Lde225單磷酸鹽的晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及LDE225單磷酸鹽的晶型及其制備方法。本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物(LDE225)的單磷酸鹽的晶型引濕性低，方便保存且穩(wěn)定性比現(xiàn)有技術(shù)中的二磷酸鹽更好，能避免藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶的風(fēng)險(xiǎn)。其制備方法簡(jiǎn)單，成本低廉，對(duì)未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價(jià)值。
【專利說明】
LDE225單磷酸鹽的晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及LDE225的單磷酸鹽、單磷酸鹽的晶型及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] LDE225(Sonidegib，Erismodegib)是由諾華制藥公司研發(fā)的一種Smoothened (SM0)的藥物靶點(diǎn)抑制劑，該藥物已進(jìn)行多種病癥的臨床試驗(yàn)的開發(fā)，包括骨髓纖維化、白 血病及實(shí)體瘤，如基底細(xì)胞癌、成神經(jīng)管細(xì)胞癌、胰腺癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌。LDE225的 化學(xué)名稱為N- [ 6-(順式-2，6-二甲基嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4 ' -(三氟甲氧基）[1， Γ -聯(lián)苯]-3-甲酰胺，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示
[0003]
[0004] 同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等方面可能會(huì)有 顯著不同，也會(huì)對(duì)藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效產(chǎn)生不同的影響。因此，研發(fā)新的更適 合應(yīng)用的晶型對(duì)于藥物開發(fā)具有非常重要的意義。
[0005] 如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，已知化學(xué)物質(zhì)的新的固體多晶型的存在是不可預(yù)見的。 多晶型化合物的存在或多晶型的數(shù)量均不可預(yù)見。另外，在什么條件下發(fā)生結(jié)晶并得到特 定的形式，以及所述多晶型的特性如何，也都是不可預(yù)測(cè)的。由于多晶型化合物的每種多晶 型的特性(例如溶解度、穩(wěn)定性）以及因此引起的應(yīng)用與儲(chǔ)存的適用性不同，因此研究藥物 物質(zhì)的所有固態(tài)形式，包括所有的多晶型形式，對(duì)于提供具有改善的儲(chǔ)存穩(wěn)定性或可預(yù)測(cè) 的溶解度特性的藥物是必要的。
[0006] 目前專利CN102481249A公開了式（I)化合物游離堿的晶型A和晶型B;專利 CN102159570B公開了式（I)化合物的二磷酸鹽、單鹽酸鹽及單硫酸鹽三種鹽的晶型。二磷酸 鹽能提高游離堿的溶出速率，且具有較高的體內(nèi)暴露，因而是現(xiàn)有技術(shù)中用于藥物開發(fā)的 較優(yōu)選擇。但專利CN102159570B披露了二磷酸鹽的晶型在50°C/75%RH(相對(duì)濕度)條件下 放置2周后，其XRH)略有變化，在80 °C /75 % RH條件下放置2周后，其XRH)發(fā)生了變化。因而現(xiàn) 有技術(shù)中較優(yōu)選擇的二磷酸鹽存在運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程中轉(zhuǎn)晶的風(fēng)險(xiǎn)。
[0007] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究過程中驚奇地發(fā)現(xiàn)了式（I)化合物的兩種單磷酸鹽晶型， 且專利CN102159570B中公開的二磷酸鹽在含水溶劑或生物介質(zhì)中不穩(wěn)定，并且，二磷酸鹽 在生物介質(zhì)中歧化產(chǎn)生的磷酸對(duì)生物體內(nèi)環(huán)境pH存在一定影響。因而需要進(jìn)一步尋找在各 種含水溶劑或生物介質(zhì)中穩(wěn)定的新晶型，研究發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的單磷酸鹽穩(wěn)定性優(yōu)于二磷酸 鹽，并且本專利的單磷酸鹽的晶型A和晶型B的粒度均一，分散性好。本發(fā)明提供的單磷酸鹽 分子量比二磷酸鹽小，其有效藥用成分含量更高，能減少給藥劑量，節(jié)省成本，更適合于在 藥物中應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的單磷酸鹽晶型穩(wěn)定性好，引濕性低，方便保存，能避免藥物開發(fā)和生產(chǎn)過 程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶的風(fēng)險(xiǎn)。并且本發(fā)明的單磷酸鹽溶解度性質(zhì)與二磷酸鹽類似，具有很強(qiáng)的開 發(fā)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供了式(I)化合物的單磷酸鹽，單磷酸鹽的兩種晶型及其制備辦法。本發(fā) 明所提供的新晶型適于藥物研究和工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供式(I)化合物單磷酸鹽的一種晶型及其制備方法。
