專利名稱：取代的唑類的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及 一 種用于制備取代的唑類的新方法，特別是取代的
1H-四p坐和耳又^t的lH-三口坐。
背景技術(shù)：
唑類，特別是5-耳又 的1H-三唑和1H-四。坐，尤其在醫(yī)學(xué)上用 作制藥活性物質(zhì)或適用于，例如在農(nóng)作物保護和工業(yè)材料保護中用 作殺生物劑。
合成5-耳又4戈的1H-三唑或1H-四唑的起始材^+通常是相應(yīng)的
用親電試劑處理而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-取代的衍生物。下述實例用于舉 例i兌明最接近的現(xiàn)有纟支術(shù)。
因it匕，Yoshitaka Satoh禾口 Nicholas Marcopulos 4苗述了 一種S十1 -苯曱基_和1—p-曱氧基苯曱基四唑在5-位進(jìn)4亍鋰化的方法 [Tetrahedrom Letters (1995)， 36 (11)， 1795-62]。與n-丁基鋰的反應(yīng)對妄 著用親電試劑處理給出5-位功能化的1-苯曱基四唑。然而，這種方 法的缺點在于需要極低的溫度(-98。C)并使用n-BuLi。
總之，作為最接近的現(xiàn)有技術(shù)，可以認(rèn)為鋰化是例如用鹵素對 5-位進(jìn)行衍生化的首選的方法，其主要缺點在于4氐溫、4吏用諸如 n-BuLi的空氣敏感和昂貴的金屬化試劑，特別是甚至在高于-78。C 的溫度下，金屬化的中間體完全不穩(wěn)定。因此，本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的用于制備取代的唑類的 方法。
出人意料的是，現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種制備取代的唑類的新方 法，其避免了現(xiàn)有技術(shù)中描述的鋰化和在低溫下反應(yīng)的慣例 (practice )。
本發(fā)明提供了一種制備通式(I)的取代唑類和/或其鹽和/或其 酸加成^f匕合物的方法，
<formula>formula see original document page 6</formula>其中
A代表N、 CH或CR3， B代表N、 CH或CR4,
限制條件為基團A和B中的至少一個代表N，
R1代表氫或代表在每一種情況下可任選地取代的烷基、烯基、 炔基或苯基，
R2代表F、 Cl、 Br、 I、 OH、 SH、 CN、 SCN，或代表在每一種 情況下可任選地取代的烷基、環(huán)烷基、苯乙基、苯甲基、?；⒘?br> ?；?、羥基亞曱基或亞甲基碌u醇，
R"代表在每一種情況下可任選地取代的烷基、烯基、炔基、苯 基或苯乙基，和
R"代表在每一種情況下可任選地取代的烷基、烯基、炔基、苯 基或苯乙基，
所述方法在0°C到100。C之間的溫度下，在至少一種石咸的存在 下，適當(dāng)時在一種相轉(zhuǎn)移催化劑或表面活性劑存在下以及適當(dāng)時在
一種溶劑或溶劑混合物存在下，使以下化學(xué)式(n)的化合物和/或其 鹽和/或其酸加成化合物與至少 一種親電試劑進(jìn)行反應(yīng)，
<formula>formula see original document page 7</formula>其中
A、 B和R^如上述4匕學(xué)式(I)中所限定的。
中 " 、 ；、 、
R1 代表氫或代表直鏈或支鏈CrCV烷基、C2-C8-烯基、或C2-C8-炔基，其各自可任選地被來自由囟素、硝基、氰基、羥基組成 的組的相同或不同的取代基單-或多元取代；可任選地被相同或 不同的卣素取代基單-至九元取代的C,-C6-烷氧基；可任選地被
