專利名稱：制備具有兩種晶形的四唑衍生物的方法及所述衍生物的新晶形的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有兩種晶形的2—正丁基—4—螺環(huán)戊烷—1—[[2’—(四唑—5—基)—聯(lián)苯—4—基]—甲基]—2—咪唑淋—5—酮的制備方法，該產(chǎn)品的一種新晶形和含有所述新晶形的藥物組合物。更具體說，本發(fā)明涉及通過相應的腈與堿性疊氮化合物及三乙胺鹽酸鹽反應制備2—正丁基—4—螺環(huán)戊烷—1—[[2’—(四唑—5—基)—聯(lián)苯—4—基]—甲基]—2—咪唑啉—5—酮的方法，也涉及具有兩種不同晶形的所述2—正丁基—4—螺環(huán)戊烷—1—[[2’—(四唑—5—基)—聯(lián)苯—4—基]—甲基]—2—咪唑啉—5—酮的分離方法。
2—正丁基—4—螺環(huán)戊烷—1—[[2’—(四唑—5—基)—聯(lián)苯—4—基]甲基]—2—咪唑啉—5—酮或者說2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)—聯(lián)苯—4—基]—甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮是一種強有力的血管緊張肽II受體拮抗劑，它是通過2—正丁基—1—[(2’—氰基聯(lián)苯—4—基)—甲基]—4—螺環(huán)戊烷—2—咪唑啉—5—酮，或者說2—正丁基—3—[(2’—氰基聯(lián)苯—4—基)甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮在二甲苯中于回流下與三丁基錫疊氮化合物及三苯基氯甲烷反應，通過除去三苯甲基保護基及從醋酸乙酯溶液中分離、充分干燥而得到(EP—A—0,454,511)，也可讓前者在回流的二甲苯中直接與三丁基錫疊氮化合物反應，然后以二氯甲烷溶液中分離再充分干燥而制得(C.A.Bernhart等.，J.Med.Chem.，1993，36，3371—3380)。這樣制備的符合通式(A)的化合物處于一種穩(wěn)定的不吸濕的針狀形態(tài)，它可以儲存和配成制劑而不發(fā)生任何降解。然而，現(xiàn)已觀察到，按照上述方法得到的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)—聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮必須謹慎地進行配制，因為該粉末由于其強靜電性而傾向于附著在設備比如篩子、沖孔機或混合機壁上。 眾所周知，另外一種非肽類血管緊張肽II拮抗劑Losartan(即2—正丁基—4—氯—5—羥甲基—1—[2’(四唑—5—基)—聯(lián)苯—4—基]—咪唑的鉀鹽)有兩種多晶形一種一般在制備工藝的末尾得到(I型)，而另一種可通過在250℃下加熱I型而得到(II型)。I型losartan在室溫下是穩(wěn)定的，而II型在高溫下是穩(wěn)定的。因此在室溫下II型逐漸被轉變?yōu)樵跓崃W上更穩(wěn)定的I型(K.Raghavan等Pharm.Res.，1993，10，900—904；L.S.Wn等.，Pharm.Res.，1993，10，1793—1795)。
在這些文獻中敘述了通過腈與疊氮化鈉及三乙胺鹽酸鹽反應將前者轉化為四唑。
比如，P.R.Bernstein和E.P.Vacek，在Synthesis，1987，1133—1134的文章中，評述了將腈轉化為四唑的不同方法并為所述轉化提出了改良的條件。更具體說，在該文中，指出了當在二甲基甲酰胺中進行疊氮化鈉與三乙胺鹽酸鹽的反應時，與形成主產(chǎn)品同時，還觀察到了原料及分解產(chǎn)物。作者提出的改良條件有在大約150℃的溫度下，用1—甲基吡咯烷—2—酮作為溶劑，此溫度即為回流溫度。在此條件下，隨產(chǎn)品不同產(chǎn)率有很大變化，在結晶前為60～98％，結晶后為43—76％。
當按照DE—3829431的敘述制備5(4—[2—(芐氧基甲胺基)乙基]苯氧基甲基}—(1H)—四唑時，在150℃下在1—甲基吡咯烷—2—酮中用疊氮化鈉和三乙胺鹽酸鹽處理原料腈8小時。
文獻GB2184121公開了在130～135至160℃的溫度下，在二甲基甲酰胺中，通過與疊氮化鈉及三乙胺鹽酸鹽反應，從相應的腈制備leakotriene拮抗劑四唑的五種方法。沒有給出所述制劑最終產(chǎn)品的產(chǎn)率，但是在前面引用的文獻中，P.R.Bernstein和E.P.Vacek證實了，當在二甲基甲酰胺中操作時，四唑的產(chǎn)率不高。
