專利名稱：制備四取代咪唑衍生物及其新型晶體結(jié)構(gòu)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備通式(I)的四取代咪唑衍生物的方法 其中R1、R2、R3和R4在以下的說明書中定義。
本發(fā)明還涉及一種制備式(II)的化合物 及式(II)的化合物的新型晶體結(jié)構(gòu)的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種制備由式(I)所代表的四取代咪唑衍生物的方法 其中R1、R2、R3和R4在以下說明書中定義。
式(I)的化合物在納摩爾范圍內(nèi)抑制p38的體外活性。此外，所述化合物在納摩爾范圍內(nèi)抑制腫瘤壞疽因子α(TNF-α)和IL-β的體外分泌。動(dòng)物模型表明證實(shí)了對(duì)LPS誘導(dǎo)TNF-α的抑制作用，以及對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抑制作用。式(I)的化合物可用于治療各種與細(xì)胞分裂有關(guān)的疾病，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸炎、膿毒性休克、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、HIV復(fù)制、HIV癡呆、病毒性心肌炎、胰島素依賴性糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、牙周炎、再狹窄、斑禿、HIV感染或AIDS中的T-細(xì)胞衰竭、牛皮癬、急性胰腺炎、異體移植排斥、肺部過敏性炎癥、動(dòng)脈硬化癥、多發(fā)性硬化癥、惡病質(zhì)、早老性癡呆、中風(fēng)、克羅恩氏病、局部貧血、充血性心力衰竭、肺部纖維化、肝炎、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、格-巴二氏綜合癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。(1999年10月12日批準(zhǔn)的美國(guó)專利號(hào)5,965,583)本發(fā)明涉及一種制備式(I)的化合物的有效方法。另一方面，本發(fā)明涉及一種制備式(II)化合物的方法。
式(II)的化合物為p38激酶的口服有效抑制劑。p38激酶抑制劑用以抑制TNF-α從單核細(xì)胞釋放出來，且將用以抑制由此促炎介體引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此p38激酶抑制劑可用于治療各種炎癥和自體免疫的疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒病、腸炎、急性呼吸道疾病、惡病質(zhì)以及骨消溶(骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎)。
本發(fā)明還涉及式(II)化合物的新型晶體結(jié)構(gòu)，更具體地講指A型和B型。
在1997年10月23日授權(quán)的美國(guó)專利號(hào)5,670,527(Adams，J.L.等，Smithkline Beecham Corp.Assignee)和1996年7月18日公開的PCT申請(qǐng)WO 96/21452(Adams，J.L.等，Smithkline Beecham Corporation)中公開了一種吡啶基咪唑化合物的合成方法。
美國(guó)專利號(hào)5,965,583(1999年10月12日授權(quán))(所述專利通過引用結(jié)合到本文中來)公開了一種制備式(I)化合物的方法。此方法需要對(duì)中間體進(jìn)行色譜分離，使得其不合適于大規(guī)模生產(chǎn)。
因此需要一種能達(dá)到大規(guī)模生產(chǎn)需求且純度和產(chǎn)率可接受的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中R1選自苯基、取代苯基(其中所述取代基選自C1-C5烷基、鹵素或三氟甲基)、以及雜芳基(其中所述雜芳基含5-6個(gè)環(huán)原子)；R2選自苯基、取代苯基(其中所述取代基選自C1-C5烷基、鹵素或三氟甲基)、以及雜芳基(其中所述雜芳基含5-6個(gè)環(huán)原子，且任選為C1-C4烷基所取代)；R3選自氫、芳基C1-C5烷基、取代芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基獨(dú)立選自一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵素、氨基、C1-C5烷氨基或二(C1-C5烷基)氨基)、鄰苯二甲酰亞氨基C1-C5烷基、琥珀酰亞氨基C1-C5烷基、C1-C5烷基羰基C1-C5烷基、芳氧羰基C1-C5烷基、以及雜芳基C1-C5烷基(其中所述雜芳基含5-6個(gè)環(huán)原子)；R4為 