專利名稱：三環(huán)性苯并氮雜化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有抗過敏作用的三環(huán)性苯并氮雜化合物以及含有至少一種該化合物作為有效成分的藥物組合物，該藥物組合物可用于過敏疾病的治療和預防。本發(fā)明還涉及用于制備該化合物及藥物組合物的中間體及中間體的制備方法。
背景技術：
近年來已經(jīng)清楚地知道由免疫反應等各種刺激引起的過敏反應包括以2種也就是刺激后立即發(fā)生的即時型反應和經(jīng)過數(shù)小時后發(fā)生的遲發(fā)型反應(例如參照“Late Asthmatic Response”，P.M.O byrne，J.Dolovichand F.E.Hargreave，Am.Rev.Respir.Dis.，1987；136740-751)。特別對于后者的反應的控制已經(jīng)開始受到重視。
臨床上對于遲發(fā)型反應的過敏癥狀充分有效的藥物很少，迫切期待開發(fā)一種對即時型反應和遲發(fā)型反應二者均具有優(yōu)良治療效果的藥物。
以前，作為抑制過敏的即時型反應和遲發(fā)型反應的代表性藥物已知有色甘酸鈉。該藥物經(jīng)口給藥無效，臨床給藥采用吸入給藥法。但是，吸入給藥法對于嬰幼兒，兒童給藥困難，且因為吸入刺激的原因很難對敏感的患者連續(xù)使用。
從這樣的背景出發(fā)，迫切期待開發(fā)一種能同時抑制過敏反應的即時型反應和遲發(fā)型反應的、可口服給藥的、有效性優(yōu)良的藥物。
近年對抗過敏藥和哮喘治療藥的研究中，有報告的有含七員環(huán)的三環(huán)化合物。例如有二苯并氧雜七環(huán)衍生物(特開昭63-10784號、特開平5-78292號、chemical and pharmaceatical.balletin，39卷10號2724-2728頁、同2729-2733頁(1991年))、二苯并oxazepine衍生物(特開平3-184963號、特開平4-211071號、特開平5-65257號、歐洲專利EP5180720號)、及二苯并環(huán)庚烯衍生物(WO/93-13068號)。
另外也有將含有雜環(huán)的化合物作為抗過敏劑的報告。例如有二苯并氧雜七環(huán)并吡啶衍生物(歐洲專利EP 515158號)、苯并環(huán)庚噻吩衍生物(特開平3-294277號、特開平4-226916號)、苯并環(huán)庚吡啶衍生物(特開平5-59040號)、三唑并苯并氧雜七環(huán)衍生物(Journal of Chemical Research(S)、400-401頁(1984年))，以及噻吩并(吡唑并、噻唑并)苯并thiazepine衍生物(歐洲專利EP 547705號)等。
其中的一些具有中樞性或循環(huán)系統(tǒng)副作用，而且存在著要將鎮(zhèn)靜、抗抑郁、抗不安等中樞性作用或降血壓、抗血栓作用等對循環(huán)系統(tǒng)的作用與抗過敏作用分開的問題。在這些具有類似結構的化合物中，鹽酸賽庚啶等作為抗過敏藥很少有上市。
其他類似的化合物還可以舉出，作為HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶阻礙劑的吡啶并苯并oxazepine衍生物(特開平4-178390號)，作為抗抑郁藥的三唑并苯并oxazepine衍生物(Journal of heterocyclic chemistry，22卷，1693-1701頁(1985年))以及作為抗精神病藥的三唑并苯并二氮雜衍生物(Journalof Medicinal chemistry，32卷，10號，2375-2381頁(1989年))等。
如上所述，目前非常希望開發(fā)一種能同時抑制過敏反應的即時型反應和遲發(fā)型反應的、可口服的、而且有效性優(yōu)良的藥物。
作為上述要求的化合物，本發(fā)明人等先前已經(jīng)報告了含有三唑環(huán)的三環(huán)性苯并氮雜化合物(WO 95/18130號)。
發(fā)明概述本發(fā)明人等合成了新的三環(huán)性苯并氮雜化合物，并發(fā)現(xiàn)了該化合的具有優(yōu)良的抗過敏作用。此外，本發(fā)明人等還發(fā)現(xiàn)了用于合成該新化合物的中間體化合物。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種新的三環(huán)性化合物，該化合物具有新型的抗過敏作用且可以口服。
另外，本發(fā)明的目的還在于提供用于合成上述具有抗過敏作用的化合和折重要的中間體化合物。
本發(fā)明的三環(huán)性苯并氮雜化合物是由下述通式(I)表示的三環(huán)性苯并氮雜化合物及其藥理學上允許的鹽，

上式中，R表示以下的(a)～(c)中之一(1)(a)氫原子；(b)芐基，該芐基可以被鹵原子、羥基、硝基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代；(c)三唑的保護基；另外，R1、R2、R3可以相同或不同，表示以下(a)～(g)中之一(a)氫原子；(b)C1-4烷基，該烷基可以被鹵原子、羥基、或C1-4烷氧基取代；(c)可以被保護的羥基；(d)C2-12鏈烯基，該鏈烯基可以被下述的(1)或(2)取代(1)基團-CONR4R5其中R4和R5相同或不同，表示(i)氫原子、(ii)苯基該苯基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷基(該烷基可以被C1-4烷基取代，也可以被含有1個或2個氮原子的飽和5-7員雜環(huán)取代)、C1-4烷氧基、或羧基取代、或被含有1個以上的氧原子、氮原子、或硫原子的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)取代(該雜環(huán)可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或與其他環(huán)縮合形成二環(huán)))、(iii)含有1個以上的氧原子、氮原子、或硫原子的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)，該雜環(huán)可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或與其他環(huán)縮合形成二環(huán))、或
(2)含有1個以上的氧原子、氮原子、或硫原子的飽和或不飽和的5-7員雜環(huán)，該雜環(huán)可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或與其他環(huán)縮合成二環(huán)；(e)C1-12烷氧基，該烷氧基可以被下述的(1)或(2)取代(1)氨基，該氨基可以被C1-4烷基、酰基、或含有1個以上的氧原子、氮原子、或硫原子的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)取代(該雜環(huán)可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或與其他的環(huán)縮合成二環(huán))，此外，該氨基的氮原子也可以成為環(huán)的一部分形成飽和5-7員雜環(huán)、或(2)基團-CONR6R7，其中R6和R7相同或不同，表示(i)氫原子、或(ii)C1-4烷基，該烷基可以被含有1個或2個氧原子、氮原子、或硫原子的飽和5-7員雜環(huán)取代；(f)基團-NR8R9，其中R8和R9相同或不同，表示下列的(1)-(5)(1)氫原子、(2)C1-4烷基、(3)基團-COR10，其中R10表示(i)氫原子、(ii)C1-4烷基，該烷基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷氧基、或環(huán)烷基取代、(iii)苯基，該苯基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷基、或C1-6烷氧基取代，其中烷氧基可以被苯基取代、(4)基團-CO2R11，其中R11表示(i)C1-4烷基，該烷基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷氧基、或環(huán)烷基取代、(ii)苯基C1-4烷基，該苯基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代、或(iii)苯基，該苯基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代、或(5)基團-SO2R12，其中R12表示(i)C1-10烷基，該烷基可以被鹵原子、羥基、氧基、C1-4烷氧基或環(huán)烷基取代、(ii)苯基，該苯基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代、也可與其他環(huán)縮合成二環(huán)；(g)基團-(CH2)p-CONR13R14，其中R13和R14相同或不同，表示下列的(1)-(4)(1)氫原子、(2)C1-4烷基，該烷基可以被含有1個或2個氧原子、氮原子、或硫原子的飽和5-7員雜環(huán)取代、(3)R13和R14與和它們結合的氮原子一起形成的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有1個以上的氧原子、氮原子或硫原子，或與其他的環(huán)縮合成二環(huán)、或(4)含有1個或2個氧原子、氮原子或硫原子的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)、P表示1-6的整數(shù)；另外，R1、R2和R3中的任意2個也可以一起表示基團-O-(CH2)q-，其中q表示1-4的整數(shù)。
本發(fā)明的用于治療和預防過敏疾病的藥物組合物含有上述通式(I)表示的化合物或其藥理學上允許的鹽作為有效成分。
上述通式(I)表示的化合物不僅可以抑制過敏反應的即時型反應，也抑制遲發(fā)型反應。此外，該化合物經(jīng)口給藥可以顯示作用，其作用持久，與現(xiàn)有的抗過敏藥相比非常優(yōu)良。
此外，本發(fā)明的用于合成上述式(I)化合物的中間體化合物是由下述通式(II)、(III)和(IV)表示的化合物或其鹽。
也就是說，本發(fā)明的通式(II)表示的化合物是由下式表示的物質(zhì)及其鹽，

式中，R、R1、R2和R3與通式(I)中定義相同，R15表示氫原子、可以被取代的C1-6烷基、或羧基的保護基。
此外，本發(fā)明的通式(III)表示的化合物是由下式表示的化合物及其鹽，

式中，R、R1、R2和R3與通式(I)中定義相同，R15與通式(II)中定義相同。
另外，本發(fā)明的通式(IV)表示的化合物是由下式表示的化合物及其鹽，

式中，R、R1、R2和R3與通式(I)中定義相同，R15與通式(II)中定義相同。發(fā)明具體說明通式(I)的化合物本說明書中，基團或基團的一部分的烷基，特別是作為“C1-6烷基”、“C1-4烷基”、或“C2-12鏈烯基”、“C1-12烷氧基”、“C1-4烷氧基”的一部分的“烷基”，可以是直鏈也可以是支鏈的。本說明書中所說鹵原子表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
上述通式(I)中的R表示(a)-(c)中任一種。(b)的芐基的苯環(huán)上的1個以上的氫原子可以被鹵原子、羥基、硝基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代。優(yōu)選如4位上取代的羥基、C1-4烷氧基等。R的優(yōu)選具體例有芐基、4-甲基芐基、4-氯芐基、4-羥基芐基、4-硝基芐基、4-甲氧基芐基等。
該R也可以表示三唑的保護基。該保護基例如可以舉出芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、4-甲氧基芐基、3，4-三甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、三甲基甲硅烷基、叔丁基甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、甲氧基乙氧基等。
通式(I)中R1、R2和R3獨立地表示上述(a)-(g)中任-種。
作為上述(C)的羥基的保護基，例如可以舉出乙?；⒙纫阴；⑷纫阴；?、苯甲?；?、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲?；?-氧代丁?；⑵S基、二苯基甲基、三苯基甲基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、芐氧基甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-四氫吡喃基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基等。
(d)的C2-12鏈烯基優(yōu)選C2-6鏈烯基，更優(yōu)選C2-4鏈烯基，最優(yōu)選乙烯基。該鏈烯基的1個以上的氫原子可以被下列的(1)或(2)取代(1)基團-CONR5R6或(2)含有1個以上的氧原子、氮原子、硫原子的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)。
上述(1)基團-CONR4R5中R4和R5相同或不同，表示(i)氫原子、(ii)苯基或(iii)含有1個以上氧原子、氮原子、硫原子的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)。
其中該(ii)苯基上的1個以上的氫原子可以被鹵原子、羥基、C1-4烷基、羧基取代。該苯基優(yōu)選例如2-羧基苯基、4-羧基苯基、2-羧基苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基等。
作為上述(2)含有1個以上氧原子、氮原子、硫原子的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)，優(yōu)選例如2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、2-喹啉基、2-吡喃基。該雜環(huán)可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，具體例可以舉出被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代的2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、2-吡啶基3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、2-喹啉基、2-吡喃基，該雜環(huán)可與其他環(huán)縮合成二環(huán)，例如有與苯基縮合的2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、2-喹啉基、2-吡喃基。
上述(e)C1-12烷氧基優(yōu)選C2-6烷氧基，更優(yōu)選C2-4烷氧基。該烷氧基可以被(1)氨基或(2)基團-CONR6R7取代。
上述(1)氨基上的1個以上的氫原子可以被C1-4烷基、?；?、或含有1個以上的氧原子、氮原子或硫原子的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)取代。該氨基的氮原子也可以成為環(huán)的一部分形成飽和5-7員雜環(huán)。該雜環(huán)優(yōu)選例如嗎啉代基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基。該雜環(huán)也可以含有取代基，具體例可以舉出C1-4烷基和苯基C1-4烷基。更具體的可以舉出被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代的嗎啉代基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基。
上述(2)基團-CONR6R7中R6和R7相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基。其中的烷基可以被含有1個或2個氧原子、氮原子、或硫原子的飽和5-7員雜環(huán)取代。雜環(huán)優(yōu)選例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基。
上述(f)基團-NR8R9中R8和R9相同或不同，可以被下列(1)-(5)取代(1)氫原子、(2)C1-4烷基、(3)基團-COR10、(4)基團-CO2R11、(5)基團-SO2R12。
上述(3)基團-COR10中，R10表示(i)氫原子、(ii)C1-4烷基、(iii)苯基。其中(iii)苯基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷基、C1-6烷氧基取代。該C1-6烷氧基可以被苯基取代。
