專利名稱：噁唑基乙醇衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用作糖尿病治療藥的下面式〔11〕所示化合物的新型制造方法和用于制造該化合物〔11〕的中間體的制造方法 (式中，R是也可以有取代的芳香族烴基、也可以有取代的環(huán)脂族烴基、也可以有取代的雜環(huán)基、或也可以有取代的稠合雜環(huán)基)。
背景技術：
上述可用作糖尿病治療藥的化合物〔11〕和中間體及其制造方法在國際專利公開WO 95/18125號說明書中已有公開，而且中間體化合物〔6’〕 及其制造方法也具體地公開于(Journal of Medicinal Chemistry，1992，Vol.35，No.14，2625)。
然而，在這些先有制造方法中，由于經過的步驟多，因而在最終生成物及其中間體的收率這樣的方面，還未能十分令人滿意。此外，各步驟中使用的溶劑、堿、催化劑等，雖然可以在實驗室水平使用，但當考慮工業(yè)生產時，難以使用的物質多，有實用性差這樣的問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明者等人為了解決上述問題，詳細探討、改善了各步驟。具體地說，探討了最類似的方法，即Journal of Medicinal Chemistry，1992，Vol.35，No.14，2625中記載的方法(以下稱“A法”)的第1～第4步驟。
例如，A法通過以下第1～4步驟制造了本發(fā)明的中間體之一的化合物〔6’〕(R為苯基時)。

第1步驟按照A法，使化合物〔1〕在二氯甲烷中在三乙胺存在下與化合物〔2’〕反應，得到化合物〔3’〕。其中，作為溶劑使用的二氯甲烷當大量使用時，其排放受到法規(guī)的很大限制，有在工業(yè)生產上不實用這樣的問題。本發(fā)明者等人發(fā)現(xiàn)，即使通過使用安全而廉價的水基溶劑(特別是水)，也能令人滿意地進行這個反應，從而解決了這個問題。而且，更令人驚訝的是，還發(fā)現(xiàn)，作為此時使用的堿，使用碳酸鉀、碳酸鈉等無機堿可使收率達到92～97％，其結果，與先有技術方法相比，可以使收率提高10％以上。
第2步驟和第3步驟按照A法，化合物〔3’〕在10當量乙酸酐中，在6～7當量三乙胺的存在下，與二甲胺基吡啶反應，得到化合物〔4’〕。然而，為了得到化合物〔4’〕，還需要進一步的后處理步驟，即，需要向作為溶劑的乙酸酐中加水而使之成為乙酸，然后進行分離精制這樣的后處理。這個處理步驟需要很長時間，而且有因此而使所得到的化合物〔4’〕的一部分發(fā)生分解這樣的問題。本發(fā)明者等人為解決收率改善和這個后處理步驟的問題而進行了銳意探討。其結果，發(fā)現(xiàn)，事先添加下一步驟所需量的乙酸酐(約4當量)并在甲苯溶劑中在0.25當量N-甲基嗎啉存在下與二甲胺基吡啶反應，就能得到化合物〔4’〕。而且，所得到的化合物〔4’〕無需分離精制就能原樣用于下一個步驟；通過用對甲苯磺酸一水合物使化合物〔4’〕環(huán)化，能以高收率(95～97％)得到化合物〔5’〕。其結果，與A法相比，可以使化合物〔5’〕的收率提高約40％。
此外，A法的第3步驟中使用的氧氯化磷(POCl3)是腐蝕性高的毒物，其使用受到頗多限制，在工業(yè)使用這樣的方面有很大問題。本發(fā)明者等人通過使用對甲苯磺酸一水合物，實現(xiàn)了安全性和使用方便，從而發(fā)現(xiàn)了工業(yè)上可以利用的制造法。
第4步驟按照A法，使化合物〔5’〕在二乙醚中與氫化鋁鋰(LiAlH4)反應，得到化合物〔6’〕。其中，所使用的LiAlH4和二乙醚均有高易燃性，當在工業(yè)上使用時有安全性方面的問題。本發(fā)明者等人通過使用硼氫化鈉(NaBH4)的四氫呋喃以及作為還原促進劑(活化劑)的甲醇解決了這個問題，因此，確立了工業(yè)上沒有問題的化合物〔6’〕制備方法。
更令人驚訝的是還發(fā)現(xiàn)，使用這種方法不僅解決了安全性問題，而且收率也達到了85～95％，與A法相比，其收率也改善了。
其次，關于從化合物〔6’〕得到最終化合物〔11’〕的方法，作為與本方法最類似的方法，可以列舉國際專利公報WO 95/18125號記載的制造方法(以下稱“B法“)。本發(fā)明者等人對B法進行了具體探討。

(式中，R1是低級烷基)。
第5步驟按照B法，化合物〔6’〕在二氯甲烷中，在吡啶的存在下，與對甲苯磺酰氯(TsCl)反應，得到化合物〔7’〕。