其中p為0到9的整數(shù)；x選自氫、羥基、乙烯基、取代乙烯基(其中一個(gè)或多個(gè)取代基選自氟或氯)、乙炔基、取代乙炔基(其中所述取代基選自氟或氯)、C1-C5烷基、取代的C1-C5烷基(其中所述烷基取代基選自一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷氧基、三鹵烷基、鄰苯甲酸甲酰氨基或氨基)、C3-C7環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、取代C1-C5烷氧基(其中所述烷基取代基選自鄰苯二甲酰亞氨基或氨基)、鄰苯二甲酰亞胺氧基(phthalimidooxy)、苯氧基、取代的苯氧基(其中所述苯基取代基選自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、苯基、取代的苯基(其中所述苯基取代基選自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、芳基C1-C5烷基、取代的芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基選自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、芳羥基C1-C5烷氨基、C1-C5烷氨基、二(C1-C5烷基)氨基、腈、肟、芐氧基亞氨基、C1-C5烷氧基氨基、鄰苯二甲酰亞氨基、琥珀酰亞氨基、C1-C5烷基羰基氧基、苯基羰基氧基、取代的苯基羰基氧基(其中所述苯基取代基選自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、苯基C1-C5烷基羰基氧基(其中所述苯基取代基選自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、二(C1-C5烷基)氨基羰基氧基、C1-C5烷氧基羰基氧基、取代C1-C5烷氧基羰基氧基(其中所述烷基取代基選自甲基、乙基、異丙基和己基)、苯氧基羰基氧基、取代的苯氧基羰基氧基(其中所述苯基取代基選自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、C1-C5烷硫基、取代的C1-C5烷硫基(其中所述烷基取代基選自羥基和鄰苯二甲酰亞氨基)、C1-C5烷基磺酰基、苯基磺酰基和取代的苯基磺?；?其中所述苯基取代基選自氟、氯、C1-C5烷氧基或三氟甲基)；所述方法包括 將式(III)的醛反應(yīng)得到對(duì)應(yīng)的式(IV)化合物，其中L1和L2獨(dú)立選自C1-C4烷基和C1-C4芳烷基；或者L1與L2一起選自-CH2-CH2-(任選為一個(gè)到四個(gè)C1-C3烷基所取代)，以及-CH2-CH2-CH2-(任選為一個(gè)到六個(gè)C1-C3烷基所取代)；
在一獨(dú)立的反應(yīng)器中，將式(V)的醛與雙(三甲基甲硅烷基)氨基的堿金屬鹽反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的式(VI)的三甲基甲硅烷基取代的亞胺； 將式(IV)的化合物與烷基鋰反應(yīng)得到對(duì)應(yīng)的式(VII)的鋰中間體；將式(VII)的鋰中間體與式(VI)的三甲基甲硅烷基取代的亞胺反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的式(VIII)的化合物； 在一獨(dú)立的容器中，將式(IX)的取代胺與N，N’-羰基二咪唑反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的式(X)的化合物；
將式(VIII)的化合物與式(X)的化合物反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的式(XI)的化合物； 在pH小于大約7的酸性環(huán)境下，將式(XI)的化合物環(huán)化得到對(duì)應(yīng)的式(XII)的化合物； 將式(XII)的化合物與POBr3、PBr3或PBr3和Br2的混合物反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的式(XIII)的化合物；
通過與式(XIV)的化合物反應(yīng)而將式(XIII)的化合物上的溴置換，得到對(duì)應(yīng)的式(I)的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備式(II)的化合物的方法。
還有一方面，本發(fā)明涉及式(XI)和式(XII)的中間體，以及制備所述中間體的方法。還有另一方面，本發(fā)明是制備式(XIII)的中間體化合物的方法。
還有一方面，本發(fā)明涉及式(II)的化合物的新型晶體結(jié)構(gòu)，其中所述晶型在此稱為A型和B型，它們可通過其各自的X-射線粉末衍射圖表征。
發(fā)明詳述本文所用的術(shù)語“烷基”不管單獨(dú)使用或作為取代基的一個(gè)部分使用均包括線形、支化或環(huán)狀烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
除非另有指定，否則本文所用的“烷氧基”表示式-O-(烷基)的基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另有指定，否則本文所用的“芳基”表示未取代的單芳環(huán)或稠合芳環(huán)，如苯基、萘基等。