根據(jù)所有前面所引文獻，以及前面引用的C.A.Bernhart等人所述內(nèi)容及EP0,454,511，是用蒸發(fā)溶劑，必要時進行結晶來分離最終產(chǎn)物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如果從一種水溶性或強或弱的溶劑中使2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)—聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮結晶，即可以得到一種相當于按C.A.Bernhart等人或上述EP—A—0,454,511的方法得到的那種晶型的(下文中稱作A型)2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)—聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮也可以得到一種很穩(wěn)定，結構被很好確定的新晶形(下文中稱作B型)的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)—聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮。更具體說就是發(fā)現(xiàn)，該新晶型的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)—聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮(B型)至少像在EP—A—0,454,511和J.Med.Chem.，1993，36，3371—3380中所述的A型一樣穩(wěn)定，而且它不會自發(fā)地轉變?yōu)樵纫阎腁型。此外其靜電性比A型小，故在一般的制藥技術條件下它能更容易地進行任何處理。通過對固體單晶進行X射線衍射儀分析意外地發(fā)現(xiàn)，這種新型晶形的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮由三斜晶體的純互變異構體組成，在其四唑環(huán)的2—位置上有一個氫原子，它相當于式(B) 最后還發(fā)現(xiàn)，通過2—正丁基—3—[(2’—氰基—聯(lián)苯—4—基]甲基—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮與堿性疊氮化合物及三乙胺鹽酸鹽在一種質(zhì)子惰性極性溶劑中進行反應，在其一種堿金屬鹽的水溶液介質(zhì)中進行中和，再將其分離為其A型或B型，就能不使用錫衍生物，而以很高的產(chǎn)率得到2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)—聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮。更具體說，純度至少為99.8％A型或B型的產(chǎn)率為80％或更多。
由

圖1和圖2的說明可以展現(xiàn)出本發(fā)明的B型新晶形2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮與上面引用的C.A.Bernhart所述的A型的差別。而圖3至圖5表示呈B型的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的結構。更具體說圖1給出了B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的X射線粉末衍射光譜，在11.22的網(wǎng)間距處有最大強度，在5.60和4.17處有高強度；圖2給出A型2—正丁基—3—[[(2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的X射線粉末衍射光譜圖，在網(wǎng)間距18.99處顯示最大強度，在7.13和4.58處顯示高強度；圖3給出了當呈B型晶形時2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮帶有原子編號的展開式；圖4給出了呈B型晶形的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)—聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮分子的空間構形；
圖5表明由氫鍵N(25)—H…N(3)形成的呈B型三斜晶形的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的環(huán)狀二聚體；兩個2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮分子排列成B型晶體，形成二聚體(雖然這個詞并不恰當，因為這兩個分子不是由共價鍵連接的，鑒于這兩個分子是由四唑上2—位的氫原子與咪唑啉酮3位的氮原子間的氫鍵組合在一起，這使得(2H)—5—四唑基結構更穩(wěn)定化，我們還是用二聚體這個詞)。