相同或不同的鹵素取代基單-至九元取代的d-CV烷硫基；氨 基；具有直鏈或支鏈d-CV烷基的單烷基氨基；具有相同或不 同直《連或支《連d-CV烷基的二烷基氨基；可任選地^皮來自由鹵 素、硝基、氰基、烷基、囟烷基、烷氧基、囟烷氧基、烷硫基、 卣烷硫基、酰基、酰氧基、(烷氧基)羰基、羧基、氨基、單 烷基氨基、二烷基氨基組成的組的相同或不同取代基單-或多元 取代的苯基，
或者
R1 代表可任選地—皮相同或不同的取代基單-或多元耳又代的苯基，該 取代基來自由卣素、硝基、氰基、羥基、烷基、囟烷基、烷氧 基、卣烷氧基、烷硫基、囟烷硫基、?；ⅤＱ趸?、烷氧羰基、 羧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基組成的組，
R2 代表F、 Cl、 Br、 I、 OH、 SH、 CN、 SCN、直鏈或支鏈C廣C8-烷基或C廣C10-環(huán)烷基，
或者
代表苯乙基或苯曱基，其各自可任選地被來自卣素、硝基、氰 基、羥基組成的組的相同或不同的取代基單-或多元取代；可任 選地被相同或不同的卣素取代基單-至九元取代的C廣Qr烷氧 基；可任選地被相同或不同的鹵素取代基單-或多元取代的 d-Cer烷硫基；氨基；具有直鏈或支鏈CrC6-烷基的單烷基氨 基；具有相同或不同直鏈或支鏈CVC6-烷基的二烷基氨基；可 任選地:帔來自由卣素、灘基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、 鹵烷氧基、烷硫基、卣烷硫基、?；?、酰氧基、烷氧羰基、羧 基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基組成的組的相同或不同的 耳又代基單-或多元:f又代的苯基，
或
代表各自可任選地被羥基所取代的酰基或硫?；涣虼u基； 可任選地被相同或不同的取代基單-或九元取代的直鏈或支鏈 C「CV烷基，該取代基來自由鹵素、硝基、氰基、烷基、鹵烷 基、烷氧基、卣烷氧基、烷硫基、卣烷硫基、?；?、酰氧基、 烷氧羰基、羧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基組成的組； 可任選地被相同或不同的取代基單-至九元取代的C廣do-環(huán)烷 基，該取代基來自由卣素、硝基、氰基、烷基、卣烷基、烷氧 基、卣烷氧基、烷硫基、卣烷硫基、?；?、酰氧基、烷氧羰基、 羧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基組成的組；可任選地被 相同或不同的取代基單-或多元取代的笨基，該取代基來自由鹵 素、硝基、氰基、烷基、卣烷基、烷氧基、囟烷氧基、烷硫基、 卣烷硫基、?；?、酰氧基、(烷氧基)羰基、羧基、氨基、單 烷基氨基、二烷基氨基組成的組，
或
代表羥基亞甲基或亞曱基石克醇，其各自可任選地被直鏈或支 鏈的d-CV烷基所取代，該CVCs-烷基可任選地被相同或不同 的取代基單-至九元取代，該取代基來自由面素、硝基、氰基、 烷基、卣烷基、烷氧基、由烷氧基、烷碌u基、卣烷碌^基、?；?酰氧基、(烷氧基)羰基、羧基、氨基、單烷基氨基、二烷基 氨基組成的組；可任選地被來自由鹵素、硝基、氰基、烷基、 囟烷基、烷氧基、卣烷氧基、烷石克基、卣烷石克基、酰基、酰氧 基、烷氧羰基、羧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基組成的 組的相同或不同的取代基單-至九元取代的d-C,環(huán)烷基；可 任選地一皮來自由卣素、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、 卣烷氧基、烷石克基、囟烷石克基、?；ⅤＱ趸?、(烷氧基)羰 基、羧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基組成的組的相同或 不同的取代基單-或多元取代的苯基，
A代表N、 CH或CR3, 其中
R3 代表直鏈或支鏈的d-CV烷基、C2-C8-烯基或C2-CV炔基，其 各自可任選地被來自由卣素、灘基、氰基、羥基、烷硫基、烷 氧基、氨基組成的組的相同或不同的取代基單-或多元取代，以 及
B代表N、 CH或CR4， 其中