除非另有指定，否則本文所用的“雜芳基”表示任何含有至少一個(gè)選自硫、氧和氮的雜原子的五或六元單環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)。當(dāng)為五元環(huán)時(shí)，所述雜芳基將含一個(gè)硫、氧或氮原子，另外最多可含有三個(gè)另外的氮原子。當(dāng)為六元環(huán)時(shí)，所述雜芳基最多可含有三個(gè)氮原子。這種雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噠嗪基、三嗪基、三唑基、噁唑基、吡唑基等。
除非另有指定，否則本文所用的“芳烷基”表示任何被芳基(例如苯基、萘基等)所取代的C1-C5烷基，例如，芐基、苯乙基等。
除非另有指定，否則本文所用的“鹵素”是指氯、溴、氟和碘。
除非另有指定，否則本文所用的“堿金屬”指I族金屬陽離子，例如鋰、鈉、鉀和銫陽離子。
對(duì)于取代基，術(shù)語“獨(dú)立地”表示當(dāng)可能存在多于一個(gè)這種取代基時(shí)，這些取代基互相之間可相同或不同。
在本發(fā)明的任何方法之中，有必要和/或最好對(duì)任何相關(guān)分子上的敏感或活性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。這可通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)的方式來實(shí)現(xiàn)，例如在Protection Groups in Organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán))，J.F.W.McOmie編，Plenum Press，1973；以及T.W.Greens & P.G.M.Wuts，Protection Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))，John Wiley & Sons，1991中所描述的方式來實(shí)現(xiàn)。所述保護(hù)基團(tuán)可在方便的后續(xù)步驟中，采用本領(lǐng)域所知的方法去除。
本發(fā)明涉及一種制備式(I)的化合物的方法，如在方案1中的詳細(xì)描述。
方案1如上述方案1所示，在能共沸去除水的溶劑如苯、甲苯、二甲苯等中，在酸如硫酸、對(duì)-甲苯磺酸等(優(yōu)選硫酸)存在下，在回流溫度下，使式(III)的醛(已知化合物或用已知方法制備的化合物)與醇、二醇或三烷氧基甲烷，優(yōu)選三甲氧基甲烷，優(yōu)選在甲醇存在下反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的式(IV)的化合物。(Sheldrake，P.W.，Synth Commun.(1993)23(14)，1967-71)
在獨(dú)立的反應(yīng)容器中，在有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)等(優(yōu)選THF)中，在大約-20℃到大約室溫的溫度范圍內(nèi)(優(yōu)選在大約0℃下)，將式(V)的醛(已知化合物或用已知方法制備的化合物)與雙(三甲基甲硅烷基)氨基堿金屬鹽，優(yōu)選雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰進(jìn)行反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的式(VI)的三甲基甲硅烷基(TMS)取代的亞胺。(Ojima，I.等，Tetrahedron(1996)，52，209-224)在不會(huì)使式(VII)的鋰中間體分解的溫度下(優(yōu)選在小于或等于大約-20℃的溫度下)，在有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)等(優(yōu)選THF)中，使式(IV)的化合物與烷基鋰如甲基鋰、乙基鋰、正丁基鋰等(優(yōu)選正丁基鋰)進(jìn)行反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的式(VII)的鋰中間體。
在有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)等(優(yōu)選THF)中，優(yōu)選允許將所述反應(yīng)混合物溫?zé)嶂链蠹s室溫，將式(VII)的鋰中間體與式(VI)的TMS取代的亞胺進(jìn)行反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的式(VIII)的化合物。
在獨(dú)立的反應(yīng)容器中，在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)等(優(yōu)選THF)中，優(yōu)選在室溫下，將式(IX)的取代胺(已知化合物或用已知方法制備的化合物)與N，N’-羰基二咪唑(一種已知化合物)反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的式(X)的化合物。
