(dt，J = 8· 3,6· 7Hz，1H)，7· 72-7. 63(m，1H)，7· 39(td，J = 8· 4,2· 2Hz，1H)， 7. 31-7. 25(m，5H)，4. 40(d，J = 6. 2Hz，2H).
[0261] 實施例59
[0262] 片劑
[0263] 將實施例8中制得的化合物I_7(50g)、羥丙甲基纖維素 E(150g)、淀粉（200g)、聚 維酮K30適量和硬脂酸鎂（lg)混合，制粒，壓片。
【主權(quán)項】
1. 通式I或II所示的化合物或其氮氣化物、藥學(xué)h可梓等的鹽或溶劑化物： 其中：X 為 H、NO2、鹵素、CN、-SCF3或-SO 2CF3; Y 為 S、NH、NHCH2、0、SO 或 SO2; R1代表一個或多個Z i取代的芳基或雜芳基，其中，Z 1選自鹵素、腈基、硝基、三氟甲基 或-OR3; 私為-COR 4、-C0NR5R6、1~6個碳的Z2取代的烷基或鹵素； 私和R 4為1~10個碳的烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基； R5、R6獨立地選自氫原子、1~10個碳的烷基或取代烷基、非取代的或一個或多個Z 3取 代的芳基或雜芳基，或者R5、R6與非取代或取代的N原子一起形成一個4~8元雜環(huán)基； 冗 2為-OH、-OCOR 7或-NR 5R6; Z3S鹵素或-OR8; 馬為1~6個碳的烷基或取代烷基； ^為1~6個碳的烷基或1~6個碳的一個或多個Z 4取代的烷基； Z4為-NR J3R1?；?OR n; R9A1。獨立地選自氫原子、1~6個碳的烷基或取代烷基、或者R9A 1。一起形成一個3~ 8元環(huán)烷基、或者R9、R1。與非取代或取代的N原子一起形成一個4~8元雜環(huán)烷基； R11為氫原子或1~6個碳的烷基。2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式I或式II化合物中： X優(yōu)選H、叫或CN ; Y 優(yōu)選 S、0、NH 或 NHCH2; R1優(yōu)選一個或多個Z i取代的苯基或吡啶基，其中，Z i優(yōu)選鹵素、腈基或硝基； R2優(yōu)選-COR 4或-CONR 5R6，其中，R4優(yōu)選為1~6個碳的烷基；R 5、R6獨立地選自氫原子 或一個或多個Z3取代的苯基或吡啶基，其中，Z3如權(quán)利要求1中所定義。3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式I或式II化合物包括以下化合物： 1-[5-(2, 3-二氯苯基硫代）噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(3,4_二氯苯基硫代）噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(2,6-二氯苯基硫代）噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(2, 3-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(3,4-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(2,6-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(2,4-二氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(3-甲氧基苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(3,4-二甲氧基苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； I- [5- (4-硝基苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(3,4-二氯苯甲基氨基）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙醇； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酸乙酯； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]氯乙酸乙酯； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]丙酸乙酯； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]丁酸乙酯； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]苯甲酸乙酯； 1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]-N-甲基乙胺； N-芐基-1-[5-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙胺； 1-[2-(2, 3-二氯苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 1-[2-(3,4-二氯苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 1-[2-(2,6-二氯苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 1-[2-(2,4-二氯苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 1-[2-(3-甲氧基苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 1-[2-(3,4-二甲氧基苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 1- [2- (4-硝基苯基硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 1-[2-(3, 5-二氯吡啶基-4-硫代）-噻唑-5-基]乙酮； 2_溴-5- [ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑； 5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-甲基-5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N，N-二乙基-5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(l-甲基哌啶-4-基）-5-[(3,5_二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-苯基-5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-芐基-5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-苯乙基-5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(4-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(3,4-二甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(3-氯-4-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰 胺； N-(3-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(2-甲氧基苯基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰 胺； N-[4-(3-二甲胺基丙氧基）苯基]-5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻 唑-2-甲酰胺； N-(4-羥基芐基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(4-甲基芐基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(4-氯芐基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(4-氟芐基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-(3-氟芐基）-5-[(3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； {5-[ (3, 5-二氯-4-吡啶基）巰基]-4-硝基噻唑-2-基} [1，2, 3,4-四氫異喹 啉-2-基]酮； N-{5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-基}乙酰胺； N-{5-[ (3, 5-二氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-基}丙酰胺； 1-[5-(2,4-二氟苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 5-[(2,4-二氟吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-苯基-5-[(2,4-二氟吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-芐基-5-[(2,4-二氟吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-芐基-5-[(2,6-二氟吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； N-芐基-5-[ (2, 3-二氟吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； 1-[5-(2, 3-二氟苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1-[5-(2,6-二氟苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； 1- [5- (2-氟-4-氯苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]乙酮； N-芐基-5-[ (2-氟-4-氯吡啶-4-基）巰基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺； 1-[5- (2,4-二氟苯基硫代）-4-硝基噻唑-2-基]丙酮。4. 權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，如下反應(yīng)式所示：具體包括以下步驟： (1) 化合物III經(jīng)硝化反應(yīng)制得式IV化合物； (2) 化合物IV與R1YH發(fā)生親核取代反應(yīng)制得化合物I-b ; 上述反應(yīng)式中，Rp &和Y如權(quán)利要求1中所定義。5. 權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，如下反應(yīng)式所示： 具體包括以卜步驟：(1)化合物VI進(jìn)行硝化反應(yīng)制得式VII化合物； (2) 化合物VII與R1YH發(fā)生親核取代反應(yīng)制得化合物VIII ; (3) 化合物VIII與CuCN發(fā)生反應(yīng)得到化合物IX ; (4) 化合物IX與亞硝酸酸鹽在酸性溶劑中發(fā)生重氮鹽水解反應(yīng)得到化合物X ; (5) 化合物X與R5R6NH反應(yīng)生成化合物I-f ; 在上述反應(yīng)式中，Rn R5、&和Y如權(quán)利要求1中所定義。6. 權(quán)利要求1的式I或式II化合物或其氮氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制 備預(yù)防或治療腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于是用于制備預(yù)防或治療多發(fā)性骨髓瘤疾病 的藥物。8. -種預(yù)防或治療腫瘤疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中含有治療 有效量的式I或II化合物或其氮氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物作為活性成份和藥 學(xué)上可接受的載體。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物可以是普通片劑 或膠囊、緩釋片劑或膠囊、控釋片劑或膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑、口服液或注射劑。
【文檔編號】C07D277/36GK105884711SQ201410796279
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年12月16日
【發(fā)明人】孫宏斌, 宋潔梅, 陳超, 王錦政, 徐暢, 溫小安, 顧偉
【申請人】中國藥科大學(xué)