含咪唑酮的4-苯氧基取代喹啉類化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的含咪唑酮的4-苯氧基取代喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā) 明還涉及喹啉類化合物較強(qiáng)的抑制c-Met激酶的作用，并且還涉及該類化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥在制備治療由于c-Met激酶異常高表達(dá)所引起疾 病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。 技術(shù)背景
[0002] 近年來，隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì) 胞凋亡的誘導(dǎo)等一些細(xì)胞癌變的基本過程正逐漸被闡明，與此同時(shí)抗腫瘤藥物研發(fā)理念發(fā) 生了重大轉(zhuǎn)變，研發(fā)焦點(diǎn)從干擾細(xì)胞的生長周期，轉(zhuǎn)向到針對(duì)腫瘤細(xì)胞攻擊相關(guān)的酶、表皮 生長因子和血管內(nèi)皮生長因子等靶位，使腫瘤藥物治療的切人點(diǎn)也由細(xì)胞水平向分子水平 過度。在分子靶點(diǎn)類藥物中，新型抗腫瘤靶點(diǎn)藥物針對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的差異，選 擇性作用于腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的特定激酶，具有高效、低毒、特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。目前發(fā) 現(xiàn)的激酶靶點(diǎn)藥物中蛋白激酶類是已知研宄最多的一類。蛋白激酶主要包括絲氨酸/蘇氨 酸激酶和酪氨酸激酶，其中蛋白酪氨酸激酶在腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路中占有十分重要的 地位，它將細(xì)胞外的信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)并加以放大，調(diào)節(jié)著腫瘤細(xì)胞增殖、分化、凋亡等一 系列生理過程，是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的中心。研宄表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸 激酶編碼。抑制酪氨酸激酶受體可以有效控制下游信號(hào)的磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生 長。因此，以酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的新藥開發(fā)成為抗腫瘤藥物經(jīng)久不衰的研宄熱點(diǎn)，并且獲得 了巨大的成就。
[0003]c-Met是RTKs家族Ron亞族中一個(gè)原型成員，是唯一已知的肝細(xì)胞生長因子 (HGF)高親和力受體。c-Met受體包含3個(gè)功能不同的結(jié)構(gòu)域：其一為胞外區(qū)，是一個(gè)大的糖 基化細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)，它又包括位于N的末端的0螺旋折疊（與配體結(jié)合有關(guān)）和由4 個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的莖狀結(jié)構(gòu)（蛋白質(zhì)相互作用的部位，可識(shí)別結(jié)合HGF/SF);其 二為穿膜區(qū)；其三為胞內(nèi)區(qū)，可分為3個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：①胞內(nèi)近膜結(jié)構(gòu)域（juxtamem-brane domain):具有對(duì)受體的抑制作用；②酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域（tyrosinekinasecatalytic domain，TKdomain):具有酪氨酸激酶活性；③C端結(jié)構(gòu)域（C-temainaltail):含一個(gè)獨(dú)特 的停靠位點(diǎn)（dockingsite)，可與多種下游信號(hào)分子作用，從而對(duì)多條信號(hào)通路產(chǎn)生影響。 正常HGF/c-Met信號(hào)通路涉及胚胎發(fā)育、組織損傷的修復(fù)等。
[0004]HGF/c-Met信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。HGF與C-Met受體蛋白特 異性結(jié)合后，誘導(dǎo)c-Met受體蛋白發(fā)生構(gòu)象改變，激活受體胞內(nèi)蛋白激酶結(jié)構(gòu)域中的酪氨 酸蛋白激酶（PTK)，這是HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的首要環(huán)節(jié)。在大部分腫瘤細(xì)胞中c-Met 為過表達(dá)的狀態(tài)，并呈現(xiàn)高水平的自體磷酸化。首先c-Met靠近胞內(nèi)區(qū)的4磷酸化位點(diǎn)的 酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化，接著通過一系列的磷酸化反應(yīng)活化磷脂酶（PLCY)，磷酸肌醇 3激酶（PI3K)，Ras蛋白，src蛋白，接頭蛋白Gabl和生長因子受體結(jié)合蛋白2 (Grb2)等蛋 白的酪氨酸磷酸化。經(jīng)瀑布式的磷酸化反應(yīng)，將信號(hào)逐級(jí)放大，最終轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄機(jī) 構(gòu)，從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、迀移和侵襲能力。