在有機(jī)溶劑如甲苯、四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)等(優(yōu)選甲苯)中，在大約50-150℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選大約在甲苯的回流溫度下，將式(VIII)的化合物與式(X)的化合物反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的式(XI)的化合物。
在酸如甲酸、鹽酸水溶液等(優(yōu)選鹽酸水溶液)中，優(yōu)選在大約80-150℃的溫度范圍內(nèi)，最優(yōu)選在大約95-100℃的溫度范圍內(nèi)，將式(XI)的化合物環(huán)化，得到對(duì)應(yīng)的式(XII)的化合物。
在沸點(diǎn)高于或等于大約110℃的惰性有機(jī)溶劑如環(huán)丁砜、二甲苯、甲苯等，優(yōu)選環(huán)丁砜中，這些溶劑的量?jī)?yōu)選等于大約2重量當(dāng)量，在溫度高于或等于大約110℃，優(yōu)選在大約130℃的溫度下，將式(XII)的化合物與至少5當(dāng)量的三溴氧化磷(POBr3)或五溴化磷(PBr5)，優(yōu)選三溴化磷反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的式(XIII)的化合物。
或者，在溶劑如POCl3中或在沸點(diǎn)高于或等于大約110℃的惰性有機(jī)溶劑如環(huán)丁砜、二甲苯、甲苯等，優(yōu)選POCl3中，在大約10-45℃的溫度范圍，優(yōu)選大約20-35℃的溫度范圍內(nèi)，將式(XII)的化合物與PBr3與Br2的混合物(它們可在原位產(chǎn)生PBr5)反應(yīng)，其中PBr3與Br2的比例為大約1∶2到大約2∶1，優(yōu)選PBr3與Br2的比例為大約1∶1，其中由PBr3與Br2的混合物產(chǎn)生的PBr5的量為大約3-3.5當(dāng)量，得到對(duì)應(yīng)的式(XIII)的化合物。
在Pd(II)催化劑如二乙酸基雙(三苯基膦)合鈀(Pd(OAc)2(Ph3P)2，)、二氯雙(三苯基膦)合鈀(PdCl2(Ph3P)2等)存在下，或在如乙酸鈀(Pd(OAc)2)或氯化鈀(PdCl2)存在下(其中乙酸鈀或氯化鈀催化劑中還存在有三苯基膦)，優(yōu)選所述催化劑為二乙酸基雙(三苯基膦)合鈀，優(yōu)選在助催化劑如碘化亞銅(I)(CuI)、Fe粉等，優(yōu)選CuI存在下，在有機(jī)胺如二異丙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、哌啶等，或無機(jī)堿如K2CO3、Cs2CO3等，優(yōu)選有機(jī)胺、更優(yōu)選二異丙胺，任選在惰性有機(jī)溶劑如THF、叔丁基甲基醚(MTBE)、乙醚、DMF、乙腈等，在加熱到大約60-100℃的溫度范圍，優(yōu)選到大約75℃的溫度，使式(XIII)的化合物與式(XIV)的化合物(已知化合物或用已知方法制備的化合物)反應(yīng)而其上的溴置換，得到對(duì)應(yīng)的式(I)的化合物。
或者，式(XI)的化合物可根據(jù)方案2中描述的方法制備 方案2
其中L1、L2、R1、R2和R3如前所述。
更具體地講，在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯等，優(yōu)選THF中，優(yōu)選在室溫下，使式(VIII)的化合物與式(XV)的化合物反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的式(XI)的化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述方法用于制備式(II)的化合物。優(yōu)選用已知方法例如從有機(jī)溶劑如甲苯、甲醇、丙酮、乙腈等中，或從有機(jī)溶劑的混合物如乙酸乙酯/己烷、THF/甲苯、乙酸乙酯/甲苯等中進(jìn)行重結(jié)晶而將式(II)的化合物進(jìn)一步純化。
本發(fā)明還涉及式(II)的化合物的新型晶體結(jié)構(gòu)。式(II)的化合物的晶型可通過將式(II)的化合物從合適的有機(jī)溶劑如丙酮、乙腈、THF/甲苯混合物等中重結(jié)晶而制備。
將式(II)的化合物如前所述重結(jié)晶將產(chǎn)生一種或兩種新晶型，所述晶型在此稱為A型和B型。B型通過從丙酮或THF∶甲苯的混合物，更優(yōu)選THF∶甲苯為1∶2的混合物中重結(jié)晶而得到。晶型A通過從乙腈中重結(jié)晶而得到。
式(II)的化合物的新晶型可通過它們各自對(duì)應(yīng)的X-射線衍射圖表征，采用Siemens D5000T-T型粉末衍射儀，采用CuKα輻射和下述系統(tǒng)條件進(jìn)行測(cè)定a)CuKα輻射，35mA，40kvb)光學(xué)系統(tǒng)·1mm狹縫，Gobel鏡，0.6mm狹縫，以及試管和試樣之間的垂直梭拉狹縫·試樣和檢測(cè)器之間的LiF單色儀c)以1°2θ/分鐘的速率，0.02步長(zhǎng)，在5到35°2θ掃描d)TTK-450可變溫度/濕度階段與支架(holder)式(II)化合物的A型可通過其X-射線衍射圖表征，該衍射圖包含表1中所列主峰。
表1 A型粉末X-射線衍射峰


式(II)化合物的B型可通過其X-射線衍射圖表征，所述衍射圖包含表2中所列主峰。
表2 B型粉末X-射線衍射峰