R4 代表各自被來自由卣素、硝基、氰基、羥基、烷硫基、烷氧基、
的直鏈或支鏈d-CV烷基、C2-C8-烯基或C2-C8-炔基， 限制條件為A和B中的至少一個代表N。
特別優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的方法用于制備具有通式(I)的化合 物，其中
R1 代表氫或代表直鏈或支鏈C,-C8-烷基、C2-Qs-烯基、或C2-Qr 炔基，其各自可任選地被來自由氟、氯、溴、硝基、氰基、羥 基組成的組的相同或不同的取代基單-至四元取代；可任選地由 凈皮來自氟、氯、溴組成的組的相同或不同的耳又4義基單-或九元^F又 代的CVC4-烷氧基；可任選地由被來自由氟、氯、溴組成組的 相同或不同的取代基單-至五元取代的C廠Cr烷硫基；氨基；具
有直鏈或支鏈d-Cp烷基的單烷基氨基；具有相同或不同的直 鏈或支鏈d-CV烷基的二烷基氨基；可任選地被來自由氟、氯、 溴、硝基、氰基、羥基組成的組的相同或不同的取代基單-至四 元取代的苯基；被來自由氟、氯、溴組成的組的相同或不同的 取代基單-至五元取代的C廣C4-烷基、C廣Cr鹵烷基；被來自由 氟、氯、溴組成的組的相同或不同的JF又代基單-至五元取代的 d畫C4-烷氧基、C廣Cr鹵烷氧基；或一皮來自由氟、氯、溴組成的 組的相同或不同的取代基單-至五元取代的C廣Cr烷石克基、 d-C4-鹵烷硫基；C廣Qr?；?；C廣CV酰氧基；C,扁C6-烷氧羰基； 羧基；氨基；具有直鏈或支鏈的C「CV烷基的單烷基氨基；或 具有相同或不同直鏈或支鏈的CrCr烷基的二烷基氨基，
或者
R1 代表可任選地被來自由氟、氯、溴、硝基、氰基、羥基組成 的組的相同或不同取代基單-至四元取代的苯基；C廣Cr烷基； 被來自由氟、氯、溴組成的組的相同或不同取代基單-至五元取 代的C-C4-鹵烷基；C-Cr烷氧基； 一皮來自由氟、氯、溴組成 的組的相同或不同取代基單-至五元取代的C廣CV鹵烷氧基； d-Q-烷硫基；被來自由氟、氯、溴組成的組相同或不同取代 基單-至五元取代的C廣C4-卣烷碌u基；C廣Cr?；籆廣Cr酰氧 基；C廣CV烷氧羰基；羧基；氨基；具有直鏈或支鏈的C廣C4-烷基的單烷基氨基，或具有相同或不同直鏈或支《連的cvcv烷 基的二烷基氨基，
R2 代表F、 Cl、 Br、 I、 OH、 SH、 CN、 SCN、直鏈或支鏈C廣C10-烷基或d-C，。-環(huán)烷基， 代表可任選地-陂來自由鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨 基、單烷基氨基和二烷基氨基組成的組的相同或不同取代基單 -或多元取^f、的苯基，
或者
代表各自可任選地被羥基所取代的?；蛄蝓；?；硫代羥基； 可任選地被來自由卣素、硝基、氰基、烷基、卣烷基、烷氧基、 鹵烷氧基、烷疏基、卣烷硫基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、羧 基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基組成的組的相同或不同取 代基單-至九元取代的直鏈或支鏈C廣CV烷基；可任選地被來自
由鹵素、硝基、氰基、烷基、由烷基、烷氧基、卣烷氧基、烷 硫基、卣烷硫基、?；?、酰氧基、烷氧羰基、羧基、氨基、單 烷基氨基和二烷基氨基組成的組的相同或不同取代基單-至九 元取代的d-d(r環(huán)烷基；或可任選地被來自由囟素、灘基、氰 基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基、烷硫基、卣烷硫基、 ?；?、酰氧基、烷氧羰基、羧基、氨基、單烷基氨基和二烷基 氨基組成的組的相同或不同取代基單-或多元取代的苯基，
或^"