[0005] 研宄表明，腫瘤細(xì)胞中異?；罨腍GF/c-Met信號(hào)通路被阻斷時(shí)，腫瘤細(xì)胞就會(huì) 出現(xiàn)細(xì)胞形態(tài)改變、增殖減緩、成瘤性降低、侵襲能力下降等一系列的變化，因而c-Met已 成為抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療的一個(gè)極有希望的新靶點(diǎn)。近年來，各國學(xué)者已經(jīng)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)不少能對(duì) HGF/c-Met蛋白起詰抗作用的化合物，這些化合物作用于HGF/c-Met信號(hào)通路的各個(gè)環(huán)節(jié)。 目前以HGF/c-Met為靶點(diǎn)的腫瘤分子靶向治療藥物，包括HGF/c-Met拮抗劑、c-Met小分子 抑制劑、c-Met的反義核酸分子和c-Met的抗體。
[0006] 文獻(xiàn)報(bào)道的Foretinib(Fig. 1)屬于喹啉類化合物，是一種口服的c-Met和VEGFR/ KDR激酶抑制劑，其對(duì)c-Met激酶和KDR激酶的IC5tl值分別為0. 4和0. 8nM，目前已進(jìn)入II 期臨床研宄階段。臨床研宄表明，F(xiàn)oretinib對(duì)多種人腫瘤細(xì)胞株（人肺癌細(xì)胞、人胃癌細(xì) 胞等）表現(xiàn)出顯著的抑制增殖作用，其IC5tl值達(dá)0. 004yg/mL。
[0007]
[0008] 本發(fā)明人在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成了一系列新的含有咪唑酮結(jié)構(gòu)的喹啉 類衍生物。經(jīng)過體外活性篩選，表明該類化合物具有抗腫瘤活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明涉及通式I所示的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化 物或前藥，
[0010]
[0011] 其中m為0-6的整數(shù)；優(yōu)選為0-3的整數(shù)；更優(yōu)選n= 3 ;
[0012] RdPR2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述 雜環(huán)基和雜芳基可以任選被1-3個(gè)相同或不同的R5取代；
[0013] 除了與RdPR2連接的氮原子外，所述雜環(huán)基和雜芳基可以任選含有1-4個(gè)選自N、 〇和S的雜原子，所述雜環(huán)基可以任選包括1或2個(gè)碳碳雙鍵或叁鍵；
[0014] 1?5為（C「C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧基、酯基；
[0015] R3為氫、（C「C6)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基；優(yōu)選氫、甲基、（C3-C6)環(huán)烷基；
[0016] &為（C「C6)烷基，（C3-C6)環(huán)烷基、三氟甲基；優(yōu)選為（C「C4)烷基，（C3-C6)環(huán)烷 基、三氟甲基；更優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基、（C3-C6)環(huán)烷基、三氟甲基；
[0017] Ar為6-10元芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-3個(gè)選自N、0或 S的雜原子，并且Ar可以任選1-3個(gè)相同或不同的R6取代；
[0018] R6為氫、羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、（C「C6)烷基、（C「C6)烷氧基、任選被羥基、 氨基或鹵代的（C1-C6)烷基或（C1-C6)烷氧基、被單或二（C1-C6烷基）取代的氨基、（C1-C6)烷 基酰氨基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、（C1-C6)烷基亞磺酰基、磺酰基、（C1-C6) 烷基?；?、氨基甲?；瑑?yōu)選：氫、羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲 基、（C1-C6)烷氧基、被單或二（C1-C6烷基）取代的氨基、（C1-C6)烷基酰氨基、磺酰基、（C1-C6) 烷基?；?、氨基甲?；?，更優(yōu)選：氫、羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲 基。
[0019] 本發(fā)明優(yōu)選涉及通式I所示的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶 劑化物或前藥，其中，
[0020] &和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基，優(yōu)選5-6元雜環(huán)基，所 述雜環(huán)基可以任選被1-3個(gè)相同或不同的R5取代；除了與R:和R2連接的氮原子外，所述雜 環(huán)基可以任選含有1-4個(gè)選自N、0和S的雜原子，所述雜環(huán)基還可以任選包括1或2個(gè)碳 碳雙鍵或叁鍵；
[0021] 優(yōu)選地，札和R2與和它們所連接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-嗎啉基、4-甲 基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