其中，作為溶劑使用的二氯甲烷，也如上述A法第1步驟中所述那樣，在大量使用的情況下，其排放受到法規(guī)的很大限制，有在工業(yè)生產上不實用這樣的問題。本發(fā)明者等人發(fā)現(xiàn)，使之在安全的甲苯中反應也是能令人滿意的，從而解決了這個問題。
進而還發(fā)現(xiàn)，在收率上，若按照B法進行，則除目的化合物〔7’〕外同時還生成了副產物化合物〔15〕，
從而使目的化合物〔7’〕的收率降低。為了解決這個問題，在國際專利公報WO 95/18125號說明書中有一般的例示，但作為具體實施例，采用了尚未公開的方法。具體地說，用甲磺?；婕妆交酋；鳛殡x去基團。即，通過用甲磺酰氯(MsCl)代替TsCl與化合物〔6’〕反應，令人驚訝的是，能以收率99～100％得到目的化合物〔7”〕。
第6步驟和第7步驟按照B法，使化合物〔7’〕與4-羥基苯甲醛〔12〕反應制成化合物〔13〕，再使化合物〔13〕與丙二酸衍生物〔14〕反應，得到化合物〔9’〕。在這個步驟中，化合物〔13〕相當不穩(wěn)定，因而從化合物〔7’〕到化合物〔9’〕的收率為65％，不能令人滿意。本發(fā)明者等人發(fā)現(xiàn)，為了提高這個收率，通過事先從化合物〔12〕和化合物〔14〕合成化合物〔8〕 (式中，R1與上述相同)，再使之與化合物〔7”〕反應，就能以高收率(80～85％)得到化合物〔9’〕。
第8步驟和第9步驟在B法中，化合物〔9’〕用催化劑在氫氣氛圍下還原而制成化合物〔10’〕，再使化合物〔10’〕在無水乙醇中與羥胺反應，得到目的化合物〔11’〕。不過，在這個步驟中，就最終化合物的收率(約40％)而言，也還是不能令人滿意。本發(fā)明者等人發(fā)現(xiàn)，為了提高這個收率，不分離化合物〔10’〕，而在四氫呋喃、水和乙醇的混合溶劑中在堿(碳酸鉀、碳酸鈉和甲醇鈉)的存在下與羥胺反應，就能高收率地(80％)得到目的化合物〔11’〕。
要說明的是，以上描述了從化合物〔6’〕制造化合物〔11’〕的方法，但化合物〔6’〕在諸如如下所述化合物〔16〕制造的情況下當然也是有用的 (式中，X是氧原子或硫原子)。
本發(fā)明者，如上所述，以提高目的化合物的收率和確立工業(yè)上可以制造的方法為目的，詳細探討了各步驟中存在的問題，結果發(fā)現(xiàn)，通過對各步驟中使用的溶劑、堿、催化劑等進行如上所述的選擇，就可以高收率地得到目的化合物，而且發(fā)現(xiàn)了工業(yè)上可以實用的制造方法，終于完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明是如下述(1)～(7)中所示。
(1)通式〔11〕所示異噁唑烷二酮化合物或其鹽的制造方法 (式中，R是也可以有取代的芳香族烴基、也可以有取代的環(huán)脂族烴基、也可以有取代的雜環(huán)基或也可以有取代的稠合雜環(huán)基)，其特征在于化合物〔1〕
或其鹽在無機堿的存在下，在水基溶劑中，與通式〔2〕所示化合物反應 (式中，R與上述相同)，成為通式〔3〕所示天冬氨酸酯衍生物 (式中，R與上述相同)，然后，以二甲胺基吡啶為催化劑，在堿的存在下，使之與乙酸酐反應，然后加熱脫羧，得到通式〔4〕所示化合物 (式中，R與上述相同)，然后，此化合物不分離就添加對甲苯磺酸，使之成為通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物
(式中，R與上述相同)，然后，在四氫呋喃中，在作為還原劑的NaBH4和作為活化劑的甲醇的存在下使其還原，成為通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物 (式中，R與上述相同)，然后，在甲苯中，在作為堿催化劑的三乙胺的存在下，使其與甲磺酰氯反應，成為通式〔7〕所示甲磺酸酯衍生物 (式中，R與上述相同)，然后，在碳酸鉀和作為催化劑的季銨鹽或三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺的存在下，使其與通式〔8〕所示化合物反應 (式中，R1是低級烷基)，成為通式〔9〕所示亞芐基衍生物 (式中，R和R1與上述相同)，然后，在氫氣氛圍下使其還原，成為通式〔10〕所示丙二酸衍生物
(式中，R和R1與上述相同)，進而，在堿的存在下使其與羥胺反應。