因此，按照本發(fā)明的一個側面，它涉及到一種制備2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的方法，其中包括下列步驟(a)在極性質(zhì)子惰性溶劑中，用堿性疊氮化合物和三乙胺鹽酸鹽處理2—正丁基—3—[(2’—氰基聯(lián)苯—4—基)甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮，然后以在水溶液中的一種堿式鹽的形式回收這樣得到的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮；(b)中和如此得到的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮堿式鹽的水溶液，直至其pH值達4.7～5.3；(c)通過以下兩種方法之一結晶沉淀產(chǎn)物—在含水少于約10％(體積)的溶劑中分離出呈A型的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—
1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮；—在含水量高于10％(體積)的與水混溶的溶劑中分離出呈B型的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮。
更具體說，在步驟(a)中，在一種質(zhì)子惰性極性溶劑(如N，N—二甲基甲酰胺，N，N—二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、1—甲基吡咯烷—2—酮中，將2—正丁基—3—[(2’—氰基聯(lián)苯—4—基)甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮與堿性疊氮化物(優(yōu)選疊氮化鈉)和三乙胺鹽酸鹽混合。在此步驟中使用的質(zhì)子惰性極性溶劑中，二甲基甲酰胺和1—甲基吡咯烷—2—酮特別好。
雖然在回流下反應可以進行，但觀察到使用較低的溫度益于使該方法更為經(jīng)濟適用，因為這可以避免在回流過程中某些疊氮化合物轉移到冷卻劑中，這會危及安全生產(chǎn)。
最好在低于回流溫度的溫度下加熱反應混合物，適宜低10～30℃，更具體說當使用二甲基甲酰胺或1—甲基吡咯烷—2—酮作為溶劑時，在110～140℃的溫度。在二甲基甲酰胺中，反應一般在115～125℃進行；在1—甲基吡咯烷—2—酮中，最佳反應溫度為120～130℃，如可能甚至可達140℃。
按照本發(fā)明，使用等分子數(shù)量的疊氮化鈉和三乙胺鹽酸鹽，其含量為每摩爾原料腈1.5～5摩爾，最好每摩爾腈約2～約4摩爾。在此條件下，在濃縮介質(zhì)甚至高度濃縮介質(zhì)中，相對于每摩爾原料腈可使用0.6～7升溶劑。
在加熱6—20小時后結束反應，按照常規(guī)技術處理反應混合物。更具體地，加入堿，例如堿性氫氧化物水溶液中和該混合物，分離出含有鹽，具體含有氯化物和疊氮化合物的水相。用水和有機溶劑(如甲苯、醋酸乙酯)或者如果必要時相繼用兩種不同溶劑處理此有機相，以除去反應副產(chǎn)品。
如此分離的水相含有2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的堿式鹽，將其進行步驟(b)的處理，步驟(b)包括最好通過加入鹽酸進行酸化，使pH值達4.7～5.3，最好是4.8～5.2，以得到粗品2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮，當從該產(chǎn)品中除去溶劑后就已經(jīng)有令人滿意的純度。
以腈為原料，總收率是很高的(可達理論值的80～90％)在步驟(c)中，將如此得到的產(chǎn)物進行結晶，以得到A型或B型的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮。
為了得到A型，用含水量低于10％(體積)的溶劑，最好是用無水溶劑將如此得到的產(chǎn)物結晶，如此數(shù)量的水的存在并非至關重要。優(yōu)選的溶劑是醇類，具體為95％的乙醇或異丙醇，結晶條件是在此類操作中常用的條件。
為了得到B型，在含水量高于約10％的與水混溶的溶劑中，在攪拌下將步驟(b)結束時得到的產(chǎn)物結晶。對于此結晶過程，水的存在是很關鍵的。可以使用的與水混溶有機溶劑是例如醇類(具體為甲醇和異丙醇)、酮類(具體為丙酮)、醚類如四氫呋喃或二惡烷、腈類(具體為乙腈)。制取B型晶體的技術也是在結晶操作中通常使用的技術。
A型和B型晶體的形成與冷卻速度無關，可以使用晶種，但不是必須的。
有機溶劑中水的體積百分比確定為約10％，以此作為得到A型晶體的最大含量和得到B型晶體的最小含量，但是這個百分比是一個極限值，它也取決于所用有機溶劑的種類。例如，當用丙酮/水混合物來制備B型晶體時，9～11％的水含量就足以得到100％的B型晶體。然而在制備B型晶體時使用至少15％(體積)的水含量是有利的，最好是15～50％。同樣，當比如用異丙醇來制備A型晶體時，即使有機溶劑含水9～11％得到的也是所述A型晶體。更具體說，最好使用無水溶劑，雖然在95％的乙醇中能得到100％的A型晶體。
有沒有水存在是很關鍵的這一事實，使得能夠在上述條件下進行重結晶，從而使一種晶形轉化為另一種晶形。實際上，已經(jīng)觀察到，通過例如從含氫醇溶液中進行重結晶可以將A型晶體轉變?yōu)锽型，而例如從異丙醇中重結晶，就再次得到A型晶體，即使是在加入B型晶種之后也如此。與此類似，在異丙醇中重結晶能將B型晶體轉變?yōu)锳型。