代表各自可任選地被直鏈或支鏈CrC8-烷基取代的羥基亞甲 基或亞曱基硫醇，該直鏈或支鏈C廣Q-烷基可任選地被來自由 囟素、硝基、氰基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基、烷硫 基、卣烷硫基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、羧基、氨基、單烷 基氨基和二烷基氨基組成的組的相同或不同取代基單-至九元 取代；可任選地被來自由卣素、硝基、氰基、烷基、閨烷基、 烷氧基、囟烷氧基、烷石克基、卣烷石直基、?；?、酰氧基、烷氧 羰基、羧基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基組成的組的相同 或不同取代基單-至九元取代的d-C,環(huán)烷基；或可任選地被
來自由卣素、硝基、氰基、烷基、囟烷基、烷氧基、囟烷氧基、 烷硫基、卣烷硫基、?；ⅤＱ趸?、烷氧羰基、羧基、氨基、 單烷基氨基和二烷基氨基組成的組的相同或不同取代基單-或 多元耳又代的苯基，
A代表N、 CH或CR3, 其中
R3 代表直鏈或支鏈d-CV烷基、C2-Cs-烯基或C2-C8-炔基，其各 自可任選地一皮來自由卣素、硝基、氰基、羥基、烷石克基、烷氧 基和氨基組成的組的相同或不同取代基單-或多元取代，
以及
B 代表N、 CH或CR4，
*巾
R4
代表直《il或支《連d-CV烷基、C2-C8-烯基或Q-C8-炔基，其各
自可任選地被來自由卣素、硝基、氰基、羥基、烷石克基、烷氧 基和氨基組成的組的相同或不同取代基單-或多元取代，
限制條件為A和B中的至少一個代表N。
非常特別優(yōu)選地， 化合物，其中
R1 代表氫、曱基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、仲 丁基、叔丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基、烯丙基、乙 烯基、炔丙基，其中所提到的烷基在各自情況下可任選地被由
以下基團組成的組的相同或不同取代基單-至四元取代氟、氯、 溴、硝基、氰基、羥基、甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧 基、n-丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、 曱石克基、乙石克基、n-丙石克基、異丙硫基、三氟曱石克基、氨基、 曱氨基、乙氨基、n-丙氨基、異丙氨基、二曱氨基、二乙氨基、 甲基乙基氨基、二-n-丙氨基、二異丙氨基；或可任選地被以下 基團單-至三元取代的苯基所取代氟、氯、溴、硝基、氰基、 羥基、甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、s-丁 基、叔丁基、三氟曱基、甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧 基、n-丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、 甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、異丙硫基、三氟甲硫基、甲?；?、 乙酰基、乙酰氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧基、氨基、 甲氨基、乙氨基、n-丙氨基、異丙氨基、二曱氨基、二乙氨基、 曱基乙基氨基、二-n-丙氨基或二異丙氨基，
R1 代表可任選地被以下基團單-至三元取代的苯基氟、氯、溴、 硝基、氰基、羥基、曱基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、 異丁基、s-丁基、叔丁基、三氟曱基、曱氧基、乙氧基、n-丙 氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、 三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、異丙硫基、三氟甲 硫基、曱?；?、乙?；?、乙酰氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、 羧基、氨基、甲氨基、乙氨基、n-丙氨基、異丙氨基、二曱氨 基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二-n-丙氨基、二異丙氨基，