下述實(shí)施例更詳細(xì)地對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述，其目的在于闡述本發(fā)明，而不是對(duì)其進(jìn)行限制。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例14-(二甲氧基甲基)吡啶在0℃及N2氣氛下，往4-吡啶甲醛(100.00g，0.93mol)和原甲酸三甲酯(159.20g，1.50mol)的甲醇(180mL)溶液中加入濃硫酸(41mL，0.45mol)。將所得白色懸浮物加熱至回流并攪拌24小時(shí)。2小時(shí)后反應(yīng)溶液變得透明。冷卻到室溫后，將所述反應(yīng)混合物緩慢倒入25％重量的甲醇鈉(360mL)的甲醇(300mL)溶液中。然后將所述混合物在真空下濃縮成淡棕色的粘稠油狀物。往此粗制的油狀物中加入叔丁基甲基醚(500mL)，然后緩慢加入水(40mL)(將所述無機(jī)物轉(zhuǎn)化為可過濾的固體)。經(jīng)Celite濾墊過濾后，將濾液濃縮得到淡棕色油狀物。將所得的粗制油狀物真空蒸餾，得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物。
產(chǎn)率88.91g(62.4％)BP 69-71℃(在1mmHg下)
實(shí)施例22，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙胺步驟A于0℃及在N2氣氛下，往攪拌著的1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰的THF(300mL，0.30mol)的溶液中滴加入4-氟苯甲醛(37.23g，0.30mol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，得到溶液。
步驟B在第二個(gè)燒瓶中，將4-二甲氧基甲基吡啶(38.29g，0.25mol)與THF(200mL)混合并冷卻到-20℃。往此溶液中緩慢滴加入2.5M正丁基鋰的己烷(120mL，0.30mol)溶液，將反應(yīng)溶液的溫度維持在-15到-20℃之間。將所得深棕色反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌15分鐘。往所述反應(yīng)混合物中緩慢加入前述步驟A的溶液。將反應(yīng)溶液的溫度維持在低于-15℃。加完后，將所得的深棕色反應(yīng)混合物攪拌并加熱到室溫。將所述反應(yīng)混合物用2N鹽酸溶液(500mL)猝滅到pH大約2.0，并將所得層分離。將有機(jī)層用1N鹽酸溶液(100mL)萃取。合并的水層用乙酸乙酯(2×150mL)洗滌，然后加入50％NaOH水溶液堿化，至pH為大約10。將經(jīng)堿化的混合物用乙酸乙酯(400mL，2×100mL)萃取。將合并的乙酸乙酯萃取物用水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。真空濃縮后，得到粘稠棕色的油狀粗產(chǎn)物。
產(chǎn)率54.70g(79％)實(shí)施例3N-(3-苯丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺在室溫及N2氣氛下，往1，1’-羰基二咪唑(33.00g，0.203mol)的THF(100mL)溶液中滴加入3-苯丙胺(25.00g，0.185mol)的THF(50mL)溶液。在加入3-苯丙胺的過程中，所述反應(yīng)混合物變得澄清。加入完成后，在室溫下將所述澄清的溶液攪拌30分鐘，然后用水(150mL)和乙酸乙酯(200mL)猝滅。將所得層分離，將有機(jī)相用水(150mL)、鹽水(150mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到白色蠟狀固體。
產(chǎn)率47.50g實(shí)施例4N-(3-苯丙基)-N’-[(2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙基)]脲在N2氣氛下，將2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙胺(51.12g，0.185mol)和N-(3-苯丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(42.42g，0.185mol)的甲苯(300mL)溶液攪拌并在回流溫度下加熱3小時(shí)。將所述溶液冷卻到室溫，并將所述深棕色溶液用乙酸乙酯(200mL)稀釋。將所得的混合物用水(2×200mL)、鹽水(200mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。真空除去溶劑得到棕色固體，并將其從乙酸乙酯/己烷(1∶1)混合物中重結(jié)晶，得到白色固體。