(2)通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物或其鹽的制造方法 (式中，R與上述相同)，其特征在于化合物〔1〕 或其鹽在無機堿的存在下，在水基溶劑中，與通式〔2〕所示化合物反應 (式中，R與上述相同)，成為通式〔3〕所示天冬氨酸酯衍生物 (式中，R與上述相同)，然后，以二甲胺基吡啶為催化劑，在堿的存在下，使之與乙酸酐反應，然后加熱脫羧，得到通式〔4〕所示化合物 (式中，R與上述相同)，繼而不分離這種化合物就添加對甲苯磺酸，使之成為通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物 (式中，R與上述相同)，進而，在四氫呋喃中，在作為還原劑的NaBH4和作為活化劑的甲醇的存在下，使其還原。
(3)通過使化合物〔1〕 或其鹽在無機堿的存在下，在水基溶劑中，與通式〔2〕所示化合物反應 (式中，R與上述相同)，來制造通式〔3〕所示天冬氨酸酯衍生物或其鹽的方法
(式中，R與上述相同)。
(4)通過使通式〔3〕所示天冬氨酸酯衍生物 (式中，R與上述相同)，以二甲胺基吡啶為催化劑，在堿的存在下與乙酸酐反應，然后加熱脫羧，得到通式〔4〕所示化合物 (式中，R與上述相同)，繼而此化合物不分離就添加對甲苯磺酸，來制造通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物或其鹽的方法 (式中，R與上述相同)。
(5)通過使通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物
(式中，R與上述相同)，在四氫呋喃中，在作為還原劑的NaBH4和作為活化劑的甲醇的存在下還原，來制造通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物或其鹽的方法 (式中，R與上述相同)。
(6)通過使通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物 (式中，R與上述相同)，在甲苯中，在作為堿催化劑的三乙胺的存在下與甲磺酰氯反應，來制造通式〔7〕所示甲磺酸酯衍生物或其鹽的方法 (式中，R與上述相同)。
(7)通過使通式〔7〕所示甲磺酸酯衍生物 (式中，R與上述相同)，在碳酸鉀和作為催化劑的季銨鹽或三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺的存在下，與通式〔8〕所示化合物反應
(式中，R1與上述相同)，來制造通式〔9〕所示亞芐基衍生物或其鹽的方法 (式中，R和R1與上述相同)。
以下說明本說明書中使用的術語。
“芳香族烴基”系指苯基、聯(lián)苯基、萘基等，但也可以是芐基等芳烷基。較好是苯基。
“環(huán)脂族烴基”系指有3～7個碳原子的環(huán)狀脂肪族烴基，具體地是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)丁二烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基等，較好的是有5～7個碳原子的環(huán)狀脂肪族烴基，具體地是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基，特別好的是環(huán)戊基、環(huán)己基。
“雜環(huán)基”系指作為構成環(huán)的原子除碳原子以外還包含從氮原子、氧原子、硫原子中選擇的1～3個、較好1或2個雜原子的5或6元的雜環(huán)，較好是芳香族雜環(huán)，具體地是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、二噻唑基、二氧戊環(huán)基、二硫雜環(huán)戊二烯基、吡咯烷基、二噻二嗪基、噻二嗪基、嗎啉基、噁嗪基、噻嗪基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、噻喃基，較好是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基，特別好的是吡啶基、嘧啶基、咪唑基。