R2 代表F、 Cl、 Br、 I、 OH、 SH、 CN、 SCN，
或^"
代表各自可任選地被直鏈或支鏈d-Cnr烷基所取代的苯甲 基、羥基亞曱基或亞甲基硫醇，該直鏈或支鏈C廣C0-烷基可任 選地被相同或不同的取代基單-至九元取代，該取代基來自由鹵 素、硝基、氰基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基、烷硫基、 卣烷硫基、?；?、酰氧基、烷氧羰基、羧基、氨基、單烷基氨 基、二烷基氨基組成的組；可任選地被相同或不同的取代基單 -至九元取代的d-d。-環(huán)烷基，該取代基來自由鹵素、硝基、 氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、卣烷氧基、烷硫基、卣烷硫基、 ?；?、酰氧基、烷氧羰基、羧基、氨基、單烷基氨基、二烷基 氨基組成的組；或可任選地被相同或不同的取代基單元或多元 取代的苯基，該取代基來自由卣素、硝基、氰基、烷基、鹵烷 基、烷氧基、面烷氧基、烷硫基、卣烷硫基、酰基、酰氧基、 (烷氧基)羰基、羧基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基組成的 組，
A 代表N或CH, 以及
B 代表N或CH,
限制條件為A和B中的至少一個^表N。
根據(jù)本發(fā)明的方法還用于制備化學(xué)式(I)的鹽和/或酸加成化合 物，例Aa,它們的氳鹵4匕物、氫石粦酉臾鹽4匕合物(hydro phosphonate) 或石克氬化物，例如，可以采用化學(xué)式(II)的相應(yīng)的鹽和/或酸加成化合物。
為了實施才艮據(jù)本發(fā)明的方法，使用了具有化學(xué)式(II)的化合物。 關(guān)于它們一^:的、優(yōu)選的、特別優(yōu)選的或非常特別優(yōu)選的含義，化
學(xué)式(II)中的取代基R1、 A和B與上文中列出的化學(xué)式(I)的取代基 R1 、 A和B的相應(yīng)含義相對應(yīng)。
用于實施根據(jù)本發(fā)明的方法的合適的親電試劑是，例如，諸如 氟、氯、溴、石典的卣素，諸如苯曱醛、環(huán)己烷甲醛的醛類，諸如環(huán) 己基腈之類的腈類，或諸如Weinreb酰胺之類的酰胺類。優(yōu)選用作 親電試劑的是氯、溴、碘和醛類或它們的混合物?；谶?n),該親 電試劑通常采用量為0.5到15當(dāng)量?；谠撨颍瑑?yōu)選使用1到5當(dāng) 量，并特別優(yōu)選1.1到3當(dāng)量的親電試劑。
根據(jù)本發(fā)明的方法通常在0。C到100。C之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu) 選在15。C到80。C之間，并尤其優(yōu)選在20。C到50。C之間進(jìn)4亍。
適合的溶劑是所有不受強^威性環(huán)境影響或不能被強;咸性環(huán)境 分解的常-見有才幾;;容劑，例^。，石油醚、n-辛》克、n-戊》克、n-己》克、 環(huán)己烷、曱苯、苯、THF、乙醚、曱基4又丁醚、二甘醇二甲醚、甲 醇、乙醇、異丙醇、n-丁醇、CH2C12、 CHC13。也可以-使用兩種或 多種溶劑的混合物。取決于溶劑，可以獲得單相體系或雙相體系。 在某些情況下，也可以在完全不添加有機溶劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)， 該有機相通過底物形成。優(yōu)選使用曱苯、n-己烷、環(huán)己烷、乙醚、 曱基4又丁醚或THF。