[0011] 具體地，本發(fā)明提供一種式(I)化合物單磷酸鹽的晶型，命名為晶型A。
[0012] 具體的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 17.5° ±0.2°、5.1° ±0.2°、13.0° ±0.2°處具有特征峰。
[0013]更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值 為18.0° ±0.2°、16.3° ±0.2°、24.4° ±0.2°中的一處或兩處或三處具有特征峰;優(yōu)選的本 發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為18.0° ±0.2°、16.3° 土 0 · 2°、24 · 4° ± 0 · 2°處具有特征峰。
[0014]更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值 為20.5° ±0.2°、9.8° ±0.2°、13.9° ±0.2°中的一處或兩處或三處具有特征峰;優(yōu)選的本發(fā) 明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在20.5° ±0.2°、9.8° ±0.2°、13.9° 土 0.2°處具有特征峰。
[0015]優(yōu)選的，本發(fā)明提供的晶型A，其X射線粉末衍射圖包括在2theta值為17.5° 土 0.2°、5.1° ±0.2°、13.0° ±0.2°、18.0° ±0.2°、16.3° ±0.2°、24.4° ±0.2°、20.5° ±0.2°、 9.8° ±0.2°、13.9° ±0.2°的位置處的特征峰。
[0016] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1所 不。
[0017] 本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，當(dāng)進(jìn)行差示掃描量熱分析時(shí)，加熱至215Γ附近 開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本如圖2所示。
[0018] 本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，當(dāng)進(jìn)行熱重分析時(shí)，在加熱至150Γ時(shí)，具有約 0.7%的重量損失梯度，其熱重分析圖基本如圖3所示。
[0019] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供式（I)化合物單磷酸鹽晶型A的制備方法，其特征在 于，其制備方法包括使式（I)化合物與濃磷酸在水或含水的混合溶劑中反應(yīng)，所得固體在 100°C-200°C干燥得到。
[0020] 進(jìn)一步的，所述含水的混合溶劑包括但不限于醇類，酮類，酯類，芳香烴，鹵代烴， 腈類，環(huán)醚，脂肪烴類與水的混合體系。
[0021] 本發(fā)明還提供式（I)化合物單磷酸鹽晶型A的另一種制備方法，包括將式（I)化合 物鹽酸鹽加入到一種或多種選自以下的溶劑體系中：水，醇類，酮類，酸類，酯類或腈類，然 后加入氫氧化鈉水溶液攪拌即可，所得固體與濃磷酸在水或含水的混合溶劑中反應(yīng)，所得 固體在100 °C -200 °C干燥得到。
[0022] 進(jìn)一步的，所述一種或多種溶劑體系中的醇類優(yōu)選甲醇，所述含水的混合溶劑包 括但不限于醇類，酮類，酯類，芳香烴，鹵代烴，腈類，環(huán)醚，脂肪烴類與水的混合體系。
[0023] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種式（I)化合物單磷酸鹽的另一種晶型，命名為晶 型B。
[0024]本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為19.2° 土 0.2°、9·7° ±0.2°、16.5° ±0.2°處具有特征峰。
[0025]更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值 為19.6° ±0.2°、29.6° ±0.2°、12.6° ±0.2°中的一處或兩處或三處具有特征峰;優(yōu)選的本 發(fā)明提供的晶型8，其特征還在于，其乂射線粉末衍射圖在2也的&值為19.6°±0.2°、29.6°± 0.2°、12.6° ±0.2°處具有特征峰。
[0026]更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值 為17.2° ±0.2°、15.4° ±0.2°、25.0° ±0.2°中的一處或兩處或三處具有特征峰;優(yōu)選的本 發(fā)明提供的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為17.2° ±0.2°、15.4° 土 0.2°、25.0° ± 0.2°處具有特征峰。
[0027]優(yōu)選的，本發(fā)明提供的晶型B，其X射線粉末衍射圖包括在2theta值為19.2° 土 0.2°、9.7° ±0.2°、16.5° ±0.2°、19.6° ±0.2°、29.6° ±0.2°、12.6° ±0.2°、17.2° ±0.2°、 15.4° ±0.2°、25.0° ±0.2°的位置處的特征峰。
[0028]更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖4所 不。
[0029]本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，當(dāng)進(jìn)行差示掃描量熱分析時(shí)，加熱至120°C，200 °C和212°C附近具有吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本如圖5所示。