“稠合雜環(huán)基”系指作為構成環(huán)的原子除碳原子以外還包含從氮原子、氧原子、硫原子中選擇的1～3個、較好1或2個雜原子的5或6元的雜環(huán)、較好是芳香族雜環(huán)彼此稠合的環(huán)，或這些雜環(huán)、較好是芳香族雜環(huán)與4～6元的芳香族烴環(huán)、較好是苯環(huán)稠合的環(huán)，具體的是呋喃并異噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并異噻唑基、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、環(huán)戊烷并吡唑基、吡咯并吡咯基、環(huán)戊烷并噻吩基、噻吩并噻吩基、噁二唑并吡嗪基、苯并呋咱基、噻二唑并吡啶基、三唑并噻嗪基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡啶基、苯并噁唑基、噻唑并噠嗪基、噻唑并嘧啶基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、吡唑并三嗪基、吡唑并噻嗪基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并噠嗪基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吡喃并吡唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并間氧硫雜環(huán)戊烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二硫雜環(huán)戊烯并嘧啶基、苯并二硫雜環(huán)戊烯基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、噻吩并吡嗪基、噻吩并嘧啶基、噻吩并二氧雜環(huán)己二烯基、噻吩并吡啶基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、環(huán)戊烷并噁嗪基、環(huán)戊烷并呋喃基、苯并噻二嗪基、苯并三嗪基、吡啶并噁嗪基、苯并噁嗪基、嘧啶并噻嗪基、苯并噻嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并噠嗪基、吡啶并嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯基、苯并二氧雜環(huán)己二烯基、苯并二硫雜環(huán)己二烯基、二氮雜萘、異喹啉基、喹啉基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、二氫吲哚基等，較好的是苯并噁唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并間氧硫雜環(huán)戊烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并間二硫雜環(huán)戊烯基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噻二嗪基、苯并三嗪基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯基、苯并二氧雜環(huán)己二烯基、苯并二硫雜環(huán)己二烯基、異喹啉基、喹啉基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、二氫吲哚基，特別好的是吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、異喹啉基、喹啉基。
“低級烷基”系指直鏈或枝鏈的、碳原子數(shù)1～6個的烷基，具體的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基等，較好是碳原子數(shù)1～4個的烷基，具體的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，特別好的是甲基。