實施才艮據(jù)本發(fā)明的方法的適合的石咸是，例如，石威金屬氬氧化物、 磷酸鹽、醇鹽和碳酸鹽以及它們的混合物。尤其適合的堿是來自減< 金屬氫氧化物的組中的NaOH和KOH，和碌J交鹽的ia中的Cs2C03、 CaC03、 MgC03。非常特別優(yōu)選使用NaOH和/或KOH的水溶液， 優(yōu)選濃度為20 %到60 %的NaOH水溶液，特別優(yōu)選濃度為30 %到 55。/。的NaOH水溶液?；诘孜?，采用過量的石成，優(yōu)選每當(dāng)量底物 中力口入1到100當(dāng)量，凈爭別^f尤選力口入10到60當(dāng)量的石威。
才艮據(jù)本發(fā)明的方法可以在相轉(zhuǎn)移催化劑或其它表面活性劑的
存在下進(jìn)行。適合的相轉(zhuǎn)移催化劑的實例是15-冠醚-5、 18-冠醚-6、 石克酸氫四丁基銨、溴4b四丁基銨、氯化四丁基銨、溴^1四辛基銨、 氯化四辛基銨、氯化甲基三癸基銨、氯化曱基三辛基銨(Aliquat336) 和氯化甲基三丁基銨。所給出的優(yōu)選例為氯化甲基三辛基銨(Aliquat 3 3 6)和氯化曱基三丁基銨或它們的混合物。
表面活性劑的實例是分子篩、石圭月交和氧化鋁4分。
基于底物，相轉(zhuǎn)移催化劑可以按從0.01 mol。/。到5 mol。/。的量使 用，優(yōu)選乂人0.3 mol。/o到3 mol%。
該反應(yīng)可以在能夠確保反應(yīng)物混合良好的不同攪拌速度下進(jìn) 行。例如當(dāng)使用Ultra-Turrax時，獲得大于每分鐘10000轉(zhuǎn)的攪拌 速度對于本發(fā)明是有利的，但并不是在所有的情況下都有必要這樣做。
有利》也，該反應(yīng)也可以在超聲波;谷(ultrasonic bath)中進(jìn)4亍。
有利地是將起始材料的溶液或懸浮液與堿性溶液攪拌一段時 間，然后以適合的速率計量加入親電試劑(適當(dāng)時溶解在合適溶劑 中)，并將混合物繼續(xù)攪拌一,殳時間。最佳條件耳又決于底物及其反應(yīng) 性和〉容解性，并且在每一種情況下老卩要確定；然而，它們通常在幾 分鐘或幾小時的范圍內(nèi)。
與迄今為止采用的方法相比，才艮據(jù)本發(fā)明的方法具有^f艮多優(yōu) 勢。反應(yīng)可以在很廉價的溶劑中進(jìn)行。取決于底物，該反應(yīng)不需要 冷卻或加熱。室溫是最適合的溫度。反應(yīng)過程很快。使用的堿非常 便宜而且容易獲得。所使用的試劑，例如，溴或碘，很容易獲得。 通過反應(yīng)物的劑量和溶劑的選纟奪可以控制該反應(yīng)并使該反應(yīng)最優(yōu)化。該反應(yīng)可以容易地轉(zhuǎn)化為更大的規(guī)模。在一些實例中，以高的 產(chǎn)率和純度形成產(chǎn)物，而且不必進(jìn)4于進(jìn)一步純化。
才艮據(jù)本發(fā)明的下述實例用于舉例i兌明 實例
1: 1-苯基-5-石典-lH-四唑的合成
將0.50 g的l-苯基-1H-四唑懸浮于10 ml的己烷中，加入10 ml
濃度為50%的氫氧化鈉水溶液并充分?jǐn)嚢柙摶旌衔铩?5分鐘后，逐 滴力o入溶解于10 ml四氬咬喃的1.18 g石典。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物 轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取水相并用水和鹽水洗滌合并的 有才幾相，并用石克酸鈉干燥。除去溶劑，用娃膠柱(流動相乙酸乙 酯/n-己烷35/65 )純化得到淺褐色晶體，得到0.60g純化產(chǎn)物(熔 點為122°C,產(chǎn)率為67%)。
2: l-苯基-5-石典-lH-四唑的合成
將10g的1-苯基-lH-四峻溶解于200 ml的THF中，力口入200 ml 濃度為50%的氫氧化鈉水溶液并充分?jǐn)嚢柙摶旌衔铩?5分鐘后，逐 滴加入溶解于四氬呋喃的23g硪。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物轉(zhuǎn)移到分
液漏斗中，用乙酸乙酯萃:f又水相并用水和鹽水洗滌合并的有^4目，
