專利名稱：雙－1,2,4－三唑在制備癌癥治療藥物中的用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及抑制哺乳動物，特別是人和溫血?jiǎng)游镏邪┌Y和腫瘤生長的藥物組合物。該組合物含1，3-雙-三唑基-2-丙醇衍生物。
背景技術(shù)：
癌癥是動物和人體死亡的主要原因。確切的癌癥成因尚屬未知，但與諸如吸煙或暴露于致癌物質(zhì)的某些活動有聯(lián)系，許多研究者已報(bào)道了某些癌癥和腫瘤的發(fā)生率。
已知許多類型的化療劑對癌癥和腫瘤細(xì)胞是有效的，但不是所有類型的癌癥和腫瘤對這些藥物都有反應(yīng)。不幸的是，這些藥物中的許多種也會損傷正常細(xì)胞。也未全部了解這些化療劑的確切作用機(jī)制。
盡管癌癥治療領(lǐng)域有了發(fā)展，但到目前為止其主要療法是手術(shù)、放射和化療?；煋?jù)說能對抗轉(zhuǎn)移的癌癥或特別有侵襲性的癌癥。這類殺細(xì)胞劑或細(xì)胞抑制劑對生長系數(shù)大，即細(xì)胞分裂迅速的癌癥最能發(fā)揮作用。到目前為止，激素，特別是雌激素、孕激素和睪酮和一些由各種微生物產(chǎn)生的抗生素、烷化劑和抗代謝藥構(gòu)成了腫瘤學(xué)家們可利用的許多療法。很需要對癌癥和腫瘤細(xì)胞有特異性、但對正常細(xì)胞沒有影響的理想的細(xì)胞毒劑。不幸的是，現(xiàn)尚未發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞毒劑，然而在使用以快速分裂的細(xì)胞(腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞)為靶的藥物。
很清楚，由于其對腫瘤細(xì)胞具有某種獨(dú)特的特異性而以腫瘤細(xì)胞為靶的物質(zhì)的開發(fā)將是一個(gè)突破?？商鎿Q的是，也需要對腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒性但對正常細(xì)胞僅有輕度作用的材料。因此本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，它能有效地抑制哺乳動物的腫瘤和癌癥生長，而對正常細(xì)胞作用輕微或沒有作用。
更具體的是，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供抗癌組合物，它包括藥物載體和本文定義的1，3-雙-三唑基-2-丙醇衍生物，以及治療這類癌癥的方法。
本發(fā)明的這些和其它目的將從本發(fā)明的下列詳細(xì)敘述中得以了解。
發(fā)明綜述一種治療哺乳動物，特別是溫血?jiǎng)游锖腿梭w的藥物組合物，包括藥物載體和有效量的選自下組的抗癌化合物。及其鹽和金屬復(fù)合物和醚或酯，和無毒的藥學(xué)上可接受的與有機(jī)酸和無機(jī)酸反應(yīng)的酸加成鹽
其中R1是任意取代的烷基、環(huán)烷基(如，環(huán)戊基或環(huán)己基)、芳基或鹵代芳基(如苯基或2，4-二氯苯基)或芳烷基(如芐基)。具體的是，本發(fā)明要求了這類諸如2-(2，4-二氯苯基)-1，3-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇和它的相應(yīng)的2-和4-氯苯基類似物和2，4-二氟苯基類似物的雙三唑衍生物類。
這些組合物可通過將有效劑量口服、直腸給藥、局部給藥或非胃腸道給藥、靜脈給藥或通過注入腫瘤來抑制人體或動物的癌癥、白血病和其它腫瘤的生長。與對健康細(xì)胞有有害作用的阿霉素相比，這些組合物對健康細(xì)胞沒有明顯的影響。
這些組合物對病毒也是有效的。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供對HIV、皰疹、流感、鼻病毒等有效的組合物。
發(fā)明詳述A.定義本文所用的術(shù)語“包括”表示各種組份可在本發(fā)明的藥物組合物中結(jié)合使用。因此術(shù)語“基本由…構(gòu)成”和“由…構(gòu)成”是術(shù)語“包括”的具體化。
本文使用的“藥學(xué)上可接受的”組份適用于人體和/或動物體但沒有過度的不良副作用(如毒性、刺激性和過敏反應(yīng))，具有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比。
本文使用的術(shù)語“安全有效量”是指以本發(fā)明方法使用時(shí)，某一組份的量足以取得所需的治療反應(yīng)而沒有過度的不良副作用(如毒性、刺激性或過敏反應(yīng))，具有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比。特定的“安全有效量”顯然依諸如治療的特定疾病、病人的身體狀態(tài)、被治療的哺乳動物的類型、治療的持續(xù)時(shí)間、同時(shí)進(jìn)行的治療(如果使用)的性質(zhì)和所用的特定配方以及化合物或其衍生物的結(jié)構(gòu)而異。