產(chǎn)率38.00g(47％)實(shí)施例51，3-二氫-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-咪唑-2-酮將N-(3-苯丙基)-N’-[(2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙基)]脲(38.0g，86.8mmol)溶解于甲酸(100mL)中，得到棕色溶液。然后將所述溶液加熱到95-100℃并在N2氣氛下攪拌24小時(shí)。接著將所述溶液冷卻到室溫，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下去除甲酸，并將殘余物用乙酸乙酯(300mL)稀釋。將溶液用6N NaOH堿化到pH大約為10。在有機(jī)層中慢慢形成灰白色固體。將澄清水層分離并用乙酸乙酯(50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用正丁基甲基醚(350mL)稀釋并攪拌30分鐘。過濾收集固體產(chǎn)物，用正丁基甲基醚(100mL)洗滌并空氣干燥1小時(shí)。將所述固體產(chǎn)物在真空烘箱中在室溫下干燥24小時(shí)，得到灰白色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率18.11g(58％)MP198-199.5℃實(shí)施例62-溴-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑HBr鹽將1，3-二氫-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-咪唑-2-酮(5.0g，13.4mmol)懸浮于環(huán)丁砜(20.0g)中，用POBr3(19.5g，68mmol)處理。將所述混合物加熱到130℃并在N2氣氛下攪拌3-3.5小時(shí)。將所述反應(yīng)溶液冷卻到室溫，用正丁基甲基醚(100mL)稀釋，并進(jìn)一步冷卻到0℃。將所述反應(yīng)混合液用10％NaOH溶液(120mL)緩慢猝滅到pH大約為10。分離各層，將水層用正丁基甲基醚(30×2mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(50×2mL)、鹽水(50mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。真空去除溶劑，將殘余物溶解于乙酸乙酯(100mL)和甲醇(5mL)中。將所述溶液用2.88M HBr的乙酸乙酯(9.3mL，26.8mmol)溶液處理。將所得黃色懸浮物在蒸汽浴上加熱。往所述懸浮物中加入甲醇(5mL)，形成溶液，并將所述溶液在室溫下攪拌過夜(大約18h)。然后緩慢加入乙酸乙酯(50mL)，并再將所述懸浮液攪拌1小時(shí)。過濾收集沉淀物，并用乙酸乙酯(50mL)洗滌。將所述固體在真空烘箱中在室溫下干燥2小時(shí)，得到淡黃色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率5.01g(62％)MP214-216℃，(顏色在205℃時(shí)發(fā)生改變)實(shí)施例74-(4-氟苯基)-2-(4-羥基-1-丁炔基)-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)咪唑往攪拌著的4-(4-氟苯基)-2-碘-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)咪唑(1.42g，2.74mmol)和3-丁炔-1-醇(0.289g，4.1mmol)的二異丙胺(10mL)溶液中加入雙(乙酸根合)-雙(三苯基膦)合鈀(0.102g，0.14mmol)，然后加入碘化亞銅(I)(0.052g，0.274mmol)。將所述混合物在75℃下攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用水(100mL)猝滅。將所述混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并的乙酸乙酯萃取物用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。去除溶劑后，得到棕色固體狀的粗產(chǎn)物。
將所述粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷的混合物中重結(jié)晶，得到黃色固體狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.88g(75％)MP121-122℃實(shí)施例81，3-二氫-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-咪唑-2-酮將N-(3-苯丙基)-N’-[(2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙基)]脲(224g，0.45mol)與4N HCl(800g)混合，并加熱回流4-5小時(shí)(95-100℃)。完成后將所述反應(yīng)冷卻到室溫，并用8N NaOH溶液(480g)調(diào)節(jié)pH至13，得到固體產(chǎn)物的沉淀?？刂扑鰬腋∫旱膒H在≥13下30分鐘，有必要時(shí)加入氫氧化鈉。所述懸浮液離心，去除水相并丟棄。將所述固體懸浮在2N NaOH溶液(1000g)中，第二次離心，再懸浮于水中(2×1000g，水相pH 7)。