并用石克酸鈉干燥。除去溶劑得到淺褐色晶體，16.2g純化產(chǎn)物(熔 點為122°C,產(chǎn)率為91%)。
3: l-苯基-5-溴-1H-四唑的合成
將1.00 g的l-苯基-1H-四唑溶解于10 ml的甲苯中，加入10 ml 濃度為50%的氬氧化鈉水溶液并充分?jǐn)嚢柙摶旌衔铩?5分鐘后，逐 滴加入;:容解于10 ml甲苯中的2.37 g溴。反應(yīng)結(jié)束后， 一夸混合物轉(zhuǎn)
移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取水相并用水和鹽水洗滌合并的有
機相，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，并用硅膠柱純化得到1.09g純 化產(chǎn)物(熔點為54°C，產(chǎn)率為73%)。
4: l-n-辛基-5-石典-lH-四唑的合成
將0.50 g的n-辛基-lH-四峻〉容解于10 ml的THF中，加入10 ml
濃度為50%的氬氧化鈉水溶液并充分?jǐn)嚢柙摶旌衔铩?5分鐘后，逐 滴力口入;容解于10 ml四氫呋喃的1.04 g石典，并將混合物繼續(xù)攪拌1 小時。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃舉^ 水相并用水和鹽水洗滌合并的有才幾相，并用^L酸鈉干義喿。純<匕4尋到 0.19g靜置結(jié)晶的純化產(chǎn)物(熔點為40。C,產(chǎn)率為22%)。
5: l-n-辛基-5-石典-lH-四唑的合成
將0.50 g的n-辛基-lH-四哇;容解于10 ml的曱苯中，加入10 ml
濃度為50%的氫氧化鈉水溶液并充分?jǐn)嚢柙摶旌衔铩?5分鐘后，逐 滴加入懸浮于10 ml甲苯的1.04 g石典，并將混合物繼續(xù)攪拌1小時。 反應(yīng)結(jié)束后，將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃耳又水相并 用水和鹽水洗滌合并的有才幾相，并用碌^酸鈉千;):喿。純^M尋到0.17g 靜置結(jié)晶的純化產(chǎn)物(熔點為40。C,產(chǎn)率為20%)。
6: l-n-辛基-5-石典-1H-四唑的合成
將0.50 g的n-辛基-lH-四唑溶解于10 ml的曱苯中，加入10 ml 濃度為50%的氫氧化鈉水溶液和0.02 ml的Aliquat，并充分?jǐn)嚢柙?混合物。15分鐘后，逐滴加入懸浮于10ml曱苯的1.04g碘，并將 混合物繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中， 用乙酸乙酯萃:f又水相并用水和鹽水洗滌合并的有^L相，并用碌^酸鈉
干燥。純化得到0.30g靜置結(jié)晶的純化產(chǎn)物(熔點為40。C，產(chǎn)率為 35% )。
7: (l-苯甲基-lH-四唑-5-基)(苯基)曱醇的合成
將1.00 g的l-苯甲基-1H畫四唑溶解于10 ml的THF中，加入
10 ml濃度為50%的氫氧化鈉水溶液并充分?jǐn)嚢柙摶旌衔?小時。 15分鐘后，逐滴加入溶解于10 ml THF的0.944 g苯甲醛。反應(yīng)結(jié) 束后，將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃耳又水相并用水和 鹽7K洗';條合并的有才幾相，并用石克酸鈉干;^喿。除去;容劑，并用石圭月交坤主 純化得到0.60g純化產(chǎn)物(熔點為81。C,產(chǎn)率為36%)。
8: (1 -苯曱基-1H-四唑-5-基)(環(huán)己基)甲醇的合成
將5.6 g的1-苯曱基-1H-四唑溶解于10 ml的THF中，加入10