上述(4)基團-CO2R11中，R11表示(i)C1-4烷基、(ii)苯基C1-4烷基、(iii)苯基。其中(i)C1-4烷基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷氧基、環(huán)烷基取代，具體例有甲基、乙基、烯丙基、芐基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基。該(iii)苯基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代。
上述(5)基團-SO2R12中，R12表示C1-10烷基或苯基，優(yōu)選例有甲基、乙基、叔丁基、環(huán)己基、10-(2-氧基)冰片基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基。
上述(g)基團-(CH2)p-CONR13R14中，R13和R14相同或不同，表示下列的(1)-(4)(1)氫原子、(2)C1-4烷基、(3)R13和R14與和它們結合的氮原子一起形成的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)、(4)含有1個或2個氧原子、氮原子或硫原子的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)。
上述(2)C1-4烷基可以被含有1個或2個氧原子、氮原子或硫原子的飽和5-7員雜環(huán)取代。這樣的烷基例如有2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-糠基。
上述(3)的R13和R14和與它們結合的氮原子一起形成的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)可以含有1個以上的氧原子、氮原子或硫原子，或與其它的環(huán)縮合成二環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)(基)例如有1-哌啶基、1-哌嗪基、N-甲基-1-哌嗪基、嗎啉代基、琥珀?；?、吲哚基、4-甲基吲哚基、5-甲基吲哚基、異吲哚基、鄰苯二甲酰基、4-甲基鄰苯二甲?；?、1，1-二氧代-2-苯并噻唑基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、2-甲氧基羰基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶環(huán)(基)。
作為上述(4)含有1個或2個氧原子、氮原子或硫原子的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)，例如有2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基。
上述p為1-6的整數(shù)，優(yōu)選為1-4，最優(yōu)選為2。
本發(fā)明的化合物中存在來自三唑環(huán)的互變異構體和來自取代基的鏈烯基的順-反異構體，任何一種異構體及其混合物也包含在本發(fā)明中。
本發(fā)明的通式(I)的化合物的優(yōu)選化合物組是R為氫原子、R1、R2和R3為氫原子、取代或非取代C1-6烷基、取代或非取代C2-12鏈烯基、取代或非取代C1-12烷氧基、或氨基的化合物組。
更具體的優(yōu)選化合物組如下R為氫原子，R1、R2和R3為氫原子或取代C1-4烷基的化合物組；R為氫原子，R1、R2、R3為氫原子或取代C1-12烷氧基的化合物組；R和R1為氫原子，R2和R3為氫原子、取代C1-4烷基、取代C2-12鏈烯基、或取代C1-12烷氧基的化合物組；R和R1為氫原子，R2和R3為氫原子或取代C1-4烷基的化合物組；R和R1為氫原子，R2和R3為氫原子或取代C2-12鏈烯基的化合物；R和R1為氫原子，R2和R3為氫原子或取代C1-12烷氧基的化合物組；R和R1為氫原子，R2和R3為氫原子、取代C1-4烷基、或取代C1-12烷氧基的化合物組；R、R1和R3為氫原子，R2為取代C1-4烷基的化合物組；R、R1和R3為氫原子，R2為取代C2-12鏈烯基的化合物組；
R、R1和R3為氫原子，R2為取代C1-12烷氧基的化合物組；R、R1和R3為氫原子，R2為取代或非取代氨基的化合物組；R、R2和R4為氫原子，R1和R3為取代C1-4烷基的化合物組。
特別優(yōu)選的化合物的具體例如下7-(2-(N-(2-羧基苯基)氨基甲酰基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲?；?乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲?；?乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(2-(N-乙基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(2-(N，N-雙(2-吡啶基甲基))氨基甲?；?乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(2-(1，2，3，4-四氫2-異喹啉基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(2-(2-甲氧羰基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(2-(N-(4-吡啶基氨基))氨基甲?；?乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(2-(4-吡啶基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-吡啶基)-(E)-乙烯基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(3-嗎啉代丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、
7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(3-(4-芐基哌啶基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(4-甲苯酰氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(N，N-雙(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-氨基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-乙酰胺基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、8-異丙氧基-7-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-異丙氧基-8-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7，8-二異丙氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7，8-亞甲二氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、8-(4-甲氧基苯酰氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、8-羥基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、6，7，8-三甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(2-(6-甲基-2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-喹啉基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、及7-三氟甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜。
本發(fā)明的化合物可以形成其藥理學上允許的鹽。這種鹽可以列舉醫(yī)學上允許的非毒性鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等堿金屬鹽或堿土金屬鹽，氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽，硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽等低級烷基磺酸鹽，苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽和谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽等。
通式(II)、(III)和(IV)的化合物本發(fā)明的通式(II)、(III)和(IV)的化合物在通式(I)的化合物的合成中作為中間體有用。
這些通式中，R、R1、R2和R3與對應的通式(I)的化合物中的R、R1、R2和R3基本相同，因此，在通式(I)的化合物的說明中舉出的R、R1、R2和R3的優(yōu)選例也同樣適合通式(II)、(III)和(IV)中。
另外，通式(II)、(III)、(IV)中的R15表示氫、C1-6烷基、或羧基。其中該C1-6烷基可以被取代，例如可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環(huán)己基、芐基、4-甲氧基芐基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲硫基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、烯丙基。
通式(I)的化合物的合成本發(fā)明的化合物可以采用與WO 95/18130號中公開的反應工序式(A)同樣的方法，按下述方案合成。

式中R、R1、R2、R3和R15與上述定義相同，通式(II)的化合物的合成通式(II)的化合物可以將取代2-硝基苯甲醛化合物(V)作為起始原料來合成。首先使化合物(V)與用丙炔酸酯按常法制備的丙炔酸酯的堿金屬鹽在與反應無關的溶劑中(如四氫呋喃)反應，得到化合物(VI)。反應優(yōu)選在-78-0℃溫度下進行0.1～1小時。然后使化合物(VI)與疊氮化物(VII)R-N3在與反應無關的溶劑中(如甲苯、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二噁烷、或其混合物)中進行反應，得通式(II)的化合物。反應優(yōu)選在30-110℃下進行5-24小時。
疊氮化合物(VII)的制備例如可以按照以下方法進行J.R.E.Hooverand A.R.Day(J.Amer.Chem.Soc.，78，5832(1956))、D.R.Buckleand C.J.M.Rockell(J.Chem.Soc.Perkin I，1982，627)、B.Loubinoux，J.L.Colin and S.Tabbache(J.Heterocyclic Chem.，21，1669(1984))、I.F.Cottrell，D.Hands，P.G.Houghton，G.R.Humphrey and S.H.B.Wright(J.Heterocyclic Che.，28，301(1991))。作為與上述化合物(V)反應的丙炔酸酯的堿金屬鹽的堿金屬例如可以舉出鋰、鈉、鉀等，優(yōu)選鋰。
此處得到的通式(II)的化合物是與三唑部分有關的異構體(R的位置異構體)的混合物，可以不經(jīng)分離而直接用于下面的反應。
作為起始原料的2-硝基苯甲醛化合物(V)，例如可以按照下列方法制備A.D.Batcho and W.Leimgruber(美國專利第3,976,639號(1976)、美國專利第3,732,245號(1973))，R.D.Clark and D.B.Repke(Heterocycles，22，195(1984))，M.G.Vetelino and J.W.Coe Tetrah.Lett.35，219(1994))。通式(IV)的化合物的合成氧化上述通式(II)的化合物得到化合物(III)，再利用還原反應得到通式(IV)化合物。氧化反應除了可以利用金屬氧化劑進行外，還可以采用接觸空氣氧化、有機氧化。優(yōu)選在二氯甲烷溶液中(室溫)利用二氧化錳進行的氧化，或在二氯甲烷溶液中使用二甲亞砜進行的氧化(如二甲亞砜-草酰氯-三乙胺系，-78-25℃)。
可以在化合物(III)的階段分離與三唑部分有關的異構體(R的位置異構體)的混合物，但也可以不經(jīng)分離一直將反應進行到通式(I)的化合物。
然后還原化合物(III)即可得到通式(IV)的氨基化合物。該還原反應可以利用催化還原如使用鎳催化劑、鈀催化劑進行。溶劑可以采用乙酸、乙酸乙酯、乙醇等醇溶劑、二噁烷、四氫呋喃、水等，單獨或混合使用。也可添加鹽酸、硫酸、高氯酸等促進反應。還原反應也可以利用使用鐵、鋅等金屬的方法進行。通式(I)的化合物的合成環(huán)化反應將通式(IV)的化合物進行環(huán)化反應，并根據(jù)需要進行脫保護反應，可以得到通式(I)的化合物。
將通式(IV)的化合物在與反應無關的溶劑(如甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二噁烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇或這些的混合物)中，使用氫化鈉、甲醇鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀等堿，在0-100℃(如在甲醇中使用甲醇鈉時為20-50℃)下，反應1-48小時，通常為2～24小時，可以得到通式(I)的化合物。
通式(I)的化合物的三唑被保護時利用下述文獻中記載的常用方法進行脫保護反應，例如有D.R.Buckle and C.J.M.Rockell(J.Chem.Soc.Perkin I，1982，627)、F.E.Nielsen and E.B.Pedersen(J.Heterocyclic Chem.，22，1693(1985))。在保護基R為芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、4-甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、芐氧基甲基、三甲基甲硅烷基時，可以單獨使用稀鹽酸、稀硫酸等無機酸、或乙酸、三氟乙酸等有機酸，或者將酸用與反應無關的溶劑(如二氯甲烷、甲苯等)稀釋，使酸作用于化合物(I)以除去保護基，得到通式(I)(R＝H)的化合物。
上述反應工序式中，當在R1、R2和R3的取代基是被保護的氨基、羥基或羰基時，或在該取代基上具有被保護的氨基、羥基或羰基時，可以根據(jù)需要在適當?shù)姆磻ば蛑?，?yōu)選在除去三唑的保護基的反應工序前后，進行脫保護反應，得到通式(I)的化合物。此時，根據(jù)氨基、羥基或羰基的保護基類型或是根據(jù)反應工序的需要，適當選擇脫保護試劑，按常法進行脫保護反應。
另外，被脫保護后的氨基、羥基或羰基可以通過單獨或組合使用下述的反應來得到目的產(chǎn)物也就是通式(I)的化合物，這些反應包括烷基化反應、酰基化反應、磺化反應、醚化反應、增碳反應(碳鏈延長)、氧化反應、還原反應、水解反應等。
上述合成的通式(I)化合物可采用下列常用純化方法進行純化，如重結晶、再沉淀、溶劑提取、硅膠柱色譜法、吸附樹脂柱層析法等?；衔锏挠猛?藥物組合物。
通式(I)表示的化合物具有抗過敏作用。因此本發(fā)明化合物可以用于過敏痢疾的治療和預防。具體地說，本發(fā)明化合物可以用于包括人在內(nèi)的動物的下列疾病的治療藥，這些疾病包括支氣管哮喘、濕疹、蕁麻疹、過敏性胃腸障礙、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎等。
以本發(fā)明的通式(I)化合物及其藥理學上允許的鹽作為有效成分的藥物組合物，可以采用口服或非口服給藥(如吸入給藥、點鼻、點眼、皮下給藥、靜注、肌注、直腸給藥和經(jīng)皮給藥等)，優(yōu)選口服給藥。作為藥劑可以采用適于口服或非口服給藥的各種劑型，對人及人以外的動物使用。
根據(jù)用途的不同可以制成下列任意一種制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、細粒劑、糖衣片、糖漿劑、乳濁劑等口服制劑，吸入劑、點鼻劑、點眼液等外用液體制劑，靜注和肌注等注射劑，直腸給藥劑，油脂性栓劑，水溶性栓劑，軟膏等涂敷劑等。
這些制劑可以使用以下各種添加劑按常法制造，這些添加劑包括賦形劑、增量劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩沖劑、保存劑、助溶劑、防腐劑、矯味矯臭劑、無痛化劑、穩(wěn)定劑等。作為可以使用的無毒性的上述添加物，例如可以舉出乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明膠、碳酸鎂、合成硅酸鎂、滑石粉、硬脂酸鎂、甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、阿拉伯膠、橄欖油、丙二醇、聚乙二醇、糖漿、凡士林、甘油、乙醇、檸檬酸、氯化鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉等。