[0030] 本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，當(dāng)進(jìn)行熱重分析時(shí)，在加熱至100°C時(shí)，具有約 8.6 %的重量損失梯度，其熱重分析圖基本如圖6所示。
[0031] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供式（I)化合物單磷酸鹽晶型B的制備方法，包括使式 (I)化合物與濃磷酸在水或含水的混合溶劑中反應(yīng)，所得固體在50°C-80°C干燥得到。
[0032] 進(jìn)一步的，所述含水的混合溶劑包括但不限于醇類，酮類，酯類，芳香烴，鹵代烴， 腈類，環(huán)醚，脂肪烴類與水的混合體系。
[0033] 本發(fā)明還提供式（I)化合物單磷酸鹽晶型B的另一種制備方法，將式（I)化合物的 二磷酸鹽加入到一種或多種選自以下的溶劑體系中：醇類，酮類，酸類，酯類或腈類，在50 °C-80°C攪拌析晶得到。
[0034]進(jìn)一步的，所述酸類優(yōu)選乙酸，所述腈類優(yōu)選乙腈，所述酮類優(yōu)選丙酮。
[0035] 本發(fā)明還提供式（I)化合物單磷酸鹽晶型B的另一種制備方法，包括將式（I)化合 物鹽酸鹽加入到一種或多種選自以下的溶劑體系中：水，醇類，酮類，酸類，酯類或腈類，然 后加入氫氧化鈉水溶液攪拌即可，所得固體與濃磷酸在水或含水的混合溶劑中反應(yīng)，所得 固體在50 °C -80 °C干燥得到。
[0036] 進(jìn)一步的，所述一種或多種溶劑體系中的醇類優(yōu)選甲醇，所述含水的混合溶劑包 括但不限于醇類，酮類，酯類，芳香烴，鹵代烴，腈類，環(huán)醚，脂肪烴類與水的混合體系。
[0037] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥用組合物，包含有效量的單磷酸鹽、單磷酸鹽 的晶型A、晶型B或其混合物，以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。一般是將治療有 效量的單磷酸鹽、單磷酸鹽的晶型A、晶型B或其混合物與一種或多種藥用輔料混合或接觸 制成藥用組合物或制劑，該藥用組合物或制劑是以制藥領(lǐng)域中熟知的方式進(jìn)行制備的。
[0038] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的藥用組合物中，式（I)化合物單磷酸鹽、單磷酸鹽的晶 型A、晶型B或其混合物可用于制備治療癌癥的藥物，特別是基底細(xì)胞癌和實(shí)體瘤藥物制劑 中的用途。
[0039] 上述藥物組合物可制成一定的劑型，通過適合的途徑給藥。例如口服、腸胃外（包 括皮下、肌肉、靜脈或皮內(nèi)）、直腸、透皮、經(jīng)鼻、陰道等途徑。適合口服給藥的劑型包括片劑、 膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、粉劑、錠劑、溶液、糖漿劑或混懸劑，根據(jù)需要，可適于藥物活性 成分的快速釋放、延遲釋放或調(diào)節(jié)釋放;適合腸胃外給藥的劑型包括水性或非水性的無菌 注射溶液、乳液或混懸液;適合直腸給藥的劑型包括栓劑或灌腸劑;適合透皮給藥的劑型包 括軟膏、霜?jiǎng)?、貼劑;適合經(jīng)鼻給藥的劑型包括氣霧劑、噴劑、滴鼻劑;適合陰道給藥的劑型 包括栓劑、塞劑、凝膠、糊劑或噴劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的晶型尤其適合制備成片劑、混懸劑、膠 囊劑、崩解片、即釋、緩釋和控釋片劑;進(jìn)一步優(yōu)選為片劑、混懸劑和膠囊劑。
[0040] 上述藥物組合物中藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，在固體口服劑型的情 況下，包括但不限于:稀釋劑，例如淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、磷酸 氫鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨醇、糖等;粘合劑，例如阿拉伯膠、瓜爾膠、明膠、聚乙烯吡咯烷 酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇等;崩解劑，例如淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù) 膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅等;潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂 酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、乙酸鈉等;助流劑，例如膠體二氧化硅等;復(fù)合物形成劑，例如各 種級(jí)別的環(huán)糊精和樹脂;釋放速度控制劑，例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基 纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、蠟等。可用的其他藥學(xué)上可接受的載 體、稀釋劑或賦形劑包括但不限于成膜劑、增塑劑、著色劑、調(diào)味劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗 氧化劑等。任選地，對(duì)片劑涂覆包衣層，例如提供蟲膠隔離包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣層 中的聚合物例如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基丙烯酸類聚合物、羥丙基 纖維素或淀粉，還可以包括抗粘著劑如二氧化硅、滑石粉，乳濁劑如二氧化鈦，著色劑如氧 化鐵類著色劑。在液體口服劑型的情況下，合適的載體、稀釋劑或賦形劑包括水、油類、醇 類、二醇類、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等;水或非水的無菌混懸劑可含有懸浮劑和增 稠劑;適用于水性混懸劑的載體、稀釋劑或賦形劑包括合成膠或天然膠例如阿拉伯樹膠、蒼 耳樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。在胃腸外 給藥劑型的情況下，水或非水的無菌注射溶液的賦形劑通常為無菌水、生理鹽水或葡萄糖 水溶液，可以含有緩沖劑、抗氧化劑、抑菌劑和能夠使該藥物組合物與血液等滲的溶質(zhì)。每 一種載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的，能與配方中的其他成分兼容并且對(duì)于患者無 害。