“也可以有取代”系指也可以有1～3個取代基取代，該取代基可以相同或不同。具體的是甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等低級烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等低級烷氧基；鹵素原子；硝基；氰基；羥基；?；?例如，甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；鹊图夋溚轷；?，或苯甲?；?、萘甲?；确减；?；甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、苯甲酰氧基等酰氧基(?；糠峙c上述相同)；芐氧基、苯乙氧基、苯丙氧基等芳烷基；巰基；甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基等低級烷硫基；氨基；甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基等低級烷胺基；二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基等二低級烷胺基；羧基；甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等低級烷氧羰基；酰胺基(?；糠峙c上述相同)；三氟甲基；磷?；?；磺酰基；磺酰氧基；氨基甲?；?；氨基磺?；?；甲膦酰胺基；乙膦酰胺基；丙膦酰胺基、異丙膦酰胺基等低級烷基膦酰胺基；亞甲二氧基；甲氧磷?；?、乙氧磷?；?、丙氧磷?；惐趿柞；鹊图壨檠趿柞；?；甲磺?；?、乙磺?；⒈酋；⒍』酋；?、叔丁磺?；鹊图壨榛酋；?；甲磺酰胺基、乙磺酰胺基、丙磺酰胺基、丁磺酰胺基、叔丁磺酰胺基等低級烷基磺酰胺基，較好的是羥基、低級烷基、低級烷氧基、芳烷氧基、巰基、低級烷硫基、硝基、鹵素原子、三氟甲基、氨基、二低級烷胺基、低級烷胺基、?；?、氰基、氨基甲?；?、酰氧基、磺?；?、羧基、低級烷氧羰基，特別好的是羥基、低級烷基、低級烷氧基。其中，所謂低級，較好是碳原子數(shù)1～6個，更好的是1～4個。
通式〔3〕、〔5〕～〔7〕、〔9〕或〔11〕所示化合物的鹽，只要是與上述通式〔3〕、〔5〕～〔7〕、〔9〕或〔11〕所示化合物形成的無毒鹽，任何一種都可以，例如，可以列舉鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等有機堿鹽；賴氨酸鹽、精氨酸鹽等氨基酸鹽。
化合物〔1〕的鹽可以是任何一種，例如，可以列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸加成鹽；草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、抗壞血酸、甲磺酸、芐磺酸等有機酸加成鹽；鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽；銨鹽；；三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等有機堿鹽等。
以下詳細說明化合物〔11〕和中間體化合物的制造方法。

(式中，R和R1與上述相同)。
一般制法第1步驟化合物〔1〕或其鹽在水基溶劑中，在無機堿的存在下，與化合物〔2〕反應，可以得到化合物〔3〕。
作為反應中所用的水基溶劑，具體的是水，但其中也可以以不妨礙反應的量混合甲醇、乙醇、乙酸等極性溶劑。
作為無機堿，有碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀等，較好是碳酸鈉。
反應溫度是-20℃～50℃，較好是0℃～30℃。
反應時間是2～24小時，較好是2～5小時。
第2步驟化合物〔3〕在有機溶劑中，在堿的存在下，采用催化劑，與乙酸酐反應，再進一步加熱，就可以得到化合物〔4〕。所得到的化合物不分離，而繼續(xù)向其中添加對甲苯磺酸等酸進行環(huán)化，就可以得到化合物〔5〕。
作為反應中使用的有機溶劑，較好能用甲苯。其中，化合物〔4〕不分離，而為了進行下一步反應，預先使用下一步反應中所需量、較好約4當量的乙酸酐。
作為堿，可以列舉三級胺，但較好是N-甲基嗎啉或吡啶，更好的是N-甲基嗎啉。堿的用量較好是0.25～1.0當量。
作為催化劑，較好是二甲胺基吡啶。
此外，作為從化合物〔4〕得到〔5〕時所需要的酸，較好是對甲苯磺酸一水合物。
脫羧時的加熱溫度是40℃～70℃，較好是55℃～60℃。
脫羧的反應時間是4～48小時、較好的4～24小時。
環(huán)化反應的反應溫度是70℃～100℃、較好是85℃～90℃。
環(huán)化反應的反應時間是2～24小時、較好是4～6小時。
第3步驟化合物〔5〕在溶劑中用還原劑還原，就可以得到化合物〔6〕。此時，通過用還原劑的活化劑，可以順利進行反應。