藥劑中的本發(fā)明化合物含量因劑型而異，但通常為組合物的1-70重量％，優(yōu)選為5-50重量％。制劑方法的具體例如后述的制劑例所示。用于治療和預防過敏疾病的給藥量取決于用法、患者年齡、性別、癥狀程度等，成人每日用量通常為約0.1-2000mg，優(yōu)選5-400mg左右，每日1次或分成幾次給藥。
實施例通過以下的實施例和藥理試驗例詳細說明本發(fā)明的化合物。
以下實施例的NMR值，是通過400MHzNMR測定的值，以TMS為基準的δ值(ppm)來表示。實施例17-(2-(N-(2-羧苯基)氨基甲酰基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)在含有國際公開公報WO95/18130的實施例42(b)中記載的7-(2-羧基-(E)-乙烯基)-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑[4，5-c][1]苯并氮雜(206mg，0.509mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中，室溫下加入三丁胺(0.13ml，0.546mmol)與、2-氯-1-甲基吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(168mg，0.560mmol)與、3，4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮(99mg，0.668mmol)與、2-氨基苯甲酸甲酯(0.1ml，0.773mmol)。室溫下攪拌11.5小時后，再加入三丁胺(0.18ml，0.756mmol)與、2-氯-1-甲基吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(241mg，0.804mmol)與、3，4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮(129mg，0.871mmol)與、2-氨基苯甲酸甲酯(0.13ml，1.00mmol)，攪拌11.5小時。將反應溶劑減壓蒸餾后，過濾析出的沉淀，用甲醇以及水洗滌后干燥，得到黃色結晶狀粉末1-(4-甲氧基芐基)-7-(2-(N-(2-甲氧基羰基苯基)氨基甲酰基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(54mg，19.7％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.72(3H，s)，3.89(3H，s)，6.00(2H，s)，6.91(2H，d)，7.03(1H，d).7.2～7.4(1H，m)，7.30(2H，d)，7.57(1H，d)，7.64～7.70(2H，m)，7.78(1H，s)，7.94～7.97(1H，m)，8.20～8.30(1H，m)，8.36～8.39(1H，m)，10.97(1H，brs)，11.38(1H，brs).SIMSm/z 538(M++1).(b)在含有由上述(a)得到的1-(4-甲氧基芐基)-7-(2-(N-(2-甲氧基羰基苯基)氨基甲?；?-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(54mg，0.10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中，室溫下加入1N氫氧化水溶液(0.22ml，0.22mmol)。在室溫下攪拌1小時后，再加入1N氫氧化鈉水溶液(0.1ml，0.1mmol)，室溫下攪拌29小時。在反應液中加入1N的鹽酸水溶液使溶液呈酸性后，減壓后蒸餾溶劑，用甲醇洗滌后干燥，得到7-(2-(N-(2-羧苯基)氨基甲酰基)-(E)-乙烯基)-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜。
然后在該化合物中加入三氟乙酸(4ml)與苯甲醚(1ml)，在70℃下攪拌10分鐘。減壓蒸餾去反應溶劑后，將生成的沉淀用二乙醚洗滌。將沉淀溶解在氫氧化鈉水溶液中，用迪阿翁離子交換樹脂HP20(水∶丙酮＝10∶1)精制，得到無色粉末的標題化合物7-(2-(N-(2-羧苯基)氨基甲酰基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜的鈉鹽(14.8mg，33.1％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.75(1H，d)，6.95～7.00(1H，m)，7.27～7.32(1H，m)，7.46～7.53(1H，m)，7.50(1H，d)，7.79(1H，s)，7.99～8.02(1H，m)，8.29～8.32(1H，m)，8.56～8.59(1H，m)，10.65(1H，brs).實施例24(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲?；?乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)在含有國際公開公報WO95/18130的實施例7中記載的1-(4-甲氧基芐基)-7-(2-甲氧基羰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑[4，5-c][1]苯并氮雜(223.4mg，0.534mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中，加入1N氫氧化鈉水溶液(2ml，2mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液用1N鹽酸調(diào)成酸性后，減壓下餾去溶劑。將生成的沉淀用乙酸乙酯洗滌后干燥，得到7-(2-羧基)乙基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(168.3mg，75.3％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.58(2H，t).2.87(2H，t)，3.70(3H，s)，5.99(2H，s)，6.89(2H，d)，7.19(1H，d)，7.27(2H，d)，7.40(1H，s)，8.09(1H，d)，11.28(1H，brs)，12.23(1H，brs).SIMSm/z 406(M+).(b)在含有由上述(a)得到的7-(2-羧基)乙基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(98mg，0.241mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中，加入2-(氨甲基)吡啶(38μl，0.369mmol)與、1-羥基苯并三唑(66mg，0.488mmol)與、N-甲基嗎啉(33μl，0.300mmol)與、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(58mg，0.303mmol)。在室溫下攪拌14小時后，減壓餾去溶劑。將生成的沉淀用乙酸乙酯洗滌后干燥，得到1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲?；?乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(92mg，76.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.5～2.55(2H，m)，2.72～2.93(2H，m)，3.70(3H，s)，4.32(2H，d)，6.01(2H，s)，6.90(2H，d)，7.06～7.09(1H，m)，7.17～7.19(2H，m)，7.28(2H，d)，7.36(1H，s)，7.55～7.60(1H，s)，8.06～8.10(1H，m)，8.42～8.48(2H，m)，11.27(1H，brs).SIMSm/z 497(M++1).(c)在由上述(b)得到的1-(4-甲氧基芐基)-(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲?；?乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(92mg，0.185mmol)中，加入三氟乙酸(3ml)，在70℃下攪拌10分鐘。減壓餾去溶劑后，干燥生成的沉淀，得到黃色結晶狀粉末的標題化合物4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲?；?乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜的三氟乙酸鹽(62.1mg，68.4％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.56(2H，t)，2.92(2H，t)，4.41～4.43(2H，m)，7.19～7.23(1H，m)，7.31～7.34(1H，m)，7.40～7.48(1H，s)，7.42～7.45(1H，m)，7.88～7.93(1H，m)，8.20～8.23(1H，m)，8.57～8.60(2H，m)，11.33(1H，brs).SIMSm/z 377(M++1).以下實施例3至實施例8中所示的化合物，是通過使用與實施例2中2-(氨基甲基)吡啶相當?shù)幕衔镒鳛樘娲?，再使?-(2-羧基)乙基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜，按與實施例2相同的反應合成而得到的。實施例34(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲?；?乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲?；?乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(43mg，69.9％)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.7～3.0(4H，m)，2.83(6/5H，s)，3.02(9/5H，s)，3.70(6/5H，s)，3.71(9/5H，s)，4.58(6/5H，s)，4.64(4/5H，s)，5.99(4/5H，s)，6.00(6/5H，s)，6.88～6.91(2H，m)，7.12～7.41(6H，m)，7.67～7.72(3/5H，m)，7.72～7.77(2/5H，m)，8.03～8.92(1H，m)，8.45～8.50(3/5H，m)，8.52～8.54(2/5H，m)，11.23(2/5H，brs)，11.27(3/5H，brs).EIMSm/z 510(M+).(b)標題化合物4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜的三氟乙酸鹽(36.2mg，48.8％)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.7～3.0(4H，m)，2.84(6/5H，s)，3.06(9/5H，s)，4.64(6/5H，s)，4.67(4/5H，s)，7.2～7.5(4H，m)，7.75～7.95(1H，m)，8.1～8.3(1H，m)，8.5～8.6(1H，m)，11.28(2/5H，brs)，11.32(3/5H，brs).SIMSm/z 391(M++1).實施例47-(2-(N-乙基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)7-(2-(N-乙基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(67mg，54.1％)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96(6/5H，t)，1.07(9/5H，t)，2.68～2.96(4H，m)，3.35～3.42(2H，m)，3.70(2/5H，s)，3.71(3/5H，s)，4.55(3/5H，s)，4.62(2/5H，s)，5.99(2/5H，s)，6.00(3/5H，s)，6.90(2H，d)，7.10～7.15(2H，d)，7.20～7.30(4H，m)，7.41(3/5H，s)，7.34(2/5H，s)，7.63～7.76(1H，m)，8.03～8.10(1H，m)，8.46～8.48(3/5H，m)，8.51～8.54(3/5H，m)，11.23(2/5H，brs)，11.27(3/5H，brs).SIMSm/z 525(M++1).(b)標題化合物7-(2-(N-乙基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲?；?乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜的三氟乙酸鹽(29.2mg，44.0％)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.97(6/5H，t)，1.11(9/5H，t)，2.66～2.97(4H，m)，3.32(4/5H，q)，3.44(6/5H，q)，4.64(6/5H，s)，4.65(4/5H，s)，6.95～7.49(4H，m)，7.79～7.84(2/5H，m)，7.92～7.97(3/5H，m)，8.16～8.23(1H，m)，8.56～8.61(1H，m)，11.29(2/5H，brs)，11.32(3/5H，brs).SIMSm/z 405(M++1).實施例54(5H)，10-二氧代-7-(2-(N，N-二(2-吡啶基甲基))氨基甲?；?乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N，N-二(2-吡啶基甲基))氨基甲?；?乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(41.6mg，54.9％)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.81～2.96(4H，m)，3.70(3H，s)，4.59(2H，s)，4.72(2H，s)，6.00(2H，s)，6.90(2H，d)，7.14～7.37(8H，m)，7.28(2H，d)，7.64～7.74(2H，m)，8.04～8.07(1H，m)，8.44～8.54(2H，m)，11.24(1H，s).SIMSm/z 588(M++1).(b)標題化合物4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N，N-二(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜的二(三氟乙酸鹽)(44.9mg，91.2％)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.83～2.90(4H，m)，4.71(2H，s)，4.85(2H，s)，6.81～6.84(1H，s)，7.08～7.11(1H，m)，7.15(1H，d)，7.3～7.5(3H，m)，7.82～7.87(1H，m)，7.96～8.01(1H，m)，8.17(1H，d)，8.60～8.65(2H，m)，11.29(1H，brs).SIMSm/z 468(M++1).實施例67-(2-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)7-(2-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)羰基乙基)-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(98.8mg，75.8％)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.68～2.96(6H，m)，3.62～3.68(2H，m)，3.71(3H，s)，4.53(8/9H，s)，4.59(10/9H，s)，6.00(2H，s)，6.87～7.40(10H，m)，8.00～8.03(4/9H，m)，8.06～8.09(5/9H，m)，11.19(4/9H，brs)，11.24(5/9H，brs).SIMSm/z 522(M++1).(b)標題化合物7-(2-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)羰基乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(80.5mg，quant.)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.70～2.97(6H，m)，3.4～3.8(2H，m)，4.57(8/9H，s)，4.60(10/9H，s)，6.81～7.28(5H，m)，7.44(5/9H，s)，7.39(4/9H，s)，8.13～8.22(1H，m)，11.26(4/9H，brs)，11.30(5/9H，brs).SIMSm/z 402(M++1).