[0041] 所述藥物組合物可以使用現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備。制備藥 物組合物時(shí)，將本發(fā)明的晶型與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合， 任選地與一種或多種其他的藥物活性成分相混合。例如，片劑、膠囊劑、顆粒劑可以通過混 合、制粒、壓片或填充膠囊等工藝來制備;粉劑通過將研細(xì)到合適大小的藥物活性成分及賦 形劑混合來制備;溶液和糖漿劑可通過將藥物活性成分溶解于適當(dāng)調(diào)味的水或水性溶液中 來制備;混懸劑可通過將藥物活性成分分散于藥學(xué)上可接受的載體中來制備。
[0042]本發(fā)明提供的式(I)化合物單磷酸鹽的晶型A和晶型B可用于治療包括膀胱、乳腺、 結(jié)腸、腎、肝、肺(包括小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌和肺腺癌）、卵巢、前列腺、睪丸、泌尿生殖道、 淋巴系統(tǒng)、直腸、喉、胰腺、食道、胃、膽囊、宮頸、甲狀腺、和皮膚的癌癥；中樞和周圍神經(jīng)系 統(tǒng)腫瘤包括星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤和神經(jīng)鞘瘤；間質(zhì)來源的 腫瘤包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤;及其他腫瘤包括黑素瘤、梅克爾細(xì)胞癌、著色性 干皮病、角化棘皮瘤、精原細(xì)胞瘤、甲狀腺濾泡癌和畸胎瘤。本發(fā)明還可用于治療肥大細(xì)胞 增多癥、生殖細(xì)胞瘤、小兒肉瘤和其他癌癥。
[0043]本發(fā)明還用于抑制淋巴系造血腫瘤的生長和增殖，例如白血病，其包括急性淋巴 性白血病(ALL)、急性淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍 奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、組織細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤;和髓系造血腫瘤包括急性和 慢性髓系白血病(CML)、骨髓增生異常綜合征、髓樣白血病和早幼粒細(xì)胞白血病。
[0044] 本發(fā)明還涉及治療hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)的皮膚疾病、障礙或病癥(特別選 自過度增生性皮膚病癥或戈?duì)柫志C合征、基底細(xì)胞癌、皮脂增生和銀肩?。┑姆椒ǎ撝委?包括給需要該治療的個(gè)體(特別是人)施用有效量的本文描述的單磷酸鹽的晶型A和晶型B。
[0045] 本文所使用的短語"有效治療量"或"治療有效量"是指引起由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī) 生或其他臨床醫(yī)師在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人中所要尋求的生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)的活性 化合物或藥劑的量。
[0046] 本文所使用的術(shù)語"治療"是指下列中的一種或多種：（1)預(yù)防疾病;例如在可能傾 向于罹患疾病、病癥或障礙、但還沒有遭受或顯示該疾病的病變或癥狀的個(gè)體中預(yù)防該疾 病、病癥或障礙；（2)抑制該疾病;例如在正遭受或顯示該疾病、病癥或障礙的病變或癥狀的 個(gè)體中抑制該疾病、病癥或障礙；以及(3)改善該疾病;例如，在遭受或顯示該疾病、病癥或 障礙的病變或癥狀的個(gè)體中改善該疾病、病癥或障礙（即逆轉(zhuǎn)病變和/或癥狀），例如減低疾 病的嚴(yán)重度。
[0047] 本文所使用的術(shù)語"多晶型"是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相 同化合物的水合物及溶劑合物的其它固態(tài)分子形式。同一種藥物分子形成多種晶型的現(xiàn)象 稱為藥物多晶型，藥物多晶型是固體藥物中普遍存在的現(xiàn)象。已知具有這樣的多晶型的藥 物化合物由于其物理化學(xué)性質(zhì)不同而對(duì)藥理活性、溶解性、生物利用度及穩(wěn)定性等帶來影 響。因此，在作為藥品有用的化合物存在多晶型的情況下，希望從這些多晶型中制造有用性 高的晶型化合物。
[0048] 本文所使用的術(shù)語"X射線粉末衍射圖"是指實(shí)驗(yàn)觀測(cè)到的衍射圖或源自其的參 數(shù)。通過峰位置及峰強(qiáng)度表征X射線粉末衍射圖。
[0049] 本發(fā)明的有益效果為：
[0050]現(xiàn)有技術(shù)中，專利CN102159570B中公開的二磷酸鹽在含水溶劑或生物介質(zhì)不穩(wěn) 定，并且，二磷酸鹽在生物介質(zhì)中歧化產(chǎn)生的磷酸對(duì)生物體內(nèi)環(huán)境pH存在一定影響。因而需 要進(jìn)一步尋找在各種含水溶劑或生物介質(zhì)中穩(wěn)定的新晶型，研究發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的單磷酸鹽穩(wěn) 定性優(yōu)于二磷酸鹽，且二磷酸鹽在生物介質(zhì)中歧化產(chǎn)生的磷酸對(duì)生物體內(nèi)環(huán)境pH存在一定 影響。本發(fā)明提供的單磷酸鹽分子量比二磷酸鹽小，其有效藥用成分含量更高，能減少給藥 劑量，節(jié)省成本，更適合于在藥物中應(yīng)用。