這樣的觀察導致開發(fā)出從已知方法(如在C.A.Bernhart的文章和EP—A—0,454,511中所述的方法)得到的A型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮開始，呀者從2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的堿性鹽，特別是鉀鹽開始制備B型晶體的方法。
這樣，按照本發(fā)明的另一側面，它涉及到B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的—種制備方法，它包括在含水量至少約10％的與水混溶的溶劑中將原料或呈A型的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮進行重結晶。
更具體說，當原料2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮是呈粗產(chǎn)物形態(tài)時，一般在上面提出的條件下進行結晶，即使用如乙醇、丙醇、四氫呋喃或乙腈等溶劑，含水量至少為10％，較好至少15％，最好在15～50％之間。用作原料的呈粗產(chǎn)物狀的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮可以是溶于水之后，用酸中和到pH4.7～5.3然后過濾沉淀物的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的堿性鹽。當2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮以其一種堿性鹽的的形式，特別是鉀鹽的形式儲存時，推薦用此操作程序。
當原料2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮呈A型時，結晶條件的彈性很大，因為水的含量總是至少為10％，可以從10％至100％。這是由于原料A型晶體已經(jīng)很純了，因此有機溶劑不再是必不可少的了。盡管如此，還是認為，當只是在水中操作時，這個轉變是很慢的，必須加入像鹽酸之類的酸，使pH達2～3來加速轉化，也就是不讓酸加成鹽比如鹽酸鹽形成。
通過簡單的過濾和干燥就能分離新型B型晶體。
對于B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的形成，雖然水的存在是至關重要的，但在正常的藥劑配制條件下未觀察到B型晶體轉化為A型晶體的現(xiàn)象。更具體地，比如在進行A型晶體的濕法造粒時，就未觀察到有B型形成。
因此，按照本發(fā)明的另一側面，它提供了2—正丁在—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的B型晶體，其X射線粉末衍射圖形如表1所示。
更具體地，B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的又—特征是由示差掃描熱量計(DSC)測定的熔點為185～186℃，及在1537、1200及745cm-1處有特征紅外吸收。
按照本發(fā)明的新晶形(B型)2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮，其物理性能和特點與前面引述的C.A.Bernhart等人及EP 0—454,511中所述的A型晶體完全不同，按照通常的方法和技術對兩種晶形進行檢驗證實了這一點。
用Siemens D500TT衍射儀測定X射線粉末衍射圖案(衍射角)。在圖1中顯示的5°～40°(2θ)的光譜是對B型晶體的，圖2是對A型晶體的。圖1的顯著線條列在表1中，圖2的列在表II中。在表I及表II中，d是網(wǎng)間間隙，I/I0是相對強度，用最強線條的百分比表示。
表I<
<p>表II
用Perkin Elmer DSC7型儀器，用銦和環(huán)己烷標定對比進行A型與B型晶體的示差掃描量熱測量(DSC)。用3～6毫克如實施例2中得到的A型及B型晶體，裝入一個碾平并穿孔的鋁試樣夾中，在20～200℃的范圍內(nèi)，以10℃/分的加熱速度進行差熱分析。表III給出了熔點及熔解焓。此熔點相當于由DSC得到的特征熔融溫度。此數(shù)值也可被可定義為相當于基線和DSC觀察到的熔融峰上升部分切線的交點處的溫度。
表III
由此表可以看出，B型晶體在熱力學上比A型晶體穩(wěn)定。
紅外分光光度計也顯示出新型B型和已知A型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的差別。用4cm-1分辨率的Nicolet5PC分光光度計在4000cm-1至600cm-1處得到Fourier變換紅外(FTIR)光譜。通過將2毫克A型或B型晶體與200毫克KBr混合制成的樣品，在2噸壓力下壓縮2分鐘。在32次累積后對每個試樣進行研究。