實施例77-(2-(2-甲氧羰基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)1-甲氧基芐基-7-(2-(2-甲氧羰基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(128.5mg，87.8％)5-c][1]ベンゾアゼピン(128.5mg，87.8％)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.6～3.0(6H，m)，3.1～3.3(2H，s)，3.71(3H，s)，3.72(15/9H，s)，3.79(12/9H，s)，4.45(8/9H，s)，4.55(10/9H，s)，5.99(2H，s)，6.88～6.91(2H，m)，7.15～7.63(5H，m)，8.00～8.05(4/9H，m)，8.06～8.09(5/9H，m)，11.19(4/9H，brs)，11.24(5/9H，brs).SIMSm/z 586(M++1).(b)7-(2-(2-甲氧羰基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(94.1mg，92.3％)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.71～2.97(6H，m)，3.56～3.82(2H，m)，3.79(15/9H，s)，3.68(12/9H，s)，4.39(8/9H，s)，4.56(10/9H，s)，7.19(4/9H，m)，7.27(5/9H，m)，7.31(1H，s)，7.42(4/9H，s)，7.63(5/9H，s)，8.12(4/9H，m)，7.21(5/9H，m)，11.28(1H，brs).SIMSm/z 466(M++1).實施例87-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)1-(4-甲氧基芐基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(91.3mg，77.2％)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.2～2.3(4H，m)，2.85(2H，t)，2.66(2H，t)，3.3～3.5(4H，m)，3.34(3H，s)，6.00(2H，s)，6.90(2H，d)，7.20(1H，d)，7.27(2H，d)，7.37(1H，s)，8.07(1H，d)，11.28(1H，brs).SIMSm/z 489(M++1).(b)標題化合物7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜的三氟乙酸鹽(85.4mg，94.7％)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.74(2H，t)，2.88(2H，t)，3.1～3.9(8H，m)，7.24(1H，d)，7.42(1H，s)，8.22(1H，d)，11.31(1H，brs).SIMSm/z 369(M++1).實施例97-(2-(N-(4-吡啶基氨基))氨基甲酰基))乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)在由實施例2的(b)中得到的7-(2-羥基羰基)乙基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(48mg，0.118mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，依次加入三丁胺(44μl，0.185mmol)與、2-氯-1-甲基吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(61mg，0.203mmol)與、3，4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮(30mg，0.202mmol)與、4-氨基吡啶(24mg，0.255mmol)，在室溫下攪拌34小時。減壓餾去溶劑后，將生成的沉淀用甲醇洗滌，得到1-(4-甲氧基芐基)-7-(2-(N-(4-吡啶基氨基))氨基甲?；?乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(51mg，89.6％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.73(2H，t)，2.97(2H，t)，3.71(3H，s)，5.99(2H，s)，6.89(2H，d)，7.21(1H，d)，7.27(2H，d)，7.39(1H，s)，7.53(2H，d)，8.10(1H，d)，8.40(2H，d)，10.36(1H，brs)，11.31(1H，brs).SIMSm/z 483(M++1).(b)在由上述(a)得到的1-(4-甲氧基芐基)-7-(2-(N-(4-吡啶基氨基))氨基甲?；?乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(98mg，0.203mmol)中，加入苯甲醚(1ml)與、三氟乙酸(4ml)，在70℃下攪拌10分鐘。減壓餾去反應溶劑后，將生成的沉淀用二異丙醚洗滌，得到黃色結晶狀粉末的標題化合物7-(2-(N-(4-吡啶基氨基))氨基甲?；?乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜的三氟乙酸鹽(97mg，quant.)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.87(2H，t)，3.01(2H，t)，7.25(1H，d)，7.43(1H，s)，7.96(2H，d)，8.24(1H，d)，8.65(2H，d)，11.26(1H，brs)，11.37(1H，brs).SIMSm/z 363(M++1).實施例104(5H)，10-二氧代-7-(2-(4-吡啶基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(a)在氬氣氣氛下，將4-吡啶甲基三苯基鏻氯化物鹽酸鹽(162mg，0.38mmol)在甲苯(5ml)中混懸，加入叔丁醇鉀(86mg，0.77mmol)。然后，加入7-甲?；?1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(114.7mg，0.32mmol)，在70℃下加熱4小時20分鐘。在反應溶液中加水后，過濾得到析出的茶色結晶狀粉末，用二乙醚洗滌干燥后，得到1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(4-吡啶基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(81.1mg，59％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.71(3H，s)，6.00(2H，s)，6.91(2H，d)，7.30(2H，d)，7.40(1H，d)，7.55(1H，d)，7.60～7.75(4H，m)，8.20(1H，d)，8.60(2H，d)，11.40(1H，s).EIMSm/z 437(M+).(b) 將由上述(a)得到的1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(4-吡啶基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(81.1mg，0.19mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)與三氟乙酸(2ml)中，在60℃下加熱20分鐘。減壓餾去溶劑后，濾取析出的結晶，用二乙醚洗滌后干燥，得到黃色結晶狀粉末的標題化合物4(5H)，10-二氧代-7-(2-(4-吡啶基)-(E)-乙烯基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(72.7mg，91％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.54(1H，d)，7.72(1H，d)，7.77(1H，s)，7.79(1H，d)，8.03(2H，d)，8.35(1H，d)，8.78(2H，d)，11.53(1H，s).SIMSm/z 318(M++1).實施例114(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-吡啶基)-(E)-乙烯基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(a)在氬氣氣氛下，將2-吡啶甲基三苯基鏻氯化物鹽酸鹽(209mg，0.49mmol)在甲苯(5ml)與N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中混懸，加入叔丁醇鉀(110mg，0.98mmol)。然后，加入7-甲?；?1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(150mg，0.41mmol)，在70℃下加熱7小時30分鐘。在反應溶液中加水后，過濾得到黃色結晶狀粉末，用二乙醚洗滌干燥后，得到1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(1 02.9mg，57％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.71(3H，s)，6.01(2H，s)，6.91(2H，d)，7.30(2H，d)，7.34(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.60～7.74(4H，m)，7.84(1H，t)，8.19(1H，d)，8.62(1H，d)，11.38(1H，s).SIMSm/z 438(M++1).(b)將由上述(a)得到的1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(97.9mg，0.22mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)與三氟乙酸(2ml)中，在60℃下加熱15分鐘。減壓餾去溶劑后，濾取析出的結晶，用二乙醚洗滌后干燥，得到黃色結晶狀粉末的標題化合物4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-吡啶基)-(E)-乙烯基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(80.3mg，83％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.42～7.50(1H，m)，7.49(1H，d)，7.66～7.84(3H，m)，7.72(1H，d)，7.98(1H，t)，8.33(1H，d)，8.68(1H，d)，11.47(1H，s).SIMSm/z 318(M++1).實施例127-(3-嗎啉代丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(a)將在WO95/18130實施例71(a)中記載的7-(3-氯丙氧基)-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(100mg，0.234mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入嗎啉(0.10ml，1.15mmol)與、碘化鈉(105mg，0.701mmol)，在60℃下攪拌3天。在反應液中加水，將析出的結晶過濾干燥，得到1-(4-甲氧基芐基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(102mg，91％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1，91(2H，quintet)，2.30～2.45(4H，m)，2.41(2H，t)，3.56(4H，t)，3.71(3H，s)，4.10(2H，t)，6.00(2H，s)，6.89(2H，d)，6.90(1H，dd)，7.05(1H，d)，7.27(2H，d)，8.13(1H，d)，11.20(1H，s).SIMSm/z 478(M++1).
(b)將由上述(a)得到的1-(4-甲氧基芐基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(89mg，0.186mmol)，用苯甲醚(0.2ml)與三氟乙酸(2.0ml)，按實施例1(b)同樣進行脫保護及后處理反應。在得到的殘渣中加入二乙醚。過濾析出的結晶，干燥，得到標題化合物7-(3-嗎啉代丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(77mg，88％)。1H-NMR(D2O)δ2.10～2.28(2H，m)，3.15～3.30(2H，m)，3.39(2H，t)，3.65(2H，d)，3.70～3.90(4H，m)，4.14(2H，d)，6.05(1H，s)，6.14(1H，d)，7.55(1H，d).SIMSm/z 358(M+-CF3COOH+1).實施例137-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·二(三氟乙酸鹽)(a)將在國際公開公報WO95/18130實施例71(a)中記載的7-(3-氯丙氧基)-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(150mg，0.351mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，加入N-甲基哌嗪(0.20ml，1.80mmol)與、碘化鈉(157mg，1.05mmol)與、碳酸鉀(243mg，1.76mmol)，在60℃下攪拌16小時。按實施例12(a)中進行同樣后處理，得到1-(4-甲氧基芐基)-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(152mg，88％)的黃色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.89(2H，quintet)，2.10～2.60(8H，m)，2.13(3H，s)，2.40(2H，t)，3.71(3H，s)，4.08(2H，d)，6.00(2H，s)，6.89(2H，d)，7.04(1H，d)，7.27(2H，d)，8.13(1H，d)，11.21(1H，brs).SIMSm/z 491(M++1).(b)將由上述(a)得到的1-(4-甲氧基芐基)-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(137mg，0.279mmol)，用苯甲醚(0.3ml)與三氟乙酸(3.0ml)，按實施例1(b)同樣進行脫保護及后處理反應。在得到的殘渣中加入二乙醚。過濾析出的結晶，干燥，得到標題化合物7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·二(三氟乙酸鹽)(126mg，75％)。1H-NMR(D2O)δ2.20～2.32(2H，m)，3.02(3H，s)，3.56(2H，t)，3.63～3.90(8H，m)，3.92(2H，t)，6.19(1H，s)，6.25(1H，d)，7.69(1H，d).SIMSm/z 371(M+-2CF3COOH+1).實施例147-(3-(4-芐基1-哌啶基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(a)將在國際公開公報WO95/18130實施例71(a)中記載的7-(3-氯丙氧基)-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(100mg，0.234mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入4-芐基哌啶(0.21ml，1.19mmol)與、碘化鈉(105mg，0.701mmol)，按與實施例12進行同樣的反應，通過后處理，得到7-(3-(4-芐基1-哌啶基)丙氧基)-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(118mg，89％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10～1.25(2H，m)，1.40～1.60(3H，m)，1.75～1.94(4H，m)，2.37(2H，t)，2.43～2.56(2H，m)，2.82(2H，d)，3.71(3H，s)，4.08(2H，t)，6.01(2H，s)，6.89(2H，d)，6.90(1H，dd)，7.05(1H，d)，7.11～7.20(3H，m)，7.20～7.32(4H，m)，8.14(1H，d)，11.21(1H，s).EIMSm/z 565(M+).