[0051 ]本發(fā)提供的單磷酸鹽晶型穩(wěn)定性好，引濕性低，方便保存，能避免藥物開發(fā)和生產(chǎn) 過程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶的風(fēng)險(xiǎn)，從而避免生物利用度以及藥效的改變。并且，本發(fā)明提供的單磷酸 鹽的溶解度性質(zhì)與二磷酸鹽類似，其制備工藝簡(jiǎn)單，使用的溶劑環(huán)境友好，具有很強(qiáng)的經(jīng)濟(jì) 價(jià)值。
【附圖說明】
[0052] 圖1為單磷酸鹽晶型A的XRH)圖
[0053] 圖2為單磷酸鹽晶型A的DSC圖 [0054]圖3為單磷酸鹽晶型A的TGA圖 [0055]圖4為單磷酸鹽晶型B的XRPD圖 [0056]圖5為單磷酸鹽晶型B的DSC圖 [0057]圖6為單磷酸鹽晶型B的TGA圖 [0058]圖7為單磷酸鹽晶型B的 1H NMR圖 [0059]圖8為單磷酸鹽晶型Α的DVS圖
[0060]圖9為專利CN102159570B二磷酸鹽在四種生物介質(zhì)中平衡1小時(shí)晶型轉(zhuǎn)變后與單 磷酸鹽晶型B的XRro對(duì)比圖（a為二磷酸鹽起始晶型，b為本發(fā)明的單磷酸鹽晶型B，c為二磷 酸鹽在水中1小時(shí)后的晶型，d為二磷酸鹽在SGF中1小時(shí)后的晶型，e為二磷酸鹽在FaSSIF中 1小時(shí)后的晶型，f為二磷酸鹽在FeSSIF中1小時(shí)后的晶型）
[0061] 圖10為單磷酸鹽晶型A的粒度分布圖
[0062] 圖11為單磷酸鹽晶型B的粒度分布圖
【具體實(shí)施方式】
[0063] 以下將通過具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。 本領(lǐng)域技術(shù)人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對(duì)制備方法和使用儀器作出改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為 本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。
[0064] 本發(fā)明中所用到的縮寫的解釋如下：
[0065] XRPD:X射線粉末衍射
[0066] DSC:差示掃描量熱分析 [0067] TGA:熱重分析 [0068] DVS:動(dòng)態(tài)水分吸附 [0069]咕NMR:核磁共振氫譜
[0070]本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在Panalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上采 集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：
[0071] X射線反射參數(shù):Cu，Ka
[0072] Kal (A):1.540598；Ka2 (/1):1.544426
[0073] Κα2/Κα1 強(qiáng)度比例：0.50
[0074] 電壓:45仟伏特(kV)
[0075] 電流:40毫安培(mA)
[0076] 發(fā)散狹縫：自動(dòng) [0077]掃描模式:連續(xù)
[0078] 掃描范圍：自3.0至40.0度
[0079] 取樣步長:0.013度
[0080]本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析(DSC)圖在TA Q2000上采集。本發(fā)明所述的差示 掃描量熱分析(DSC)的方法參數(shù)如下：
[0081 ]掃描速率：l(TC/min [0082]保護(hù)氣體:氮?dú)?br>[0083]本發(fā)明所述的熱重分析(TGA)圖在TAQ5000上采集。本發(fā)明所述的熱重分析(TGA) 的方法參數(shù)如下：
[0084] 掃描速率：l(TC/min
[0085] 保護(hù)氣體:氮?dú)?br>[0086] 本發(fā)明所述動(dòng)態(tài)水分吸附（DVS)圖在由SMS公司（Surface Measurement Systems Ltd.)生產(chǎn)的Intrinsic動(dòng)態(tài)水分吸附儀上采集，本發(fā)明晶型D約10mg分別進(jìn)行動(dòng)態(tài)水分吸 附(DVS)測(cè)試。所述的動(dòng)態(tài)水分吸附儀的方法參數(shù)如下：
[0087]溫度：25Γ
[0088] 載氣，流速:Ν2,200毫升/分鐘
[0089] 單位時(shí)間質(zhì)量變化:0.002%/分鐘
[0090] 相對(duì)濕度范圍：0%RH-95%RH [0091 ] 穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間：lOmin
[0092] 最大平衡時(shí)間：180min
[0093] 濕度變化梯度：10 % (0 % RH-90 % RH)，5 % (90 % RH-95 % RH)
[0094] 本發(fā)明的粒度分布測(cè)試使用Microtrac公司的S3500型激光粒度分析儀。 MicrotracS3500配備SDC(Sample Delivery Controller)進(jìn)樣系統(tǒng)。本測(cè)試采用濕法，測(cè)試 分散介質(zhì)為Isopar G。根據(jù)如下表格設(shè)置試驗(yàn)參數(shù)：
[0095]
[0096] *:流速60%為65111178的60%
[0097] 實(shí)施例1
[0098] 式(I)化合物單磷酸鹽晶型A的制備方法：