特征譜線的波長(cm-1)和強度(透射比百分數(shù))的比較列在表IV中 表IV
由此表可以希出，在745，1200和1537cm-1處顯示出B型晶體的特征吸收，這是A型晶體所沒有的。
使用MSC—Rigaka AFC6S衍射儀配合在SG 1RIS Indigo工作站中的SHELXS—90和SHELXS—93軟件，測量單晶的X射線衍射發(fā)現(xiàn)了B型晶體的特定2H—四唑—5—基結構。在0.95距離處產(chǎn)生C—H氫的位置。
晶態(tài)學數(shù)據(jù)，更具體地是面間距(a、b、c)角(α、β、γ)和每個單位晶胞的體積列在表V中。
表VB型晶體的晶態(tài)學數(shù)據(jù)及結構精化
在表VI中給出了B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的原子坐標，表VII給出鍵長，表VIII給出鍵角，表IX給出特征扭轉角。
表VIB型晶體位置參數(shù)
表VIIB型晶體的分子內(nèi)距離
<p>表VII(續(xù))
距離單位為。括弧內(nèi)是在最后有效數(shù)字位的估計標準偏差。
表VIII有關非氫原子的分子內(nèi)鍵角
角度單位為度。在括弧內(nèi)是在最后有效數(shù)字位的估計標準偏差。
表IX特征扭矩和構象角
<p>如果由原子2到原子3順時針觀察原子1重疊在原子4上則符號是正的。
在表1中的X射線晶態(tài)學研究，特別是晶態(tài)學數(shù)據(jù)、表VI中的原子坐標、表VII的鍵長、表VIII的鍵角和表IX的特征扭轉角都證實了如圖3中所建議的結構(B)。
下面的事實支持N(H)氫原子位于N(25)的位置上—在不同的Fourier圖中發(fā)現(xiàn)與N(25)相鄰的H原子；—在晶體點陣中存在著N(25)—H…N(3)[—X，1—Y，—1—Z]分子間氫鍵(見圖5)；—N(24)—N(25)—N(26)角與在4個橋環(huán)X—N—Y鍵角中是最大的(114.3°)，其余3個都小于110°(見圖4)。根據(jù)V.S.E.P.R.理論，孤對電子的斥力強于在N—H鍵中的斥力。
因此，固態(tài)B型晶體以2H—1，2，3，4—四唑互變異構體的形式存在。
直至現(xiàn)在，試圖得到能夠進行X射線分析的A型單晶的努力均告失敗。顯微鏡檢查指出，新型B型晶體在晶態(tài)學上是與A型晶體不同的。
按照本發(fā)明的B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮作為血管緊張肽11受體拮抗劑與已知的A型晶體有同樣的活性，至少與所述A型晶體具備同樣的生物利用性。由于其靜電性比A型弱，所以對于制造可用于治療血管緊張肽II拮抗劑適應癥，特別是高血壓的藥物組合物特別有用。
因此，按照本發(fā)明的另一個側面，它涉及含有B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮作為活性主要組分的藥物組合物，該酮的特征為表1所示的X射線粉末衍射圖案。
將本發(fā)明的B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮配制成口服藥物組合物時，最好單位劑量含有1～500毫克活性主要組分，與制藥賦形劑進行混合。
當制備片劑固體組合物時，主要活性組分與制藥賦形劑如明膠、淀粉、乙糖、硬脂酸鎂、滑石粉、阿拉伯樹膠等相混合。該片劑可以包上糖衣或其它適當?shù)奈镔|(zhì)，它們也可以進行其它處理延長或延遲其活性，使其按預先確定量的活性要素連續(xù)地釋放。
通過將活性組分與稀釋劑混合，再將得到的混合物倒入軟的或硬的明膠膠囊中就能得到呈明膠膠囊狀的制劑。
可水分散粒子或粉末能夠含有與分散劑或濕潤劑，或懸浮劑(如聚乙烯基吡咯烷酮)，以及甜味劑或口味調(diào)節(jié)劑相混合的活性組分。
如果活性要素進行配方用于直腸給藥，則用可在直腸溫度下熔化的粘合劑(如可可脂或聚乙二醇)制備栓劑。
為進行腸胃外給藥，使用含有制藥上可接受的分散劑和/或潤濕劑(如丙二醇或丁二醇)的水懸浮液、鹽水溶液或滅菌可注射溶液。
也可以與一種或多種載體或添加劑(如果需要)一起將活性要素配制成為微膠囊的形式。
下面各實施例說明本發(fā)明，但不對其構成限制，縮寫THF表示四氫呋喃。
實施例1(a)在121～123℃的溫度和攪拌下，在2升1—甲基吡咯烷—2—酮中，將1千克2—正丁基—3—[(2’—氰基聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮、713克三乙胺鹽酸鹽、337克疊氮化鈉的混合物加熱12小時，然后將置于40～50℃的溫度。在攪拌下向其中加入35％的NaOH水溶液和水，在20～40℃的溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。停止攪拌，讓介質(zhì)靜置沉降，分離水相并用水/甲苯(5/2)混合物處理有機相。在20～30℃攪拌該介質(zhì)30分鐘，然后停止攪拌，讓介質(zhì)靜置沉降。分離有機相并在攪拌下加入醋酸乙酯洗滌水相，回收含有2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮鈉鹽的水相。