(b)將由上述(a)得到的7-(3-(4-芐基1-哌啶基)丙氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(110mg，0.194mmol)，用苯甲醚(0.2ml)與三氟乙酸(2.0ml)，按實施例1(b)同樣進行脫保護及后處理反應。在得到的殘渣中加入二乙醚。過濾析出的結晶，干燥，得到標題化合物7-(3-(4-芐基1-哌啶基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(91mg，84％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35～1.55(2H，m)，1.72～1.90(3H，m)，2.10～2.23(2H，m)，2.50～2.60(2H，m)，2.80～3.05(2H，m)，3.15～3.60(4H，m)，4.12(2H，t)，6.85(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.21～7.30(3H，m)，7.30～7.40(2H，m)，8.22(1H，d)，11.10(1H，s).SIMSm/z 446(M+-CF3COOH+1).實施例157-(N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(a)將在國際公開公報WO95/18130實施例23(a)中記載的7-羧基甲氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(100mg，0.245mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入苯并三唑-1-基氧代三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(119mg，0.269mmol)與、N-甲基嗎啉(0.03ml，0.273mmol)與、N-乙基-2-吡啶甲基氨(37mg，0.272mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在反應液中加水，過濾析出的結晶，干燥，得到7-(N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(110mg，85％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96(3/2H，t)，1.19(3/2H，t)，3.25～3.48(2H，m)，3.71(3H，s)，4.59(1H，s)，4.66(1H，s)，5.12(2H，s)，6.01(2H，s)，6.89(2H，d)，6.90～7.08(2H，m)，7.27(2H，d)，7.30～7.47(2H，m)，7.73(1/2H，t)，7.83(1/2H，t)，8.15(1/2H，d)，8.16(1/2H，d)，8.50(1/2H，d)，8.63(1/2H，d)，11.25(1/2H，s)，11.26(1/2H，s).SIMSm/z 527(M++1).(b)將由上述(a)得到的7-(N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(105mg，0.199mmol)，用苯甲醚(0.2ml)與三氟乙酸(2.0ml)，按實施例1(b)同樣進行脫保護及后處理反應，得到標題化合物7-(N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(99mg，96％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.98(6/5H，t)，1.23(9/5H，t)，3.30(4/5H，q)，3.48(6/5H，q)，4.69(2H，s)，5.12(4/5H，s)，5.15(6/5H，s)，6.90～7.13(2H，m)，7.30～7.60(2H，m)，7.90(2/5H，dt)，8.05(3/5H，t)，8.22～8.32(1H，m)，8.60～8.70(1H，m)，11.30(2/5H，s)，11.31(3/5H，s).SIMSm/z 407(M+-CF3COOH+1).實施例164(5H)，10-二氧代-7-(N-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(a)將在國際公開公報WO95/181 30實施例23(a)中記載的7-羧基甲氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(100mg，0.245mmol)，溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入苯并三唑-1-基氧代三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(119mg，0.269mmol)與、N-甲基嗎啉(0.03ml，0.273mmol)與、2-吡啶甲基胺(0.028mg，0.272mmol)，在室溫下攪拌45分鐘。在反應液中加水，過濾析出的結晶，干燥，得到1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-(N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(115mg，94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.71(3H，s)，4.44(2H，d)，4.72(2H，s)，6.01(2H，s)，6.90(2H，d)，6.97(1H，dd)，7.10(1H，d)，7.20～7.40(4H，m)，7.72(1H，t)，8.17(1H，d)，8.49(1H，d)，8.77(1H，t)，11.30(1H，s).SIMSm/z 499(M++1).(b)將由上述(a)得到的1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-(N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(164mg，0.329mmol)，用苯甲醚(0.3ml)與三氟乙酸(3.0ml)，按實施例1(b)同樣進行脫保護及后處理反應，得到標題化合物4(5H)，10-二氧代-7-(N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(161mg，99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.46(2H，d)，4.73(2H，s)，7.00(1H，d)，7.14(1H，s)，7.29(1H，t)，7.33(1H，d)，7.77(1H，t)，8.29(1H，d)，8.51(1H，d)，8.80(1H，t)，11.34(1H，s).SIMSm/z 379(M+-CF3COOH+1).實施例174(5H)，10-二氧代-7-(4-甲苯酰氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)將在國際公開公報WO95/18130實施例23(a)中記載的7-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(50mg，0.143mmol)，溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入碳酸鉀(30mg，0.217mmol)與、4-甲苯?；然?0.03ml，0.227mmol)，室溫下攪拌一夜。加入碳酸鉀(15mg，0.109mmol)與、4-甲苯?；然?0.015ml，0.114mmol)，攪拌3小時后，在反應液中加入過量的水。過濾、干燥析出的沉淀，得到1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-(4-甲苯酰氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(59mg，88％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43(3H，s)，3.71(3H，s)，6.00(2H，s)，6.91(2H，d)，7.27(1H，dd)，7.30(2H，d)，7.41(1H，d)，7.44(2H，d)，8.04(2H，d)，8.27(1H，d)，11.43(1H，s).SIMSm/z 469(M++1).(b)將由上述(a)得到的1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-(4-甲苯酰氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(56mg，0.120mmol)，用苯甲醚(0.1ml)與三氟乙酸(1.0ml)，按實施例1(b)同樣進行脫保護及后處理反應，得到標題化合物4(5H)，10-二氧代-7-(4-甲苯酰氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(40mg，96％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.44(3H，s)，3.50(1H，brs)，7.30(1H，dd)，7.42～7.50(3H，m)，8.05(2H，d)，8.39(1H，d)，11.50(1H，s).EIMSm/z 348(M+).實施例187-(N，N-二(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·二(三氟乙酸鹽)(a)將在國際公開公報WO95/18130實施例23(a)中記載的7-羧基甲氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(100mg，0.245mmol)，溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入苯并三唑-1-基氧代三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(119mg，0.269mmol)與、N-甲基嗎啉(0.03ml，0.273mmol)與、N，N-二-(2-吡啶甲基)氨(54mg，0.271mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1ml)，在室溫下攪拌40分鐘。在反應液中加水，過濾析出的結晶，干燥，得到7-(N，N-二(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(113mg，78％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.70(3H，s)，4.55(2H，s)，4.75(2H，s)，5.29(2H，s)，6.01(2H，s)，6.89(2H，d)，7.00～7.08(2H，m)，7.22～7.30(2H，m)，7.27(2H，d)，7.32～7.37(1H，m)，7.39(1H，d)，7.71(1H，dt)，7.80(1H，dt)，8.17(1H，d)，8.47(1H，d)，8.64(1H，d)，11.26(1H，s).SIMSm/z 590(M++1).(b)將由上述(a)得到的7-(N，N-二(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(135mg，0.229mmol)，用苯甲醚(0.2ml)與三氟乙酸(2.0ml)，按實施例1(b)同樣進行脫保護及后處理反應，得到標題化合物7-(N，N-二(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·二(三氟乙酸鹽)(141mg，88％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.69(2H，s)，4.87(2H，s)，5.25(2H，s)，7.00(1H，dd)，7.07(1H，d)，7.40～7.60(4H，m)，7.89(1H，t)，8.03(1H，t)，8.28(1H，d)，8.70(1H，d)，8.65(1H，d)，11.29(1H，s).SIMSm/z 470(M+-2CF3COOH+1).實施例197-(N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(a)將在國際公開公報WO95/18130實施例23(a)中記載的7-羧基甲氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(100mg，0.245mmol)，溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入苯并三唑-1-基氧代三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(119mg，0.269mmol)與、N-甲基嗎啉(0.03ml，0.273mmol)與、N-甲基-2-吡啶甲基氨(33mg，0.270mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在反應液中加水，過濾析出的結晶，干燥，得到1-(4-甲氧基芐基)-7-(N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(111mg，88％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.82(6/5H，s)，3.08(9/5H，s)，4.61(6/5H，s)，4.66(4/5H，s)，5.11(6/5H，s)，5.13(4/5H，s)，6.00(2H，s)，6.89(2H，d)，6.92～6.99(1H，m)，6.99～7.07(1H，m)，7.27(2H，d)，7.32～7.38(1H，m)，7.41(1H，d)，7.76(3/5H，t)，7.84(2/5H，t)，8.14(3/5H，d)，8.15(2/5H，d)，8.51(3/5H，d)，8.63(2/5H，d)，11.24(1H，s).SIMSm/z 513(M++1).(b)將由上述(a)得到的1-(4-甲氧基芐基)-7-(N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(149mg，0.291mmol)，用苯甲醚(0.3ml)與三氟乙酸(3.0ml)，按實施例1(b)同樣進行脫保護及后處理反應，得到標題化合物7-(N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(130mg，88％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.83(1H，s)，3.13(2H，s)，4.71(2H，s)，5.13(2H，s)，6.98(1H，dd)，7.06(1H，d)，7.39～7.57(2H，m)，7.901(1/3，t)，8.04(2/3H，t)，8.25(1/3H，d)，8.27(2/3H，d)，8.62～8.70(1H，m)，11.27(1H，s).SIMSm/z 393(M+-CF3COOH+1).實施例207-氨基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)在氬氣氣氛中，在-78℃下，向四氫呋喃(20.0ml)中加入1.0M甲硅烷胺鋰的四氫呋喃溶液(9.49ml)，攪拌30分鐘。再加入丙炔酸乙酯(0.78ml，8.62mmol)的四氫呋喃(2.0ml)溶液，攪拌30分鐘。然后，加入4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯甲醛(1.53g，5.75mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，升溫至-60℃，攪拌30分鐘。將該溶液注入到冰冷卻的10％氯化銨水溶液中，激烈攪拌5分鐘。將反應液用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，使用無水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑后，得到油狀的4-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯(693mg，33％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)，1.53(9H，s)，3.55(1H，d)，4.24(2H，q)，6.07(1H，d)，6.92(1H，s)，7.58(1H，dd)，7.77(1H，d)，8.20(1H，d).SIMSm/z 365(M++1).(b)將由上述(a)得到的4-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯(693mg，1.90mmol)與4-甲氧基芐基迭氮(776mg，4.76mmol)溶解在甲苯(30ml)中，在100℃下攪拌一夜。減壓餾去溶劑后，用硅膠柱色譜法(正已烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到4-((4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯基)羥甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯與、5-((4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯基)羥甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(1.33g)。將該混合物(1.33g)溶解在二氯甲烷(30ml)中，加入二氧化錳(3.5g)攪拌30分鐘。用硅藻土過濾除去二氧化錳，減壓下餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到4-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯與、5-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(872mg，87％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3/2H，t)，1.34(3/2H，t)，1.51(9H，s)，3.75(3/2H，s)，3.78(3/2H，s)，4.12(1H，q)，4.39(1H，q)，5.71(2H，d)，6.83(2H，m)，7.18-7.72(5H，m)，8.10(1/2H，d)，8.19(1/2H，d).FDMSm/z 525(M+).(c)在上述(b)得到的4-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯與、5-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(872mg)的乙酸乙酯溶液(20ml)中，加入10％鈀碳(30mg)，在氫氣氣氛中，攪拌一夜。減壓餾去溶劑后，將生成物通過硅膠柱色譜法(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到4-(2-氨基-4-叔丁氧基羰基氨苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1低極性成分(LP))(217mg)與、化合物c-1和5-(2-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2高極性成分(MP))的混合物(219mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t)，1.51(9H，s)，2.35(2H，br)，3.79(3H，s)，4.18(2H，q)，5.84(2H，s)，6.18(1H，dd)，6.51(1H，br)，6.58(1H，s)，6.86(1H，d)，7.15-7.38(4H，m).SIMSm/z 496(M++1).