[0099] 將221.3mg的式（I)化合物游離堿分散于6. OmL高純水中，再加入0. lmL的14.6mol/ L的濃磷酸，攪拌過夜，過濾，并用純水洗滌濾餅，收集固體，放置于150°C的烘箱中干燥過 夜，所得固體經(jīng)檢測(cè)為單磷酸鹽晶型A。
[0100] 本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)包括但不限于表1所示數(shù)據(jù)。其XRH)圖 如圖1，DSC圖如圖2,其TGA圖如圖3。
[0101] 表1
[0102]
[0103]
[0104] 實(shí)施例2
[0105] 式(I)化合物單磷酸鹽晶型A的制備方法：
[0106] 將20.4mg的式（I)化合物游離分散于0.6mL高純水中，再加入兩滴14.6mol/L的濃 磷酸，攪拌過夜，離心，收集固體，放置于100°c的烘箱中干燥過夜，所得固體經(jīng)檢測(cè)為單磷 酸鹽晶型A。
[0107] 本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)包括但不限于表2所示數(shù)據(jù)。
[0108] 表2
[0109]
[0110]
[0111]
[0112] 式(I)化合物單磷酸鹽晶型A的制備方法：
[0113] 1)將1.164g的式（I)化合物的鹽酸鹽溶解于12. OmL甲醇中；
[0114] 2)將0.44g的氫氧化鈉固體溶解于3mL水中配成氫氧化鈉溶液；
[0115] 3)將步驟2)中的氫氧化鈉溶液添加到步驟1)的溶液中，有沉淀析出。過濾，并用純 水洗滌濾餅，所得固體再分散到水中。
[0116] 4)向步驟3)所得的溶液中加入3. OmL的14.6mo 1/L的濃磷酸，攪拌過夜，過濾，并用 純水洗滌濾餅，收集固體，放置于160°C的烘箱中，干燥過夜，所得固體經(jīng)檢測(cè)為單磷酸鹽晶 型A。
[0117]本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)包括但不限于表3所示數(shù)據(jù)。
[0118] 表3
[0119]
[0120]
[0121] 實(shí)施例4
[0122] 式(I)化合物單磷酸鹽晶型B的制備方法：
[0123] 將190.6mg的式（I)化合物游離堿分散于6. OmL高純水中，再加入0.5mL的14.6mol/ L的濃磷酸，攪拌過夜，過濾，并用純水洗滌濾餅，收集固體，放置于50°C烘箱干燥過夜，所得 固體經(jīng)檢測(cè)為單磷酸鹽的晶型B。
[0124] 本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)包括但不限于表4所示數(shù)據(jù)。其XRH)圖 如圖4，DSC圖如圖5,其TGA圖如圖6,其 1H NMR圖如圖7。
[0125] 4 NMR的數(shù)據(jù)如下：? NMR(400MHz，DMS0)Sl0.23(s，lH)，8.43(d，J = 2.6Hz，lH)， 7.93(dd ,J = 9.1,2.7Hz,lH) ,7.47(s,4H),7.42-7.29(m,2H) ,6.86(d ,J = 9.1Hz , 1H) ,4.06 (dd,J=12.8,1.6Hz,2H),3.62(ddd,J=10.6,6.3,2.5Hz,2H) ,2.34(dd,J=12.6,10.6Hz, 2H),2.22 (s,2H),1.16(d,J = 6.2Hz,5H)〇
[0126] 表4
[0127]
[0128] 實(shí)施例5
[0129]式(I)化合物單磷酸鹽晶型B的制備方法：
[0130]將17.2mg的式（I)化合物的二磷酸鹽固體分散于1.4mL丙酮中，然后在50°C條件下 攪拌2天，離心，所得固體經(jīng)檢測(cè)為單磷酸鹽的晶型B。
[0133]
[0131] 本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)包括但不限于表5所示數(shù)據(jù)。[0132] 表5
[0134]
[0135] 實(shí)施例6
[0136] 式(I)化合物單磷酸鹽晶型B的制備方法：
[0137] 1)將1.164g的式（I)化合物的鹽酸鹽溶解于12. OmL甲醇中
[0138] 2)將0.44g氫氧化鈉固體溶解于3mL純水中配成氫氧化鈉溶液；
[0139] 3)將步驟2)中的氫氧化鈉溶液添加到步驟1)的溶液中，有固體析出，過濾，并用純 水洗滌濾餅，所得固體再分散到純水中；
[0140] 4)向步驟3)的溶液中加入3. OmL的14.6mol/L的濃磷酸，攪拌過夜，過濾，并用純水 洗滌濾餅，收集固體，放置于烘箱80°C干燥過夜，所得固體經(jīng)檢測(cè)為單磷酸鹽晶型B。
[0141] 本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)包括但不限于表6所示數(shù)據(jù)。
[0142] 表6
[0143]
[0145] 實(shí)施例7[0146] 式(I)化合物單磷酸鹽晶型A的引濕性研究：
[0144]
[0147] 取本發(fā)明的式（I)化合物單磷酸鹽晶型約lOmg采用動(dòng)態(tài)水分吸附（DVS)儀測(cè)試其 引濕性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表7所示。單磷酸鹽晶型A的引濕性實(shí)驗(yàn)的DVS圖如圖8所示。
[0148] 表7
[0149]
[0150] 關(guān)于引濕性特征描述與引濕性增重的界定（中國藥典2010年版附錄XIX J藥物引 濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，實(shí)驗(yàn)條件:25°C 土 1°C，80%相對(duì)濕度）：
[0151 ]潮解:吸收足量水分形成液體
[0152] 極具引濕性：引濕增重不小于15 %
[0153] 有引濕性：引濕增重小于15%但不小于2%
[0154] 略有引濕性：引濕增重小于2%但不小于0.2%
[0155] 無或幾乎無引濕性：引濕增重小于0.2%
[0156] 結(jié)果表明，本發(fā)明的式（I)化合物單磷酸鹽晶型A在80 %濕度下平衡后增重 0.59 %，根據(jù)引濕性增重的界定標(biāo)準(zhǔn)，屬于略有引濕性。