(b)向如此得到的，其pH值為9—11的水溶液中慢慢加入36％的鹽酸，直至pH值為4.7～5.3為止。在加入鹽酸的末尾，2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮沉淀完全。在20～25℃下攪拌該懸浮液1小時，回收產(chǎn)物，在20～25℃擠干并用水洗。在這樣得到的產(chǎn)物中加入500毫升異丙醇和4.5升水的混合物，在50～55℃加熱介質(zhì)1小時，然后冷卻至20～25℃。1小時以后在此溫度下將產(chǎn)物擠干，用水洗滌結晶并在60℃干燥。在一次制備中，得到949克純度為98％的部分無定形的粗2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮，產(chǎn)率86％。
(c)在如此得到的粗產(chǎn)物中加入16升異丙醇，回流得到的混合物，直至產(chǎn)物完全溶解。該混合物在室溫下冷卻，過濾晶體，用水洗滌并干燥。在同一次制備中，得到901.6克與C.A.Bcrnhart等在J.Med.Chem.，1993，36，3371—3380中所敘述的產(chǎn)物相同的A型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮。這樣得到的晶體靜電很強。
實施例2在另一次制備中，在與實施例1相同的條件下完成(a)和(b)步驟，得到970克純度為98％的部分無定形粗2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮(產(chǎn)率88％)。
(c)在如此得到的產(chǎn)物中加入7.76升95％乙醇和1.94升水。將混合物回流，加熱10分鐘，中斷加熱，用一些B型晶體作為晶種。在攪拌下讓混合物在室溫下冷卻，然后冷至15℃。用1/4的乙醇/水混合物洗滌產(chǎn)物，擠干并在60℃下減壓干燥。在這次制備中，得到905.8克(93.4％)的B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮，其熔點為185.6℃，其X—射線粉末衍射圖案如上面表1中所給出。此B型晶體靜電性很小。
實施例3在10克A型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮中加入80毫升95％的乙醇和20毫升水。回流如此得到的混合物10分鐘，直至溶液變成均相。在攪拌下讓該混合物在室溫下冷卻，再冷卻至15℃。用1/4的乙醇/水混合物洗滌該產(chǎn)物，擠干并在60℃干燥。在此次制備中，得到8.9克(89％)與實施例2中具有同樣特性的B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮。
實施例4在3克A型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮中加入100毫升由鹽酸配成的pH＝2的酸性水溶液，然后在室溫(20～25℃)下攪拌該混合物24小時。過濾出晶體，并在室溫下減壓干燥。這樣就得到與實施例3的產(chǎn)物相同的B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮。
實施例5在3克按照實施例3得到的B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮中加入45毫升異丙醇。在回流該混合物10分鐘，在攪拌下讓其冷卻至室溫，再冷至15℃。過濾出產(chǎn)物，擠干并在60℃下減壓干燥。這樣得到A型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮。
實施例6從A型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮開始，完全按實施例5操作，只是在回流10分鐘后，用一些B型晶體為混合物種晶，再按該實施例的規(guī)定繼續(xù)進行結晶操作。得到含有很少量B型晶體的A型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮。
實施例7～9由A型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮開始，按照實施例3中所述的程序，但是改變95％乙醇與水的比例，得到表X給出的結果。
表X
注體積比表示每克原料A型晶體的溶劑毫升數(shù)實施例10在3克A型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮中加入30毫升異丙醇和15毫升水，回流該介質(zhì)10分鐘。按照實施例3所述進行操作。這樣得到B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮。