ml濃度為50%的氫氧化鈉水溶液并充分?jǐn)嚢柙摶旌衔?小時。15 分鐘后，逐滴加入溶解于10 ml THF的5.6 g環(huán)己基甲醛。在攪拌 20分鐘后， 一旦反應(yīng)結(jié)束，就將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸 乙酯萃取水相并用水和鹽水洗滌合并的有機相，并用硫酸鈉干燥。
除去溶劑，并用硅膠柱純化得到3.0 g無色粘性油(Rf 1.5056，產(chǎn)率 為32% )。
權(quán)利要求
1.一種制備具有通式(I)的取代的唑類和/或其鹽和/或其酸加成化合物的方法，其中A代表N、CH或CR3，B代表N、CH或CR4，限制條件為該基團A和B中的至少一個代表N，R1代表氫，或代表在每一種情況下可任選取代的烷基、烯基、炔基或苯基，R2代表F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、SCN，或代表在每一種情況下可任選取代的烷基、環(huán)烷基、苯乙基、苯甲基、酰基、硫?；?、羥基亞甲基或亞甲基硫醇，R3代表在每一種情況下可任選取代的烷基、烯基、炔基、苯基或苯乙基，以及R4代表在每一種情況下可任選取代的烷基、烯基、炔基、苯基或苯乙基，所述方法在0℃到100℃之間的溫度下，在至少一種堿的存在下，適當(dāng)時在一種相轉(zhuǎn)移催化劑或表面活性劑存在下以及適當(dāng)時在一種溶劑或溶劑混合物存在下，使以下化學(xué)式(II)的化合物和/或其鹽和/或其酸加成化合物與至少一種親電試劑進(jìn)行反應(yīng)，其中，A、B和R1如對上述化學(xué)式(I)所限定。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所使用的所述親電試 劑是來自鹵素、醛類、腈類、酰胺或它們的混合物的組的一種 化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項所述的方法，其特征在于，基于 所述峻(II),所述親電試劑用量為0.5到15當(dāng)量。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項所述的方法，其特征在于所采用 的所述》咸是一種;咸金屬氫氧化物、 一種磷酸鹽、 一種醇鹽或一 種碳酸鹽或它們的混合物，以每當(dāng)量化合物(II)從1到100當(dāng)量的量使用。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項所述的方法，其特征在于所使用 的所述相轉(zhuǎn)移催化劑是來自下組的一種化合物，該組包括15-冠醚-5、 18-冠醚-6、石克S吏氬四丁基4妄、溴化四丁基4妄、氯化四 丁基銨、溴化四辛基銨、氯化四辛基銨、氯化曱基三癸基銨、 氯化甲基三辛基銨(Aliquat 336)和氯化曱基三丁基銨或它們的 一個混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項所述的方法，其特征在于，基于 化合物(II),所述相轉(zhuǎn)移催化劑的使用量是從0.01 mol。/。到 5mol%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項所述的方法，其特征在于所使用的所述溶劑是甲苯、n-己烷、環(huán)己烷、乙二醚、曱基^又丁醚、 THF或它們的 一個混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備取代的唑類的新方法，使通式(I)的化合物和/或其鹽和/或其酸加成化合物以較高的產(chǎn)率和簡單、經(jīng)濟有利的方式制備，其中取代基R¹和R²、A和B如說明書中所限定的。
文檔編號C07D257/04GK101193873SQ200680020113
公開日2008年6月4日 申請日期2006年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月7日
發(fā)明者伊拉斯謨·福格爾, 賴納·布倫斯, 赫爾曼·烏爾 申請人:朗盛德國有限責(zé)任公司