[0157] 實(shí)施例8
[0158] 式(I)化合物單磷酸鹽晶型A和晶型B的穩(wěn)定性研究：
[0159] 取專利CN102159570中的二磷酸鹽，單磷酸鹽晶型A和單磷酸鹽晶型B各約lOmg分 別敞口放置于5 °C冰箱及25 °C/60 % RH和40 °C /75 % RH濕度恒溫恒濕箱中，放置120天后分別 檢測(cè)樣品的晶型XRH)變化。結(jié)果如表8所示。
[0160] 表8
[0161]
[0162] 通過上述試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，專利中所述二磷酸鹽在40°C，75%RH四個(gè)月加速穩(wěn)定性試驗(yàn) 中部分轉(zhuǎn)變?yōu)榫虰，而本專利中所述晶型B晶型保持不變。可見，本專利所述晶型B穩(wěn)定性 能優(yōu)越，方便后期開發(fā)。
[0163] 實(shí)施例9
[0164] 式（I)化合物單磷酸鹽與專利CN102159570B二磷酸鹽的在模擬生物介質(zhì)中的穩(wěn)定 性比較：
[0165] 將本發(fā)明的單磷酸鹽的晶型A、晶型B與專利CN102159570B二磷酸鹽的晶型分別用 純水、SGF(模擬胃液）、FaSSIF(模擬禁食狀態(tài)腸液)和FeSSIF(模擬喂食狀態(tài)腸液)配制成飽 和溶液，平衡1小時(shí)、4小時(shí)和24小時(shí)后取少量固體進(jìn)行XRH)測(cè)試，測(cè)試結(jié)果如表9所示，1小 時(shí)后的XRPD對(duì)比圖如圖9所示(a為二磷酸鹽起始晶型，b為本發(fā)明的單磷酸鹽晶型B，c為二 磷酸鹽在水中1小時(shí)后的晶型，d為二磷酸鹽在SGF中1小時(shí)后的晶型，e為二磷酸鹽在FaSSIF 中1小時(shí)后的晶型，f為二磷酸鹽在FeSSIF中1小時(shí)后的晶型）。
[0166] 表9模擬生物介質(zhì)中的穩(wěn)定性
[0168]
[0169] 上述結(jié)果顯示，在1小時(shí)，4小時(shí)，24小時(shí)后，本發(fā)明的單磷酸鹽晶型A在純水、 FaSSIF(模擬禁食狀態(tài)腸液)和FeSSIF(模擬喂食狀態(tài)腸液)三種介質(zhì)中均可穩(wěn)定存在，而單 磷酸鹽晶型B在四種介質(zhì)中晶型均沒有發(fā)生改變。而專利CN102159570B二磷酸鹽在四種介 質(zhì)中1個(gè)小時(shí)后已經(jīng)完全轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的單磷酸鹽晶型B，可見專利CN102159570B二磷酸鹽 在含水溶劑或生物介質(zhì)中不穩(wěn)定，而本發(fā)明的單磷酸鹽的穩(wěn)定性比專利中的二磷酸鹽更 好，更適合于在藥物中的應(yīng)用。
[0170] 實(shí)施例10
[0171] 取10_30mg樣品加入10mL Isopar G(含有0.2%卵磷脂），將待測(cè)樣品充分混合均 勻后加入SDC進(jìn)樣系統(tǒng)中，使樣品量指示圖達(dá)到合適位置，開始實(shí)驗(yàn)，粒徑分布測(cè)試結(jié)果如 表13所示，晶型A粒度分布圖如圖10，晶型B粒度分布圖如圖11。
[0172] 表13粒徑分布測(cè)試結(jié)果
[0173]
[0174] Mv:表示按照體積計(jì)算的平均粒徑
[0175] SD:表示標(biāo)準(zhǔn)偏差
[0176] D10:表示粒徑分布中（體積分布）占10 %所對(duì)應(yīng)的粒徑
[0177] D50:表示粒徑分布中（體積分布）占 50 %所對(duì)應(yīng)的粒徑，又稱中位徑
[0178] D90:表示粒徑分布中（體積分布）占 90 %所對(duì)應(yīng)的粒徑
[0179] 上述試驗(yàn)結(jié)果來看，本發(fā)明單磷酸鹽晶型Α及單磷酸鹽晶型Β粒度均一，分散性好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式(I)化合物的單憐酸鹽：2. -種式（I)化合物的單憐酸鹽晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 17.5° ±0.2°、5.1° ±0.2°、13.0° ±0.2°處具有特征峰。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的式（I)化合物的單憐酸鹽晶型A，其特征還在于，其X射線粉末 衍射圖在2the化值為18.0° ±0.2°、16.3° ±0.2°、24.4° ±0.2°中的一處或兩處或S處具有 特征峰。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的式（I)化合物的單憐酸鹽晶型A，其特征還在于，其X射線粉末 衍射圖在2the化值為18.0° ±0.2°、16.3° ±0.2°、24.4° ±0.2°處具有特征峰。5. 根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的式（I)化合物單憐酸鹽晶型A，其特征還在于，其X射 線粉末衍射圖在2the化值為20.5° ±0.2°、9.8° ±0.2°、13.9° ±0.2°中的一處或兩處或S 處具有特征峰。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的式（I)化合物單憐酸鹽晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍 射圖在2the化值為20.5° ±0.2°、9.8° ±0.2°、13.9° ±0.2°處具有特征峰。7. -種制備權(quán)利要求2-6任意一項(xiàng)所述的式（I)化合物的單憐酸鹽晶型A的方法，其特 征在于，包括使式（I)化合物與濃憐酸在水或含水混合溶劑中反應(yīng)，所得固體在100°C-200 °C干燥得到。