將所述固體產(chǎn)物在45-50℃的真空下干燥(大約4-5天)，到最終水含量＜2％，得到黃褐色固體狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率175g實(shí)施例94-(4-氟苯基)-2-溴-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)-咪唑?qū)?，3-二氫-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-咪唑-2-酮(100g，0.26mol)與POBr3(268.7g，0.93mol)和環(huán)丁砜(200g)混合，并將反應(yīng)混合物在120-125℃下加熱1-2小時(shí)。完成后將所述反應(yīng)混合液冷卻到40℃。大約30分鐘后，小心加入2N NaOH溶液(53g)，然后以快一點(diǎn)的速率再另外加入2N NaOH溶液(53g)。然后將所述反應(yīng)混合液冷卻到15-20℃，并加入4N NaOH溶液(802g)，將所述溶液調(diào)節(jié)到pH 7-8。用叔丁基甲基醚(3×143g)萃取水相，并合并有機(jī)相。往合并的有機(jī)相加入叔丁基甲基醚(107g)。將所述溶液用水(2×150g)洗滌，得到固體沉淀，過濾收集所述固體物。
HBr鹽采用由叔丁基甲基醚至乙酸乙酯的溶劑交換溶液方法來重結(jié)晶所述HBr鹽。
將叔丁基甲基醚相濃縮到150g(大約1/2體積)，用乙酸乙酯(460g)稀釋并再濃縮到160g。將所得油狀物溶解于乙酸乙酯(460g)之中，引入HBr氣體(21g，0.26mol)，將所述溶液加熱回流，得到分離的黃色油層。往所述沸騰的混合物(65℃)內(nèi)加入甲醇(80g)，得到固體物。將所述溶液攪拌并在大約4小時(shí)內(nèi)冷卻到20-25℃。將所述混合物攪拌過夜并冷卻到5℃。然后往所述溶液內(nèi)加入乙酸乙酯(160g)。將所得沉淀物抽吸過濾，用乙酸乙酯(10g)洗滌，得到黃色固體狀粗產(chǎn)物。游離堿的分離和重結(jié)晶將所述粗產(chǎn)物(63g)溶解于乙酸乙酯(567g)中，并與飽和NaHCO3溶液(126g)混合。將所述混合物在18-25℃下攪拌大約2小時(shí)，直到再?zèng)]有發(fā)現(xiàn)有氣體產(chǎn)生。有必要時(shí)加入更多的飽和NaHCO3溶液，將所述水相保持在pH 8-9。分離各相，將有機(jī)相濃縮到大約1/3體積。將所得油狀物溶解于乙酸乙酯(100g)中，濃縮至干燥。將所述油狀物懸浮于丙酮(95g)中，加熱回流(56℃±2℃)1小時(shí)。在3小時(shí)內(nèi)將所述混合物冷卻到36-30℃，保持在該溫度下2小時(shí)，冷卻到-10℃，并保持在該溫度下2小時(shí)。將所得固體物真空過濾并用叔丁基甲基醚(10g)洗滌。濃縮母液，與丙酮(41g)混合，加熱回流并根據(jù)以上程序冷卻，得到第二批產(chǎn)物。將兩批固體產(chǎn)物在40℃/50mbar下干燥1-2小時(shí)，得到黃褐色固體。
產(chǎn)率34g(30-32％)
實(shí)施例104-(4-氟苯基)-2-(4-羥基-1-丁炔基)-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)-咪唑?qū)?-(4-氟苯基)-2-溴-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)-咪唑(30.19g)與二異丙胺(100.56g)混合。往所述反應(yīng)混合物中用注射器滴加入3-丁炔-1-醇(5.304g)。接著往所得反應(yīng)混合物中加入二異丙胺(1.810g)以清洗注射器，隨后加入三苯基膦(1.805g)、Pd(OAc)2(0.722g)、鐵粉(0.384g)以及二異丙胺(78.64g)。將燒瓶快速地用氮?dú)獬涮?，然后加熱?0℃，并保持該溫度下3小時(shí)。
重復(fù)以上試驗(yàn)幾次。如果三小時(shí)后轉(zhuǎn)化率低于95％，加入另外的三苯基膦(1.805g)、乙酸鈀(Pd(OAc)2)(0.722g)，然后保持所述溫度直到達(dá)到轉(zhuǎn)化率＞95％。
完成后，將所述反應(yīng)混合物過濾，收集固體殘余物。在40-50℃下將經(jīng)過濾的固體殘余物懸浮在乙酸乙酯(212.17g)中，過濾并將溶劑蒸干。將所得油狀物在70℃下完全溶解于第一批濾液中。往所述熱溶液中加入水(148.608g)，分離各相。在70℃下將有機(jī)相用水(148.608g)洗兩次。再次分離各相，將有機(jī)相用鹽水(148.608g)洗滌，并用1NHCl(2×146g)萃取。再次用乙酸乙酯(99.07g)萃取合并的HCl相。分離出水相，往其中滴加入25％氨水(26.948g)，使pH為9-10并冷卻到5-10℃，得到固體。將所述懸浮液攪拌大約45分鐘，過濾收集沉淀物。將所述沉淀物用水(2×148.61g)淤漿化，并在40℃/50mbar下干燥16小時(shí)。將所述固體溶解于乙酸乙酯(412.21g)和甲醇(35.270g)的混合物中，并與Deloxan_(5.00g)混合。在18-23℃下將所述溶液攪拌24小時(shí)并過濾。將過濾的殘余物用乙酸乙酯(2×15.34g)洗滌。將合并的母液和清洗液旋轉(zhuǎn)蒸干。在70-75℃下將殘余物溶解于THF(7.94g)和甲苯(16.0g)的混合物中，在大約2小時(shí)內(nèi)緩慢冷卻到18-23℃，得到懸浮液。然后往所述懸浮液中加入甲苯(9.2g)。將懸浮固體物抽吸過濾，用甲苯(3×1.40g)洗滌，然后用己烷(3×2.02g)洗滌。在50℃/50mbar下將所述殘余物干燥16小時(shí)，得到灰白-黃色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率20.5g(70.5％)重復(fù)以上試驗(yàn)幾次。將上面所述殘余物重結(jié)晶得到B型產(chǎn)物。將上述殘余物從乙腈中重結(jié)晶得到A型產(chǎn)物。