作為反應中使用的溶劑，較好是四氫呋喃。
作為還原劑，較好是硼氫化鈉(NaBH4)。
此外，作為還原劑的活化劑，較好是甲醇。
反應溫度是30℃～100℃，較好是40℃～80℃。
反應時間是1～10小時，較好是1～2小時。
第4步驟化合物〔6〕在溶劑中，在堿的存在下，與甲磺酰氯反應，可以得到化合物〔7〕。
作為反應中使用的溶劑，可以列舉甲苯或二氯甲烷等有機溶劑，較好是甲苯。
作為堿，可以列舉三級胺，較好是三乙胺或N-甲基嗎啉，特別好的是三乙胺。
反應溫度是0℃～100℃，較好是0℃～50℃。
反應時間是0.5～24小時，較好是1～10小時。
第5步驟化合物〔7〕在溶劑中，在堿的存在下，采用催化劑，與化合物〔8〕反應，可以得到化合物〔9〕。
作為反應中使用的溶劑，較好是甲苯。
作為堿，較好是碳酸鉀。
作為催化劑，有溴化四丁銨、溴化四甲銨、溴化四乙銨；氯化四乙銨、氯化芐基·三甲銨、氯化芐基·三乙銨、溴化芐基·三乙銨等季銨鹽，或三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺。較好是溴化四丁銨或三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺。
反應溫度是0℃～150℃，較好是10℃～120℃。
反應時間是5～24小時，較好是6～10小時。
第6步驟化合物〔9〕在溶劑中，用還原催化劑，在氫氣氛圍下還原，可以得到化合物〔10〕。隨后不將其分離，而是在溶劑中、在堿的存在下、在冷卻下至加溫下，與羥胺反應，可以得到化合物〔11〕。
作為反應中使用的溶劑，有甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、乙酸等有機溶劑，或這些的混合溶劑。較好的是四氫呋喃。
作為還原催化劑，有鈀-炭、鈀黑等，較好是鈀-炭。
還原反應的反應時間是4～24小時，較好是6～10小時。
作為從化合物〔10〕到化合物〔11〕的反應中的溶劑，有甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、乙酸或水等，或這些的混合溶劑。較好的是甲醇、四氫呋喃以及與水的混合溶劑。
作為堿，有碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉或乙醇鈉。較好是碳酸鉀。
反應溫度是0℃～50℃，較好是20℃～30℃。
反應時間是4～24小時，較好是6～10小時。
具體實施例方式
實施例1N-苯甲酰-L-天冬氨酸-β-甲酯(化合物〔3〕(R＝苯基)的制造)L-天冬氨酸-β-甲酯·鹽酸鹽(化合物〔1〕，183.6g)溶解在水(800mL)中。此溶液邊攪拌邊冷卻至5℃，添加碳酸鈉(265g)溶解在水(1L)中形成的溶液。在5℃用1小時20分鐘，向此反應液中添加苯甲酰氯(121.9mL)。在10℃～18℃攪拌2小時后，向反應液中加水(1.2L)，使反應液成為均勻溶液。向其中添加二氯甲烷(0.5L)、分液、除去有機層。向水層中添加濃鹽酸，調至pH＝2，添加乙酸乙酯(1.5L)、萃取。水層進一步用乙酸乙酯(0.5L)萃取，有機層合并。這個有機層依次用水(1L)、飽和食鹽水(1L)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液在減壓下濃縮至約一半，濾取析出的結晶。濾液進一步在減壓下濃縮至約一半，濾取析出的結晶。所得到的結晶干燥，得到標題化合物(化合物〔3〕，229.9g，收率91.5％)。
m.p.124～125℃1H-NMR(300MHz，DMS0-d6，TMS)δ2.80(1H，dd，J＝16.2，8.1Hz)，2.94(1H，dd，J＝16.2，6.3Hz)，3.61(8H，s)，4.79(1H，m)，7.45～7.58(3H，m)，7.83～7.86(2H，m)，8.77(1H，d，J＝7.8Hz)，12.82(1H，br-s)FAB-MS252.1(M+H)+實施例22-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯(化合物〔5〕(R＝苯基)的制造)向實施例1得到的N-苯甲酰-L-天冬氨酸-β-甲酯(化合物〔3〕，229.9g)中依次添加甲苯(1.2L)、乙酸酐(346mL)、N-甲基嗎啉(4.7mL)和4-二甲胺基吡啶(1.04g)，在內溫55～60℃攪拌4小時，得到3-苯甲酰胺基-4-氧代戊酸甲酯(化合物〔4〕)的甲苯溶液。隨后，不分離化合物〔4〕，而是向這種3-苯甲酰胺基-4-氧代戊酸甲酯的甲苯溶液中添加對甲苯磺酸一水合物(31.8g)，在85～90℃攪拌5小時后，冷卻至室溫。在攪拌下，向反應液中添加碳酸鈉(75.6g)溶解在水(303mL)中形成的水溶液，調至pH 7～7.5。靜置后除去水層，有機層濃縮，得到標題化合物(化合物〔5〕，206.7g，收率97.7％)。