(d)在由上述(c)得到的c-1(217mg)的甲醇溶液(2ml)中，加入28％的甲醇鈉的甲醇溶液(104μl)。在室溫下攪拌3小時。濾取析出的結晶，得到7-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c]苯并氮雜(141.8mg，55％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(9H，s)，3.70(3H，s)，6.13(2H，s)，6.89(2H，d)，7.17(1H，d)，7.23(2H，d)，7.36(2H，s)，8.02(1H，d)，9.61(1H，s).(e)用苯甲醚(0.5ml)與三氟乙酸(5.0ml)，將由上述(d)得到的7-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c]苯并氮雜(100mg，0.22mmol)按實施例1(b)進行同樣的脫保護反應，然后用1N的氫氧化鈉水溶液制成鈉鹽。使用迪阿翁離子交換樹脂HP-20(水∶丙酮＝4∶1)精制，得到淡黃色粉末的標題化合物7-氨基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(20mg，40％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.42(2H，br)，5.95(1H，s)，6.41(1H，m)，8.00(1H，d)，10.17(1H，s).實施例217-乙酰氨基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)在氬氣氣氛中，在-78℃下，向二異丙胺(1.1ml，7.70mmol)的四氫呋喃(12ml)溶液中，加入1.5N丁基鋰(4.8ml，7.22mmol)，攪拌30分鐘。然后，在該反應液中依次加入丙炔酸乙酯(0.9ml，8.66mmol)與4-乙酰氨基-2-硝基苯甲醛(1.0g，4.81mmol)的四氫呋喃(2.0ml)溶液，在-78℃下再攪拌1小時。在反應液中加入乙酸(0.9ml，14.91mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液后，用乙酸乙酯萃取。將有機層依次用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉、以及飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，得到油狀物4-羥基-4-(4-乙酰氨基-2-硝基苯基)-丁炔酸乙酯(1.613g)。將得到的4-羥基-4-(4-乙酰氨基-2-硝基苯基)-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(14ml)中，再加入4-甲氧基芐基迭氮(2.35g，14.4mmol)，在100℃下攪拌18小時。將反應液冷卻至室溫后，濾取析出的結晶，得到4-羥基-(4-乙酰氨基-2-硝基苯基)甲基-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1)與、5-羥基-(4-乙酰氨基-2-硝基苯基)甲基-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2)的3∶1的混合物(1.09g，48％)。a-1，a-2的3∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(3/4H，t)，1.29(9/4H，t)，2.07(3/4H，s)，2.09(9/4H，s)，3.68(3/4H，s)，3.72(9/4H，s)，4.27(1/2H，q)，4.37(3/2H，q)，5.42(1/4H，d)，5.54(1/4H，d)，5.75(3/4H，d)，5.80(3/4H，d)，6.25(3/4H，d)，6.66(3/4H，d)，6.72(1/2H，d)，6.90(2H，d)，6.96(1/4H，d)，7.09(1/4H，d)，7.10(1/4H，d)，7.15(2H，d)，7.52(1/4H，d)，7.84(3/4H，dd)，8.00(3/4H，d)，8.17(1/4H，d)，8.35(3/4H，d)，10.34(1/4H，s)，10.40(3/4H，s).SIMSm/z 470(M++1).(b)在由上述(a)得到的4-羥基-(4-乙酰氨基-2-硝基苯基)甲基-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1)與、5-羥基-(4-乙酰氨基-2-硝基苯基)甲基-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2)的3∶1的混合物(708mg，1.51mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中，加入二氧化錳(2.12g)，室溫下攪拌一夜。將反應液用硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌后，減壓餾去溶劑，得到黃色油狀物1-(4-甲氧基芐基)-4-(4-乙酰氨基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1)與、1-(4-甲氧基芐基)-5-(4-甲酰氨基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2)的3∶1的混合物(655.1mg，93％)。b-1，b-2的3∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(3/4H，t)，1.21(9/4H，t)，2.12(3/4H，s)，2.13(9/4H，s)，3.68(3/4H，s)，3.73(9/4H，s)，3.98(1/2H，q)，4.31(3/2H，q)，5.66(1/2H，s)，5.72(3/2H，s)，6.84(1/2H，d)，6.93(3/2H，d)，7.22(2H，d)，7.46(1/4H，d)，7.69(1/4H，dd)，7.72(3/4H，d)，7.92(3/4H，dd)，8.28(1/4H，s)，8.49(3/4H，s)，10.70(3/4H，s)，10.76(1/4H，s).EIMSm/z 467(M+).(c)將由上述(b)得到的1-(4-甲氧基芐基)-4-(4-乙酰氨基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1)與、1-(4-甲氧基芐基)-5-(4-甲酰氨基-2-硝基苯甲?；?-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2)的3∶1的混合物(650mg，1.39mmol)，溶解到乙酸乙酯(29ml)中，加入10％鈀碳(65mg)，在氫氣氣氛中，室溫下攪拌4天。將反應液用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，濾取析出物，得到4-(2-氨基-4-乙酰氨基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1)與、5-(2-氨基-4-乙酰氨基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-2)的3∶1的混合物(565.5mg，93％)。c-1，c-2的3∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)δ0.99(3H，t)，2.05(3H，s)，3.66(3/4H，s)，3.73(9/4H，s)，4.02(1/2H，q)，4.14(3/2H，q)，5.43(1/2H，s)，5.82(3/2H，s)，6.36(1/4H，d)，6.49(3/4H，d)，6.66(1/4H，d)，6.78(1/2H，d)，6.94(3/2H，d)，7.08(1/2H，d)，7.16(3/4H，d)，7.27(3/2H，d)，7.38(1/4H，s)，7.41(3/4H，s)，7.55(3/2H，brs)，7.64(1/2H，brs)，10.06(3/4H，s)，10.07(1/4H，s).EIMSm/z 437(M+).(d)在氬氣氣氛下，在上述(c)得到的4-(2-氨基-4-乙酰氨基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1)與、5-(2-氨基-4-乙酰氨基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-2)的3∶1的混合物(550mg，1.26mmol)的甲醇(4ml)中，冰浴下加入5.1M的甲醇鈉(0.27ml，1.39mmol)，冰浴20分鐘，室溫下攪拌一夜。在反應混合物中加水，濾取析出的沉淀，用二乙醚、水洗滌干燥后，得到黃色結晶狀粉末7-乙酰氨基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1)與、7-乙酰氨基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-2)的3∶1的混合物(339.8mg，69％)。d-1，d-2的3∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10(3H，s)，3.71(3H，s)，5.99(1/2H，s)，6.07(3/2H，s)，6.90(2H，d)，7.27(1/2H，d)，7.30(3/2H，d)，7.44(3/4H，dd)，7.47(1/4H，dd)，7.79(1/4H，d)，7.83(3/4H，d)，8.13(1/4H，d)，8.17(3/4H，d)，10.40(3/4H，s)，10.45(1/4H，s)，11.49(1H，brs).EIMSm/z 391(M+).(e)在上述(d)得到的7-乙酰氨基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1)與、7-乙酰氨基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-2)的3∶1的混合物(150mg，0.38mmol)中，加入苯甲醚(0.4ml)與、三氟乙酸(4.0ml)，在60℃下攪拌20分鐘。減壓餾去反應溶劑后，濾取析出的沉淀，用二乙醚洗滌后，干燥，得到茶色結晶狀粉末的標題化合物7-乙酰氨基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(100mg，94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.11(3H，s)，7.49(1H，dd)，7.84(1H，d)，8.24(1H，d)，10.44(1H，s)，11.44(1H，brs).FDMSm/z 272(M++1).實施例224(5H)，10-二氧代-7-(4-苯基丁氧基苯甲?；被?-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)在氬氣氣氛中，在-78℃下，向二異丙胺(0.6ml，4.26mmol)的四氫呋喃(12ml)溶液中，加入1.5N丁基鋰(2.66ml，3.99mmol)，攪拌30分鐘。然后，在該反應液中依次加入丙炔酸乙酯(0.49ml，4.79mmol)與2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰基苯甲醛(1.1g，2.66mmol)的四氫呋喃(3.0ml)溶液，在-78℃下再攪拌1小時。在反應液中加入乙酸(0.47ml，8.25mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液后，用乙酸乙酯萃取。將有機層依次用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉、以及飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，得到油狀物4-羥基-4-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯基)-2-丁炔酸乙酯(1.443g)。將得到的4-羥基-4-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯基)-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(10ml)中，再加入4-甲氧基芐基迭氮(1.3g，7.98mmol)，在100℃下攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫后，濾取析出的結晶，得到4-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯基)甲基-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1)(550.4mg，26％)。在將溶液濃縮，將得到的粉末用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗滌干燥后，得到5-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯基)甲基-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2)的3∶1的混合物(466.3mg，30％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(3H，t)，1.70～1.82(4H，m)，2.66(2H，t)，3.72(3H，s)，4.09(2H，t)，4.37(2H，q)，5.76(1H，d)，5.81(1H，d)，6.28(1H，d)，6.70(1H，d)，6.91(2H，d)，7.08(2H，d)，7.12～7.33(7H，m)，7.98(2H，d)，8.04(1H，d)，8.15(1H，dd)，8.54(1H，d)，10.50(1H，s).SIMSm/z 680(M++1).a-2；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(3H，t)，1.70～1.82(4H，m)，2.66(2H，t)，3.63(3H，s)，4.09(2H，t)，4.28(2H，q)，5.44(1H，d)，5.56(1H，d)，6.73(2H，d)，6.91(2H，d)，6.98(1H，d)，7.07(2H，d)，7.12～7.34(7H，m)，7.84(1H，dd)，7.96(2H，d)，8.37(1H，d)，10.43(1H，s). SIMSm/z 680(M++1).(b)在上述(a)得到的4-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯基)甲基-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1)(548.9mg，0.81mmol)的氯仿(8ml)溶液中，加入二氧化錳(1.65g)，室溫下攪拌一夜。將反應液用硅藻土過濾，乙酸乙酯洗滌后，減壓餾去溶劑，得到橙色油狀物1-(4-甲氧基芐基)-4-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯甲?；?-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1)(5 34.5mg，98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(3H，t)，1.70～1.81(4H，m)，2.66(2H，t)，3.74(3H，s)，4.10(2H，t)，4.31(2H，q)，5.73(2H，s)，6.94(2H，d)，7.10(2H，d)，7.12～7.40(7H，m)，7.77(1H，d)，8.01(2H，d)，8.24(1H，dd)，8.69(1H，d)，10.75(1H，s).SIMSm/z 678(M++1).同樣，在上述(a)得到的5-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯基)甲基-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2)(458.3mg，0.67mmol)的氯仿(7ml)溶液中，加入二氧化錳(1.37g)，室溫下攪拌一夜，得到黃色油狀物1-(4-甲氧基芐基)-5-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯甲?；?-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-2)(428.4mg，99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.70～1.82(4H，m)，2.66(2H，t)，3.68(3H，s)，4.00(2H，q)，4.10(2H，t)，5.68(2H，s)，6.86(2H，d)，7.09(2H，d)，7.15～7.32(7H，m)，7.53(1H，d)，7.99(2H，d)，8.03(1H，dd)，8.49(1H，d)，10.79(1H，s).SIMSm/z 678(M++1).(c)將上述(b)得到的1-(4-甲氧基芐基)-4-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯甲?；?-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1)(529.5mg，0.78mmol)，溶解在乙醇(8ml)與乙酸乙酯(2ml)中，加入10％的鈀碳(53mg)，在氫氣氣氛中，室溫下攪拌2天。將反應液用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，濾取析出物，得到黃色油狀物4-(2-氨基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1)(484.4mg，96％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.02(3H，t)，1.70～1.80(4H，m)，2.65(2H，t)，3.74(3H，s)，4.03(2H，q)，4.09(2H，t)，5.83(2H，s)，6.78(1H，dd)，6.95(2H，d)，7.04(2H，d)，7.13～7.37(8H，m)，7.57(1H，d)，7.93(2H，d)，10.16(1H，s).SIMSm/z 648(M++1).在上述(b)得到的1-(4-甲氧基芐基)-5-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯甲?；?-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-2)(422mg，0.62mmol)中，加入乙醇(6ml)與乙酸乙酯(3ml)，再加入10％的鈀碳(42mg)，在氫氣氣氛中，室溫下攪拌3天，得到5-(2-氨基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-2)(344mg，85％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.00(3H，t)，1.70～1.80(4H，m)，2.65(2H，t)，3.67(3H，s)，4.03(2H，q)，4.10(2H，t)，5.45(2H，s)，6.64(1H，dd)，6.71(1H，d)，6，80(2H，d)，7.04(2H，d)，7.11(2H，d)，7.15～7.33(5H，m)，7.60(1H，d)，7.66(2H，brs)，7.92(2H，d)，10.17(1H，s).SIMSm/z 648(M++1).