實(shí)施例11N-(3-苯丙基)-N’-[(2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙基)]脲往2，2-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙胺(1.22g，4.4mol)的THF(10mL)溶液中加入(3-異氰酸根合丙基)苯(1.61g，10mmol)的THF(10mL)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入水(50mL)將所述反應(yīng)液猝滅，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的乙酸乙酯用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。去除溶劑后，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，得到淡棕色固體狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.83g(43％)m.p.162.5-165.5℃實(shí)施例124-(4-氟苯基)-2-溴-1-(3-苯丙基)-5-(4-吡啶基)-咪唑的合成往反應(yīng)容器中裝入POCl3(1500.0g，9.78mol)，然后在室溫下一次性加入Br2(184.9g，1.157mol)。將反應(yīng)混合物冷卻到10℃，然后在強(qiáng)烈攪拌下在25分鐘內(nèi)加入PBr3(313.0g，1.157mol)。反應(yīng)混合物的溫度升高到20℃。加完后，再持續(xù)攪拌1.5小時(shí)，維持反應(yīng)溫度在10-20℃的范圍內(nèi)。生成的PBr5以黃色固體物沉淀下來。將所述反應(yīng)混合物加熱到25℃，一次性加入1，3-二氫-1-(3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-咪唑-2-酮(150.0g，0.386mol)。加完后，將所述反應(yīng)混合物加熱到大約30℃，再繼續(xù)攪拌24小時(shí)。所述懸浮物變?yōu)樯钌芤骸Ｓ谡婵占暗陀?5℃下將蒸餾出POCl3，得到粘性油狀物。在冷卻下在大約1.25小時(shí)內(nèi)將所述油狀物加入到乙酸乙酯(1000g)和氨水(25％重量，1000g)的混合物中。分離所得兩相，將水相用乙酸乙酯(500g)萃取，在70℃下將合并的有機(jī)相用水(200g)洗滌。將有機(jī)相濃縮到原始體積的30％。然后往所述溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物內(nèi)加入三乙胺(600g)，并在真空下去除多余量的溶劑(大約150g)，結(jié)果目的產(chǎn)物發(fā)生結(jié)晶。將所述反應(yīng)混合物冷卻到0℃并攪拌12小時(shí)。過濾出產(chǎn)物，用三乙胺(50g)洗滌，并在真空40℃下干燥，得到粗產(chǎn)物。
將所述母液濃縮成油狀物。然后往所述油狀物中加入丙酮(25g)，得到目的產(chǎn)物的沉淀。過濾出沉淀，用丙酮(7g)、然后用甲基叔丁基醚(8g)清洗，并在真空40℃下干燥，得到第二批粗產(chǎn)物。
將兩批分離出來的產(chǎn)物用三乙胺(10g)和丙酮(100g)淤漿化，回流30分鐘，然后冷卻到25℃，攪拌過夜。過濾出沉淀，依次用三乙胺(25g)和丙酮(10g)洗滌，在真空40℃下干燥，得到題述產(chǎn)物。
HPLC純度99％前述說明書描述了本發(fā)明的原理，并提供了實(shí)施例作為舉例說明，可以理解的是本發(fā)明的實(shí)施包括了下述權(quán)利要求書和其等價(jià)物的范圍之內(nèi)的所有常用變化、補(bǔ)充和/或修改。
權(quán)利要求
1.一種式(II)化合物的晶型
所述晶型具有下述X-射線粉末衍射峰
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(I)的四取代咪唑衍生物的方法，式中R
文檔編號(hào)C07D213/40GK1800178SQ200510131799
公開日2006年7月12日 申請(qǐng)日期2002年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月26日
發(fā)明者H·鐘, S·杜伯克, S·米勒, A·羅斯勒, T·W·舒爾茨, D·J·科里, T·奧藤, D·G·瓦爾克, A·阿布德爾－梅吉 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司