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，所述含水的混合溶劑包括醇類，酬類，醋類，芳香 控，面代控，臘類，環(huán)酸，脂肪控類與水的混合體系。9. 一種制備權(quán)利要求2-6任意一項(xiàng)所述的式（I)化合物的單憐酸鹽晶型A的方法，其特 征在于，包括將式（I)化合物鹽酸鹽加入到一種或多種選自W下的溶劑體系中：水，醇類，酬 類，酸類，醋類或臘類，然后加入氨氧化鋼水溶液攬拌即可，所得固體與濃憐酸在水或含水 的混合溶劑中反應(yīng)，所得固體在100 °C -200°C干燥得到。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，所述一種或多種溶劑體系中的醇類為甲醇。11. 根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的制備方法，所述含水的混合溶劑包括醇類，酬類，醋類， 芳香控，面代控，臘類，環(huán)酸，脂肪控類與水的混合體系。12. -種式（I)化合物的單憐酸鹽晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值 為 19.2° ±0.2°、9.7° ±0.2°、16.5° ±0.2°處具有特征峰。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的式（I)化合物單憐酸鹽晶型B，其特征還在于，其X射線粉末 衍射圖在2the化值為19.6° ±0.2°、29.6° ±0.2°、12.6° ±0.2°中的一處或兩處或S處具有 特征峰。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的式（I)化合物單憐酸鹽晶型B，其特征還在于，其X射線粉末 衍射圖在2the化值為19.6° ±0.2°、29.6° ±0.2°、12.6° ±0.2°處具有特征峰。15. 根據(jù)權(quán)利要求12-14任一項(xiàng)所述的式（I)化合物單憐酸鹽晶型B，其特征還在于，其X 射線粉末衍射圖在2the化值為17.2° ± 0.2°、15.4° ± 0.2°、25.0° ± 0.2°中的一處或兩處或 =處具有特征峰。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的式（I)化合物單憐酸鹽晶型B，其特征還在于，其X射線粉末 衍射圖在2地6化值為17.2°±0.2°、15.4°±0.2°、25.0°±0.2°處具有特征峰。17. -種制備權(quán)利要求12-16任一項(xiàng)所述的式（I)化合物的單憐酸鹽晶型B的方法，其特 征在于，包括使式（I)化合物與濃憐酸在水或含水的混合溶劑中反應(yīng)，所得固體在50°C-80 °C干燥得到。18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備方法，所述含水的混合溶劑包括醇類，酬類，醋類，芳香 控，面代控，臘類，環(huán)酸，脂肪控類與水的混合體系。19. 一種制備權(quán)利要求12-16任意一項(xiàng)所述的式（I)化合物的單憐酸鹽晶型B的方法，其 特征在于，包括將式（I)化合物的二憐酸鹽加入到一種或多種選自W下的溶劑體系中：水， 醇類，酬類，酸類，醋類或臘類，在50°C-80°C攬拌析晶得到。20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的制備方法，所述酸類為乙酸，所述臘類為乙臘，所述酬類為 丙酬，所述醇類為甲醇。21. -種制備權(quán)利要求12-16任意一項(xiàng)所述的式（I)化合物的單憐酸鹽晶型B的方法，其 特征在于，包括將式(I)化合物鹽酸鹽加入到一種或多種選自W下的溶劑體系中：水，醇類， 酬類，酸類，醋類或臘類，然后加入氨氧化鋼水溶液攬拌即可，所得固體與濃憐酸在水或含 水的混合溶劑中反應(yīng)，所得固體在50°C -80°C干燥得到。22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，所述一種或多種溶劑體系中的醇類為甲醇。23. 根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的制備方法，所述含水的混合溶劑包括醇類，酬類，醋類， 芳香控，面代控，臘類，環(huán)酸，脂肪控類與水的混合體系。24. -種藥用組合物，所述藥用組合物包含有效治療量的權(quán)利要求1所述的單憐酸鹽或 權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)所述的單憐酸鹽晶型A或權(quán)利要求12-16中任一項(xiàng)所述的晶型B或其 混合物及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)化合物的單憐酸鹽或權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)所述的單 憐酸鹽晶型A或根據(jù)權(quán)利要求12-16任一項(xiàng)的式（I)化合物的單憐酸鹽晶型B或根據(jù)權(quán)利要 求24所述的藥物組合物在制備治療癌癥藥物中的用途。26. 權(quán)利要求1所述的式（I)化合物的單憐酸鹽或權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)所述的單憐酸 鹽晶型A或權(quán)利要求12-16中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物的單憐酸鹽晶型B或其混合物在生 產(chǎn)用于治療基底細(xì)胞癌和實(shí)體瘤藥物制劑中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P17/06GK105906616SQ201610191617
【公開日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2016年3月30日
【發(fā)明人】陳敏華, 張炎鋒, 陸飛, 張曉宇
【申請(qǐng)人】蘇州晶云藥物科技有限公司