(d)在氬氣氣氛下，在上述(c)得到的4-(2-氨基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1)(475.6mg，0.74mmol)的甲醇(5ml)中，冰浴下加入5.1M的甲醇鈉(0.16ml，0.81mmol)，冰浴20分鐘，室溫下攪拌一夜。在反應混合物中加水，濾取析出的沉淀，用二乙醚、水洗滌干燥后，得到黃色結晶狀粉末3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-苯基丁氧基苯甲酰氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1)(361mg，82％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68～1.82(4H，m)，2.66(2H，t)，3.72(3H，s)，4.09(2H，t)，6.09(2H，s)，6.90(2H，d)，7.06(2H，d)，7.13～7.42(7H，m)，7.55(1H，dd)，7.97(2H，d)，8.03(1H，d)，8.18(1H，d)，10.45(1H，brs)，11.60(1H，brs).SIMSm/z 602(M++1).(e)在上述(d)得到的3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-苯基丁氧基苯甲酰氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1)(356mg，0.59mmol)中，加入苯甲醚(0.6ml)與、三氟乙酸(6.0ml)，在60℃下攪拌10分鐘。減壓餾去反應溶劑后，濾取析出的沉淀，用二乙醚洗滌后，干燥，得到黃色結晶狀粉末的標題化合物4(5H)，10-二氧代-7-苯基丁氧基苯甲?；被?1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(225mg，79％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70～1.82(4H，m)，2.66(2H，t)，4.09(2H，t)，7.07(2H，d)，7.13～7.33(5H，m)，7.61(1H，dd)，7.98(2H，d)，8.15(1H，d)，8.29(1H，d)，10.55(1H，s)，11.44(1H，brs).FDMSm/z 482(M++1).實施例238-異丙氧基-7-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)在氬氣氣氛中，在-78℃下，向二異丙胺(5.0ml，36.0mmol)的四氫呋喃(75ml)溶液中，加入1.5N丁基鋰(22.6ml，33.8mmol)，攪拌1小時。然后，在該反應液中依次加入丙炔酸乙酯(2.9ml，28.2mmol)與5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4.5g，18.8mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液，在-78℃下再攪拌1.5小時。在反應液中加入乙酸(5.9ml，102mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，再加水后，用乙酸乙酯萃取。將有機層依次用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉、以及飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，得到油狀物4-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯(7.27g)。將得到的4-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(60ml)中，再加入4-甲氧基芐基迭氮(9.2g，56.4mmol)，在100℃下加熱攪拌一夜。將反應液冷卻至室溫后，減壓餾去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到4-(1-羥基-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1∶低極性生成物(LP))與、5-(1-羥基-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2高極性生成物(MP))的1∶1的混合物(7.01g，75％)。a-1(LP)，a-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.34～1.55(9H，m)，3.59(1H，d)，3.77(3H，s)，3.92(3H，s)，4.41(2H，q)，4.69～4.76(1H，m)，5.81(1H，s)，5.83(1H，s)，6.82(2H，d)，6.93(1H，d)，7.20(2H，d)，7.43(1H，s)，7.67(1H，s).SIMSm/z 501(M++1)，(b)在由上述(a)得到的化合物(a-1)與化合物(a-2)的1∶1的混合物(7.01g，14.02mmol)的二氯甲烷(160ml)溶液中，加入活性二氧化錳(24g)，室溫下攪拌一夜。將反應液用硅藻土過濾，用二氯甲烷洗滌后，減壓餾去溶劑，得到海綿狀4-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1LP)與、5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2MP)的1∶1的混合物(6.98g，100％)。b-1(LP)，b-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3/2H，t)，1.37～1.43(9/2H，m)，3.78(3H，s)，3.97(3/2H，s)，3.99(3/2H，s)，4.08(1H，q)，4.42(1H，q)，4.55～4.60(1/2H，m)，4.67～4.72(1/2H，m)，5.70(1H，s)，5.78(1H，s)，6.79(1/2H，s)，6.84～6.88(2H，m)，6.97(1/2H，s)，7.24(1H，d)，7.42(1H，d)，7.52(1/2H，s)，7.67(1/2H，s).EIMSm/z 498(M+).(c)將上述(b)得到的4-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1LP)與、5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2MP)的1∶1的混合物(6.73g，13.52mmol)溶解在乙酸乙酯(150ml)中，加入10％鈀碳(600mg)，在氫氣氣氛中，室溫下攪拌16小時。將反應液用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，得到4-(2-氨基-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1LP)與、5-(2-氨基-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2MP)的1∶1的混合物(6.20g，98％)。c-1(LP)，c-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.17～1.20(9H，m)，3.69(3/2H，s)，3.79(3/2H，s)，3.84(3/2H，s)，3.85(3/2H，s)，4.04～4.25(3H，m)，5.25～5.65(1H，brs)，5.85(1H，s)，6.07(1/2H，s)，6.12(1/2，s)，6.15(1/2H，s)，6.34～6.55(2H，brs)，6.68(1H，d)，6.86(1H，d)，6.90(1/2H，s)，7.11(1H，d)，7.33(1H，d).EIMSm/z 468(M+).(d)將上述(c)得到的4-(2-氨基-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1LP)與、5-(2-氨基-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2MP)的1∶1的混合物(6.20g，13.25mmol)溶解在甲醇(50ml)中，加入28％的甲醇鈉的甲醇溶液(2.9ml，14.57mmo)，室溫下攪拌3小時。在反應液中加水，濾取析出的沉淀，用二乙醚洗滌干燥后，得到黃色結晶狀粉末8-異丙氧基-7-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1LP)與、8-異丙氧基-7-甲氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-2MP)的1∶1的混合物(4.39g，79％)。d-1(LP)，d-2(MP)的3∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(6H，d)，3.70(3H，s)，3.82(3H，s)，4.55～4.60(1H，m)，6.02(1H，s)，6.09(1H，s)，6.88(2H，d)，7.07(1H，s)，7.26(2H，d)，7.65(1H，s)，11.10～11.63(1H，brs).FDMSm/z 423(M++1).(e)在上述(d)得到的8-異丙氧基-7-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1LP)與、8-異丙氧基-7-甲氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-2MP)的1∶1的混合物(1.55g，3.68mmol)中，加入苯甲醚(15ml)與、三氟乙酸(60ml)，在70℃下攪拌60分鐘。從反應液中減壓餾去三氟乙酸后，加入異丙醚，濾取析出的沉淀，干燥，得到黃色結晶狀粉末8-異丙氧基-7-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(540mg，48％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(6H，d)，3.84(3H，s)，4.56～4.63(1H，m)，7.20(1H，s)，7.70(1H，s)，11.19(1H，s).SIMSm/z 303(M++1).實施例247-異丙氧基-8-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)在氬氣氣氛中，在-78℃下，向二異丙胺(0.59ml，4.21mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中，加入1.5N丁基鋰己烷溶液(2.7ml，4.05mmol)，攪拌1小時。然后，在該反應液中依次加入丙炔酸乙酯(0.33ml，3.26mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液與4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(562mg，2.35mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液，在-78℃下再攪拌1.5小時。在反應液中加入乙酸(0.4ml，6.99mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液，再加水后，減壓餾去溶劑。將得到的殘渣用乙酸乙酯萃取。有機層依次用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉、以及飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，得到褐色油狀物4-羥基-4-(4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯(906mg)。將得到的4-羥基-4-(4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(5ml)中，再加入4-甲氧基芐基迭氮(767mg，4.70mmol)，在100℃下加熱攪拌一夜。將反應液冷卻至室溫后，減壓餾去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到4-(羥基-(4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1低極性生成物(LP))與、5-(羥基-(4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2高極性生成物(MP))的1∶1的混合物(346mg，29％)。a-1(LP)，a-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.32～1.50(9H，m)，3.52(3/2H，s)，3.72(3/2H，s)，3.78(3/2H，s)，3.95(3/2H，s)，4.35～4.45(2H，m)，4.50～4.70(1H，m)，5.15(1/2H，d)，5.47(1/2H，d)，5.67(1/2H，d)，5.79(1/2H，d)，5.84(1/2H，d)，6.27(1/2H，s)，6.66(1H，d)，6.83(1H，d)，6.93(1/2H，d)，7.01(1H，d)，7.06(1/2H，d)，7.21(1H，d)，7.47(1/2H，s)，7.49(1/2H，s)，7.70(1/2H，s).FDMSm/z 500(M+).(b)將上述(a)得到的4-(羥基-(4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1低極性生成物(LP))與、5-(羥基-(4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2高極性生成物(MP))的1∶1的混合物(319mg，0.637mmol)溶解在二氯甲烷(6ml)溶液中，加入二氧化錳(638mg)，室溫下攪拌一夜。將反應液用硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌后，減壓餾去溶劑，得到4-(4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1LP)與、5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2MP)的1∶1的混合物(289mg，91％)。b-1(LP)，b-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3/2H，t)，1.37(3/2H，t)，1.44(3H，d)，1.46(3H，d)，3.79(3H，s)，3.88(3/2H，s)，3.95(3/2H，s)，4.08(1H，q)，4.42(1H，q)，4.65～4.75(1H，m)，5.72(1H，s)，5，78(1H，s)，6.80(1/2H，s)，6.85(1H，d)，6.88(1H，d)，6.98(1/2H，s)，7.24(1H，d)，7.42(1H，d)，7.50(1/2H，s)，7.67(1/2H，s).FDMSm/z 498(M+).(c)將上述(b)得到的4-(4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1LP)與、5-(4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2MP)的1∶1的混合物(284mg，0.570mmol)溶解在乙酸乙酯(6ml)中，加入10％鈀碳(28mg)，在氫氣氣氛中，室溫下攪拌14小時。將反應液用硅藻土過濾，減壓餾去溶劑后，加入甲醇(6ml)、10％鈀碳(28mg)，在氫氣氣氛下，室溫下攪拌26小時。將反應液用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，得到4-(2-氨基-4-異丙氧基-5-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1LP)與、5-(2-氨基-4-異丙氧基-5-甲氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2MP)的1∶3的混合物(253mg，95％)。c-1(LP)，c-2(MP)的1∶3混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.05～1.18(3H，m)，1.30～1.50(6H，m)，3.36(9/4H，s)，3.61(3/4H，s)，3.69(9/4H，s)，3.79(3/4H，s)，4.10～4.65(3H，m)，5.20～5.45(3/4H，brs)，5.45～5.70(3/4H，brs)，5.84(1/2H，s)，5.98(3/2H，s)，6.06(3/2H，s)，6.13(1/4H，s)，6.67(3/2H，d)，6.86(1/2H，d)，6.92(1/4H，s)，7.11(3/2H，d)，7.33(1/2H，d).EIMSm/z 468(M+).(d)在氬氣氣氛下，將上述(c)得到的4-(2-氨基-4-異丙氧基-5-甲氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1LP)與、5-(2-氨基-4-異丙氧基-5-甲氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2MP)的1∶3的混合物(244mg，0.521mmol)的甲醇溶液(5ml)中，加入28％的甲醇鈉的甲醇溶液(0.11ml，0.561mmol)，室溫下攪拌一夜。在反應液中加水，濾取析出的結晶，干燥，得到7-異丙氧基-8-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1LP)與、7-異丙氧基-8-甲氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-2MP)的約1∶2的混合物(89mg，40％)。d-1(LP)，d-2(MP)的約1∶2混合物1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(6H，d)，3.71(2H，s)，3.72(1H，s)，3.82(2H，s)，3.83(1H，s)，4.54～4.67(1H，m)，6.04(4/3H，s)，6.09(2/3H，s)，6.90(2H，d)，7.18(1/3H，s)，7.19(2/3H，s)，7.28(4/3H，d)，7.30(2/3H，d)，7.60(1/3H，s)，7.68(2/3H，s)，11.16(2/3H，s)，11.33(1/3H，s).EIMSm/z 422(M+).(e)在上述(d)得到的7-異丙氧基-8-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1LP)與、7-異丙氧基-8-甲氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-2MP)的約1∶2的混合物(86mg，0.204mmol)中，加入苯甲醚(0.2ml)與、三氟乙酸(2.0ml)，在60℃下攪拌2小時。減壓餾去溶劑后，過濾析出的沉淀，干燥，得到標題化合物7-異丙氧基-8-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(e`)(51mg，83％)。然后將得到的(e`)溶解在1N的氫氧化鈉水溶液中，用迪阿翁離子交換樹脂HP-20精制，得到標題化合物7-異丙氧基-8-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜的鈉鹽(e)(52mg，95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(6H，d)，3.84(3H，s)，4.56～4.67(1H，m)，7.23(1H，s)，7.70(1H，s)，11.19(1H，s).FDMSm/z 302(M+).