實施例32-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(化合物〔6〕(R＝苯基)的制造)把實施例2得到的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯(化合物〔5〕，170g)溶解在四氫呋喃(935mL)中，在室溫向其中添加硼氫化鈉(27.81g)。此懸浮液在60℃加熱攪拌。用1小時時間向其中滴加甲醇(57.9mL)。滴加后冷卻至室溫，滴加水(35mL)，在室溫攪拌1小時。反應液過濾、除去固體成分。此固體成分用四氫呋喃洗滌，洗液與前面的濾液合并，減壓下濃縮。向殘渣中添加乙酸乙酯(1L)，溶解后、添加水(1L)，分液。水層再次用乙酸乙酯(0.5L)萃取，有機層合并，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)、飽和食鹽水(1L)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，濾液減壓下濃縮，得到粗結晶(化合物〔6〕，149g)。此物用正己烷(1L)和乙酸乙酯(0.2L)的混合溶劑重結晶，得到標題化合物(化合物〔6〕，134g，收率89.7％)。
m.p.73.0～73.8℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ2.34(3H，s)，2.72(2H.t.J＝5.4Hz)，3.27(1H，br-s)，3.92(2H，t，J＝5.4Hz)，7.38～7.47(3H，m)，7.95～7.99(2H，m)IR(KBr)3294，1647，1556，1447，1338，1056，778，715，691 cm-1FAB-MS204.1(M+H)+實施例4甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酯(化合物〔7〕(R＝苯基)的制造)把實施例3得到的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(化合物〔6〕，108.6g)溶解在甲苯(600mL)中，添加甲磺酰氯(45.4mL)，在冰冷下攪拌。在冰冷下向此溶液中滴加三乙胺(81.7mL)。攪拌1小時后，添加甲苯(1L)，加1N鹽酸(1L)，分液。水層再次用甲苯(0.5L)萃取。合并的有機層依次用水(1L)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)、飽和食鹽水(1L)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。干燥劑濾出后，濾液減壓濃縮，得到結晶狀標題化合物(化合物〔7〕，150g，收率100％)。
m.p.88.2～89.0℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ2.36(3H.s).2.96(3H，s)，2.96(2H.t，J＝6.6Hz)，4.53(2H，t，J＝6.6Hz)，7.39～7.47(3H，m)，7.94～7.99(2H，m)
IR(KBr)1637，1340，1160，981，961，869，692cm-1FAB-MS282.1(M+H)+制造例12-(4-羥基亞芐基)丙二酸二甲酯(化合物〔8〕的制造)向4-羥基苯甲醛(280.9g)、丙二酸二甲酯(289.2mL)和甲苯(1.12mL)的混合物中依次添加乙酸(13.2mL)和哌啶(11.4mL)。然后，在內溫70℃～75℃進行約4小時脫水回流后，冷卻到內溫10℃以下，再繼續(xù)攪拌1小時。濾取析出的結晶，用甲苯(350mL)洗滌，得到標題化合物(化合物〔8〕，523.7g，收率96.4％)。