[0022] 本發(fā)明還優(yōu)選涉及通式I所示的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、 溶劑化物或前藥，其中，
[0023] 馬為（C「C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、鹵素、羥基、氰基；優(yōu)選（C「C4)烷基、鹵素，更 優(yōu)選甲基、鹵素；
[0024] 進(jìn)一步地，本發(fā)明優(yōu)選涉及通式I所示的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、 水合物、溶劑化物或前藥，其中，
[0025] Ar為苯基、5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個(gè)選自N、0或S的雜原子，并 且Ar任選1-3個(gè)相同或不同的R6取代；優(yōu)選：Ar為苯基、吡啶基，嘧啶基、吡咯基、呋喃基、 噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基，并且Ar可以任選1-3個(gè)相同或不同的 R6取代；
[0026] 本發(fā)明優(yōu)選涉及通式I所示的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶 劑化物或前藥，其中，
[0027] n為0-3的整數(shù)；
[0028] &和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以任選 被1-3個(gè)相同或不同的R5取代；
[0029] 除了與&和R2連接的氮原子外，所述雜環(huán)基可以任選含有1-4個(gè)選自N、0和S的 雜原子，還可以任選包括1或2個(gè)碳碳雙鍵或叁鍵，
[0030] 1?5為（c「c4)烷基、（c「c4)烷氧基、鹵素、羥基、氰基；
[0031] R3為氫、甲基、（C3_C6)環(huán)烷基；
[0032] &為（C「C4)烷基，（C3-C6)環(huán)烷基、三氟甲基；
[0033] Ar為苯基、萘基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-3個(gè)選自N、0或S 的雜原子，并且Ar可以任選1-3個(gè)相同或不同的R6取代；
[0034] R6為氫、羥基、鹵素、硝基、酯基、氨基、氰基、（C「C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、任選被 鹵代的（C1-C6)烷基或（C1-C6)烷氧基、被單或二（C1-C6烷基）取代的氨基、（C1-C6)烷基酰 氨基、磺酰基、（C1-C6)烷基酰基、氨基甲?；?。
[0035] 本發(fā)明還優(yōu)選涉及通式I所示的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、 溶劑化物或前藥，其中，
[0036] n為 0-3
[0037] &和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被1-3 個(gè)相同或不同的R5取代；
[0038] 除了與&和R2連接的氮原子外，所述雜環(huán)基可以任選含有1-4個(gè)選自N、0和S的 雜原子，還可以任選包括1或2個(gè)碳碳雙鍵或叁鍵，
[0039] R5為（C「C4)烷基、鹵素、
[0040] R3為氫、甲基；
[0041] R4為甲基、乙基、異丙基、（C3_C6)環(huán)烷基、三氟甲基；
[0042] Ar為苯基、5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-3個(gè)選自N、0或S的雜原 子，并且Ar可以任選1-3個(gè)相同或不同的R6取代；
[0043] R6為氫、羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、（C1-C6)烷氧 基、被單或二（C1-C6烷基）取代的氨基、（C1-C6)烷基酰氨基、磺酰基、（C1-C6)烷基?；?、氨 基甲酰基。
[0044] 本發(fā)明特別優(yōu)選涉及通式I所示的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑化物或前藥，其中，
[0045] n為 3
[0046] RJPR2與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與1^和 馬連接的氮原子外，任選可以含有1-4個(gè)選自N、0和S的雜原子，所述雜環(huán)基任選可以被 1~3個(gè)相同或不同的R5取代；
[0047] R5為甲基、鹵素；
[0048] R3為氫、甲基；
[0049] R4為甲基、三氟甲基；
[0050] Ar為苯基、吡啶基，嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑 基、異噁唑基，并且Ar可以任選1-3個(gè)相同或不同的R6取代；
[0051] R6為氫、羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基。
[0052] 本發(fā)明還特別優(yōu)選涉及通式I所示的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑化物或前藥，其中，
[0053] n為 3
[0054] RdPR2與和它們所連接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-嗎啉基、4-甲基-1-哌 嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
[0055] R3為甲基、氫；
[0056] R4為甲基、三氟甲基；
[0057] Ar為苯基、吡啶基，嘧啶基、并且Ar可以任選1-3個(gè)相同或不同的R6取代；
[0058] R6為鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基。
[005