本文使用的“藥物加成鹽”是抗癌化合物與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成的鹽。較好的酸加成鹽是氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等等。
本文的“藥物載體”是藥學(xué)上可接受的溶劑、懸浮劑或?qū)⒖拱﹦┽尫诺絼游锘蛉梭w的賦形劑。載體可為液體或固體，根據(jù)謀劃中的給藥的方法選擇。
本文使用的“癌癥”是指哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的所有類型的癌或贅生物或惡性腫瘤，包括白血病。
本文使用的“抗癌化合物”是1，3-雙-三唑基-2-丙醇和它們的鹽。確切的1，3-雙-三唑基-2-丙醇類的細(xì)節(jié)如下所述。較好的材料是商品名為“氟康唑”(fluconazole)的Pfzer出售的產(chǎn)品。
本文使用的“病毒”包括導(dǎo)致人體和其他溫血?jiǎng)游锛膊?病毒感染)的病毒，如HIV病毒、皰疹、流感和鼻病毒。
B.抗-癌化合物抗癌化合物是1，3-雙-三唑基-2-丙醇衍生物，已知它們具有抗真菌活性。它們是用來預(yù)防和根除真菌的有全身作用的殺真菌劑?；衔锞哂邢铝薪Y(jié)構(gòu)
其中R1是任意取代的烷基、環(huán)烷基(如環(huán)戊基或環(huán)己基)，芳基或鹵代芳基(如苯基或2，4-二氯苯基)或芳基烷基(如芐基)；及其鹽、金屬復(fù)合物及其醚或酯，及其與有機(jī)酸和無機(jī)酸形成的無毒的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。具體的是，本文使用了這類雙三唑衍生物如2-(2，4-二氯苯基)-1，3-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇及其相應(yīng)的2-和4-氯苯基類似物和2，4-二氟苯基類似物。較好的組合物是2-(2，4-二氟苯基)-1，3-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇及其與有機(jī)酸和無機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
根據(jù)授予Richardson(1983，9，13)的U.S.4,404,216和英國專利申請2,078,719A(1982，1，13公開)和歐洲專利申請44,605(1982，1，27公開)(兩者都轉(zhuǎn)讓給Imperial Chemical Industries Ltd)揭示的方法來制備這些化合物。
據(jù)信這些特定的殺真菌劑能明顯地縮小腫瘤或減少其生長，因?yàn)樗鼈兡芤种歧薮嫉暮铣伞?br> C.劑量在本發(fā)明的方法中可給予任何合適的劑量。化合物和載體的類型和用量可根據(jù)溫血?jiǎng)游锘蛉说姆N類、體重、被治療的腫瘤、病毒、癌癥或疾病而定。一般劑量在2毫克/公斤體重和約400毫克/公斤體重之間。較好的是15毫克到約150毫克/公斤體重。一般來說，人體的劑量低于小的溫血?jiǎng)游锶缧∈蟮膭┝俊┝繂挝豢砂▎蝹€(gè)化合物或它們與其它化合物或其它抑制癌癥的化合物的混合物。劑量單位也可包括稀釋劑、增量劑、載體等。劑型可為固體或凝膠形式，如丸劑、片劑、膠囊劑等，或?yàn)檫m合口服、直腸給藥、局部給藥、靜注或非胃腸道給藥或注入腫瘤或其周圍的液體形式。
D.給藥劑型典型地是將抗癌化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。該載體可為固體或液體，其類型一般根據(jù)所使用的給藥類型來選擇。活性物質(zhì)可以片劑或膠囊劑的形式、作為附的粉末或以液體形式共同給藥。合適的固體載體的例子包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂?？扇菀椎刂瞥赡z囊和片劑，這樣可方便地吞咽或咀嚼；其它的固體劑型包括顆粒劑和原粉。片劑可含合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、助流劑和助熔劑。合適液體劑型的例子包括在水、藥學(xué)上可接受的脂肪和油、醇或包括酯的其它有機(jī)溶劑中的溶液劑或懸浮劑、乳劑、糖漿劑或酏劑、懸浮劑、由非泡騰顆粒再生的溶液劑和/或懸浮劑和由泡騰顆粒再生的泡騰制劑。這類液體劑型可含，例如合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、增稠劑和助熔劑?？诜┬腿我獾睾姓{(diào)味劑和著色劑。非胃腸道劑型和靜注劑型也包括無機(jī)物和其它材料以使它們能與注射劑或選擇的給藥系統(tǒng)類型配伍。