實施例11～14按照實施例3所述由A型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮操作，但改變有機溶劑和體積比(即每毫克原料A型晶體的溶劑毫升數(shù))，得到如表X1的結果。
表XI<
>實施例15(a)向3克2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的鉀鹽在30毫升水的溶液中加入鹽酸溶液，使pH達4.7。攪拌該混合物，然后回收如此沉淀的粗2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—2—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮，并在55℃下減壓干燥。
(b)向1克這樣得到的產(chǎn)物中加入24毫升95％的乙醇和6毫升水，然后回流該混合物10分鐘。接著按實施例3所述操作，得到B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮。
實施例16一種口服藥物組合物含有B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮作為活性組分活性組分 25.0毫克乳糖(HMS超細結晶乳糖) 171.0毫克玉米淀粉(Starch) 50.0毫克滑石粉 25.5毫克膠體無水氧化硅(Aerosil 200) 0.5毫克硬脂酸鎂 1.0毫克將各組分進行預混合，進行初步過篩，然后充分混合再過篩2次。最后在0號膠囊中裝入這樣的混合物，使其含有273毫克上述組合物，相當于25毫克活性成分。
權利要求
1. 2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的制備方法，其中包括下列步驟(a)在一種質(zhì)子惰性極性溶劑中用堿性疊氮化合物及三乙胺鹽酸鹽處理2—正丁基—3—[(2’—氰基聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮，以其一種堿性鹽水溶液的形式回收2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮；(b)在水介質(zhì)中中和這樣得到的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的堿性鹽，直至PH達到4.7～5.3；(c)通過如下兩種方法之一使這樣沉淀的產(chǎn)物結晶—在含水量少于10％(體積)的溶劑中，分離出A型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮，它具有如表II所給出的X射線粉末衍射圖案；—在含水量多于約10％(體積)的與水可混溶的溶劑中，分離出B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮，它具有如表I所給出的X射線粉末衍射圖案。
2.按照權利要求1的方法，其中在步驟(a)中，在110～140℃的溫度下，在選自二甲基甲酰胺和1—甲基吡咯烷—2—酮的溶劑中用疊氮化鈉進行反應。
3.按照權利要求1的方法，其中在步驟(c)中，既可用異丙醇分離A型結晶，也可用乙醇/水的混合物分離B型結晶。
4.B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮的制備方法，它包括在含水至少10％的可與水混溶的溶劑中，對于呈粗產(chǎn)品型或呈A型的2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮進行重結晶。
5.具有如表1中所給出的X射線粉末衍射圖案的B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮。
6.按照權利要求5的B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮，其特征在于—熔點為185～186℃—在1537，1200和745cm-1處有特征紅外吸收。
7.按照權利要求1～4之一的方法可得到的B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮。
8.含有按照權利要求5～7之一的B型2—正丁基—3—[[2’—(四唑—5—基)聯(lián)苯—4—基]甲基]—1，3—二氮雜螺環(huán)[4，4]壬—1—烯—4—酮作為活性組分的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過相應的腈與堿性疊氮化合物及三乙胺鹽酸鹽反應而制備2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環(huán)(4，4)壬-1-烯-4-酮的方法，及含有它的藥物組合物。
文檔編號C07D235/02GK1128261SQ9511871
公開日1996年8月7日 申請日期1995年10月18日 優(yōu)先權日1994年10月19日
發(fā)明者A·卡龍, D·乾特魯克斯, C·保羅密 申請人:薩諾費公司