m.p.157.4～158.0℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ3.84(3H，s)，3.87(3H，s)，5.71(1H，m)，6.81～6.84(2H，m)，7.26～7.34(2H，m)，7.70(1H，s)IR(KBr)3340，1740，1670，1320，1070，840cm-1實施例5[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]亞芐基]丙二酸二甲酯(化合物〔9〕(R＝苯基，R1＝甲基)的制造)實施例4得到的甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酯(化合物〔7〕，24.4g)和制造例1得到的2-(4-羥基亞芐基)丙二酸二甲酯(化合物〔8〕，20.5g)與溴化四丁銨(1.4g)及甲苯(210mL)混合，升溫至90℃，加溫溶解。然后添加碳酸鉀(13.2g)、在110℃攪拌6小時。此反應溶液用冰冷卻，加水(210mL)、攪拌。靜置后除去水層，邊攪拌邊向有機層中添加10％氯化鈉水溶液(210mL)后，靜置、除去水層。有機層濃縮，使?jié)饪s殘渣加溫溶解于甲醇(150mL)中，然后冷卻至10℃攪拌1小時。濾取所得到的結晶，用甲醇(65mL)洗滌，得到標題化合物(化合物〔9〕，31.1g，收率85.0％)。
m.p.104.0～105.0℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ2.37(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.7Hz)，3.82(3H，s)，3.85(3H，s)，4.28(2H，t，J＝6.7Hz)，6.89(2H，d，J＝6.8Hz)，7.35～7.43(5H，m)，7.70(1H，s)，7.97(2H，m)IR(KBr)1729，1706，1606，1252，1066cm-1FAB-MS422.1(M+H)+實施例64-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]芐基]-3，5-異噁唑烷二酮(化合物〔11〕(R＝苯基)的制造)實施例5得到的[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]亞芐基]丙二酸二甲酯(化合物〔9〕，2.5g)溶解在四氫呋喃(20mL)中，添加5％Pd/C(150mg)，在氫氣氛圍下在常溫、常壓激烈攪拌。8小時后濾出催化劑，向濾液中添加羥胺(360mg)、甲醇(4mL)和碳酸鉀(574mg)，再滴加水(4mL)，在室溫攪拌6小時。蒸出溶劑，向殘渣中加1N HCl水溶液(50mL)調成酸性。用乙醚萃取2次，用硫酸鎂干燥，蒸出溶劑后，所得到的固體用甲醇重結晶重復2次，得到標題化合物(化合物〔11〕，650mg，收率80％)。
產業(yè)上利用的可能性如同從上述可以看出的，按照本發(fā)明的方法，與先有技術方法相比，可以極高效率和高收率地制造旨在用作糖尿病治療藥的通式〔11〕化合物及其中間體化合物。此外，本發(fā)明的制造方法是實用性高。在工業(yè)上也非常有用的制造方法。
本專利申請是以在日本申請的平成10年專利申請第104098號為基礎的，其內容全部納入本說明書中。
權利要求
1.通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物或其鹽的制造方法 式中，R是也可以有取代的芳香族烴基、也可以有取代的環(huán)脂族烴基、也可以有取代的雜環(huán)基或也可以有取代的稠合雜環(huán)基，其特征在于使通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物 式中，R如上所定義，在四氫呋喃中，在作為還原劑的NaBH4和作為活化劑的甲醇的存在下還原。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過使通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物在四氫呋喃中，在作為還原劑的NaBH
文檔編號C07D263/30GK1781915SQ20051012002
公開日2006年6月7日 申請日期1999年3月19日 優(yōu)先權日1998年3月30日
發(fā)明者安藤公司, 鈴木正暢 申請人:日本煙草產業(yè)株式會社