可用來配制本發(fā)明口服劑型的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑的具體例子如US專利3,903,297(授予Robert，1975.9.2頒布)所述。用來制備用于本發(fā)明的劑型的技術(shù)和組合物在下列參考文獻(xiàn)中述及7現(xiàn)代制藥學(xué)(ModernPharmaceutics)，第9和10章(Banker & Rhodes編輯，1979)；Lieberman等，藥劑片劑(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)(1981)；和Ansel，藥劑導(dǎo)論(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)第2版(1976)。
E.治療方法治療方法可為治療特定類型的癌或腫瘤或病毒有效的任何適當(dāng)方法。治療可為口服、直腸給藥、局部給藥、非胃腸道給藥或靜脈注射給藥或注射入腫瘤等等。給予有效量的方法也隨被治療的腫瘤而改變。據(jù)信靜注、皮下或肌注給予以合適的載體、其他抑制癌癥的化合物或方便使用的稀釋劑配制的1，3-雙-三唑基-2-丙醇化合物的非胃腸道治療是對溫血?jiǎng)游锝o予化合物的較好的方法。
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥、腫瘤、病毒的藥物組合物，包括安全有效量的下式化合物，其鹽和金屬復(fù)合物及其醚或酯，以及無毒的藥學(xué)上可接受的與有機(jī)酸和無機(jī)酸的酸加成鹽
其中R1是任意取代的烷基、環(huán)烷基(如，環(huán)戊基或環(huán)己基)、芳基或鹵代芳基(如苯基或2，4-二氯苯基)或芳烷基(如芐基)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，包括藥學(xué)上可接受的載體和安全有效量的1，3-雙-三唑基-2-丙醇，它選自2-(2，4-二氯苯基)-1，3-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇和它的相應(yīng)的2-和4-氯苯基類似物和2，4-二氟苯基類似物和2-(2，4-二氟苯基)-1，3-雙-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，及其藥學(xué)上可接受的與有機(jī)酸和無機(jī)酸反應(yīng)的酸加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，它用于抑制腫瘤的生長和治療白血病。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物，其中所述的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽選自氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽及其混合物。
5.治療溫血哺乳動物的癌癥和病毒感染的方法，包括以2毫克/kg體重到400毫克/kg體重的量給予權(quán)利要求1、2或4所述的1，3-雙-三唑基-2-丙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的1，3-雙-三唑基-2-丙醇以口服或腸道給藥、靜注給藥、非胃腸道給藥或注入腫瘤給藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述1，3-雙-三唑基-2-丙醇以固體劑型給予，其中所述的固體劑型包括選自乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的1，3-雙-三唑基-2-丙醇以液體劑型給藥，其中所述的液體劑型選自水溶液劑、醇溶液劑、乳劑、懸浮劑和以非泡騰和泡騰制劑再生的懸浮劑和在藥學(xué)上可接受的脂肪或油中的懸浮劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求6、7或8所述的方法，其中所述的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽選自氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽及其混合物。
10.一種治療動物或人體的病毒感染和癌癥的單位劑量組合物，包括如權(quán)利要求1或2所述的1，3-雙-三唑基-2-丙醇。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種能抑制哺乳動物中腫瘤和癌癥的生長的藥物組合物,它包括殺真菌劑。所用的具體的殺真菌劑是1,3－雙—三唑基－2－丙醇衍生物。這些組合物對病毒感染也有效。
文檔編號C07D249/08GK1259867SQ96195443
公開日2000年7月12日 申請日期1996年5月22日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者J·B·卡姆登 申請人:普羅克特和甘保爾公司