(e)；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(6H，d)，3.80(3H，s)，4.52～4.65(1H，m)，7.14(1H，s)，7.73(1H，s)，10.35(1H，s).FDMSm/z 325(M++1).實施例257，8-二異丙氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)在氬氣氣氛中，在-78℃下，向二異丙胺(5.0ml，36.0mmol)的四氫呋喃(75ml)溶液中，加入1.5N丁基鋰(22.6ml，33.8mmol)，攪拌1小時。然后，在該反應液中依次加入丙炔酸乙酯(2.9ml，28.2mmol)與、4，5-二異丙氧基-2-硝基苯甲醛(5.0mg，18.7mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液，在-78℃下再攪拌1.5小時。在反應液中加入乙酸(5.9ml，102mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，再加水后，用乙酸乙酯萃取。將有機層依次用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉、以及飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，將得到的混合物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到4-(4，5-二異丙氧基-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯(7.80g)。將得到的4-(4，5-二異丙氧基-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(60ml)中，再加入4-甲氧基芐基迭氮(10.5g，64.4mmol)，在100℃下加熱攪拌9小時。將反應液冷卻至室溫后，減壓餾去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到4-(1-羥基-(4，5-二異丙氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1低極性生成物(LP))與、5-(1-羥基-(4，5-二異丙氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2高極性生成物(MP))的1∶1的混合物(5.34g，54％)。a-1(LP)，a-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.13～1.15(15H，m)，3.55(1H，d)，3.78(3H，s)，4.40(2H，q)，4.52～4.56(1H，m)，4.63～4.67(1H，m)，5.81(2H，d)，6.83(2H，d)，6.91(1H，s)，7.23(2H，d)，7.39(1H，s)，7.70(1H，s).EIMSm/z 528(M+).(b)將上述(a)得到的化合物(a-1)與化合物(a-2)的1∶1的混合物(5.34g，11.87mmol)溶解在二氯甲烷(110ml)中，加入活性二氧化錳(17g)，室溫下攪拌一夜。將反應液用硅藻土過濾，用二氯甲烷洗滌后，減壓餾去溶劑，得到海綿狀化合物4-(4，5-二異丙氧基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1LP)與、5-(4，5-二異丙氧基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2MP)的1∶1的混合物(4.68g，88％)。b-1(LP)，b-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3/2H，t)，1.35～1.45(27/2H，m)，3.79(3H，s)，4.08(1H，q)，4.42(1H，q)，4.50～4.68(2H，m)，5.71(1H，s)，5.78(1H，s)，6.80(1/2H，s)，6.85～6.89(2H，m)，6.99(1/2H，s)，7.24(1H，d)，7.40(1H，d)，7.53(1/2H，s)，7.69(1/2H，s).FDMSm/z 526(M+).(c)將上述(b)得到的4-(4，5-二異丙氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1LP)與、5-(4，5-二異丙氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2MP)的1∶1的混合物(4.50g，8.56mmol)溶解在乙酸乙酯(100ml)中，加入10％鈀碳(450mg)，在氫氣氣氛中，室溫下攪拌16小時。將反應液用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，得到黃褐色油狀物4-(2-氨基-4，5-二異丙氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1LP)與、5-(2-氨基-4，5-二異丙氧基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2MP)的1∶1的混合物(4.40g，103％)。c-1(LP)，c-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.07～1.23(9H，m)，1.37(6H，d)，3.69(3/2H，s)，3.79(3/2H，s)，4.04～4.64(4H，m)，5.30～5.61(1H，brs)，5.50(1/2H，s)，5.85(1/2，s)，6.04(1/2H，s)，6.10(1/2H，s)，6.25(1/2H，s)，6.30～6.50(2H，brs)，6.68(1H，d)，6.87(1H，d)，6.91(1/2H，s)，7.11(1H，d)，7.33(1H，d).EIMSm/z 496(M+).(d)將上述(c)得到的4-(2-氨基-4，5-二異丙氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1LP)與、5-(2-氨基-4，5-二異丙氧基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2MP)的1∶1的混合物(4.30g，8.67mmol)溶解在甲醇溶液(50ml)中，加入28％的甲醇鈉的甲醇溶液(2.2ml，11.32mmol)，室溫下攪拌4小時。在反應液中加水，濾取析出的結晶，用二乙醚洗滌，得到黃色結晶狀粉末7，8-二異丙氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1∶LP)與、7，8-二異丙氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-2MP)的1∶1的混合物(2.47g，70％)。d-1(LP)，d-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26～1.35(12H，m)，3.70(3H，s)，4.50～4.59(2H，m)，6.03(1H，s)，6.09(1H，s)，6.89(2H，d)，7.10(1H，s)，7.28(2H，d)，7.68(1H，s)，11.16～11.40(1H，brs).FDMSm/z 450(M+).(e)在上述(d)得到的7，8-二異丙氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1LP)與、7，8-二異丙氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-2MP)的1∶1的混合物(1.46g，2.94mmol)中，加入苯甲醚(15ml)與、三氟乙酸(60ml)，在70℃下攪拌1.5小時。從反應液中餾去三氟乙酸后，加入異丙醚，過濾析出的粉末，干燥，得到黃色結晶狀粉末7，8-二異丙氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(886mg，91％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(6H，d)，1.34(6H，d)，4.47～4.53(1H，m)，4.46～4.62(1H，m)，7.21(1H，s)，7.72(1H，s)，11.14(1H，s).SIMSm/z 331(M++1).實施例267，8-甲二氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)在氬氣氣氛中，在-78℃下，向二異丙胺(6.8ml，49.0mmol)的四氫呋喃(80ml)溶液中，加入1.5N丁基鋰(30.7ml，46.0mmol)，攪拌1小時。然后，在該反應液中依次加入丙炔酸乙酯(3.9ml，38.4mmol)與、4，5-甲二氧基-2-硝基苯甲醛(5.0mg，25.6mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液，在-78℃下再攪拌1.5小時。在反應液中加入乙酸(8.0ml，139mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，再加水后，用乙酸乙酯萃取。將有機層依次用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉、以及飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，得到油狀物4-羥基-4-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯(8.93g)。將得到的4-羥基-4-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(75ml)中，再加入4-甲氧基芐基迭氮(14.9g，91.1mmol)，在100℃下加熱攪拌一夜。將反應液冷卻至室溫后，減壓餾去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到4-(1-羥基-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1低極性生成物(LP))與、5-(1-羥基-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2高極性生成物(MP))的1∶1的混合物(6.42g，55％)。a-1(LP)，a-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3/2H，t)，1.39(3/2H，t)，3.71(3/2H，s)，3.77(3/2H，s)，4.38～4.44(2H，m)，5.29(1/2H，d)，5.49(1/2H，d)，5.70(1/2H，d)，5.79(1/2H，d)，5.86(1H，s)，6.00(1H，d)，6.13(1H，d)，6.65(1H，d)，6.81～6.85(2H，m)，6.95(1/2H，d)，7.02(1H，d)，7.20(1H，d)，7.35(1/2H，s)，7.44(1/2H，s)，7.58(1/2H，s).FDMSm/z 456(M+).(b)將上述(a)得到的化合物(a-1)與化合物(a-2)的1∶1的混合物(6.40g，13.76mmol)溶解在二氯甲烷(130ml)中，加入活性二氧化錳(25g)，室溫下攪拌一夜。將反應液用硅藻土過濾，用二氯甲烷洗滌后，減壓餾去溶劑，得到海綿狀化合物4-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1LP)與、5-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2MP)的1∶1的混合物(5.91g，95％)。b-1(LP)，b-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3/2H，t)，1.38(3/2H，t)，3.80(3H，s)，4.15(1H，q)，4.43(1H，q)，5.73(1H，s)，5.80(1H，s)，6.22(2H，d)，6.78(1/2H，s)，6.89(1H，d)，6.91(1H，d)，6.96(1/2H，s)，7.25(1H，d)，7.42(1H，d)，7.46(1/2H，s)，7.63(1/2H，s).EIMSm/z 454(M+).(c)將上述(b)得到的4-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1LP)與、5-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2MP)的1∶1的混合物(5.90g，12.74mmol)溶解在乙酸乙酯(130ml)中，加入10％鈀碳(590mg)，在氫氣氣氛中，室溫下攪拌16小時。將反應液用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，得到黃色油狀物4-(2-氨基-4，5-甲二氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1LP)與、5-(2-氨基-4，5-甲二氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2MP)的1∶1的混合物(5.28g，96％)。c-1(LP)，c-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.12～1.29(3H，m)，3.71(3/2H，s)，3.81(3/2H，s)，4.23(2H，q)，5.25～5.80(2H，brs)，5.83～5.90(7/2H，m)，6.18(1/2H，s)，6.65～6.69(2H，m)，6.79(1H，s)，6.88(1H，d)，7.04(1/2H，d)，7.08(1/2H，d)，7.35(1H，d).EIMSm/z 424(M+).(d)將上述(c)得到的4-(2-氨基-4，5-甲二氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1LP)與、5-(2-氨基-4，5-甲二氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2MP)的1∶1的混合物(5.16g，11.93mmol)溶解在甲醇溶液(60ml)中，加入28％的甲醇鈉的甲醇溶液(2.6ml，13.12mmol)，室溫下攪拌4小時。在反應液中加水，濾取析出的結晶，用二乙醚洗滌后干燥，得到黃色結晶狀粉末7，8-甲二氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1LP)與、7，8-甲二氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-2MP)的1∶1的混合物(2.77g，60％)。d-1(LP)，d-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)δ3.70～3.73(3H，m)，5.95～6.40(1H，m)，6.06(1H，s)，6.17(2H，s)，6.89(2H，d)，7.06(1H，s)，7.28(2H，d)，7.59(1H，s)，11.30～11.53(1H，brs).FDMSm/z 378(M+).(e)在上述(d)得到的7，8-甲二氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1LP)與、7，8-甲二氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-2MP)的1∶1的混合物(0.50g，1.29mmol)中，加入苯甲醚(5ml)與、三氟乙酸(20ml)，在70℃下攪拌1小時。從反應液中餾去三氟乙酸后，加入異丙醚，過濾析出的粉末，干燥，得到黃色結晶狀粉末7，8-甲二氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(317mg，95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.16(2H，s)，7.06(1H，s)，7.60(1H，s)，11.28(1H，s).FDMSm/z 258(M+).實施例278-(4-甲氧基苯甲酰甲氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)在氬氣氣氛中，在-78℃下，向二異丙胺(6.1ml，43.5mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液中，加入1.5N丁基鋰的己烷溶液(27.4ml，41.1mmol)，攪拌30分鐘。然后，在該反應液中依次加入丙炔酸乙酯(3.4ml，33.5mmol)的四氫呋喃溶液(10ml)與、5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯甲醛(5.45mg，24.2mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液，在-78℃下再攪拌1.5小時。在反應液中加入乙酸(4.2ml，73.3mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，再加水后，減壓餾去溶劑。將得到的殘渣用乙酸乙酯萃取。將有機層依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、以及飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，得到褐色油狀物4-羥基-4-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯。將得到的4-羥基-4-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(30ml)中，再加入4-甲氧基芐基迭氮(11.8g，72.3mmol)，在100℃下加熱攪拌一夜。將反應液冷卻至室溫后，減壓餾去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)精制，得到4-(羥基-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1低極性生成物(LP))與、5-(羥基-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2高極性生成物(MP))的1∶1的混合物(7.57g，64％)的褐色結晶。a-1(LP)，a-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3/2H，t)，1.40(3/2H，t)，2.20(3/2H，s)，2.30(3/2H，s)，3.35(3/2H，s)，3.48(3/2H，s)，3.70(1/2H，d)，3.71(3/2H，s)，3.78(3/2H，s)，4.37～4.46(2H，m)，4.88(1/2H，d)，4.93(1/2H，d)，5.26(1/2H，d)，5.33(1/2H，d)，5.35(1/2H，d)，5.47(1/2H，d)，5.67(1/2H，d)，5.77(1/2H，d)，5.83(1/2H，d)，6.52(1/2H，s)，6.64(1H，d)，6.83(1H，d)，6.92(1/2H，d)，7.03(1/2H，d)，7.00(1H，d)，7.20(1H，d)，7.61(1/2H，s)，7.78(1/2H，s)，8.01(1/2H，s).EIMSm/z 486(M+).(b)將上述(a)得到的4-(羥基-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1(LP))與、5-(羥基-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2MP))的1∶1的混合物(7.57g，15.6mmol)溶解在二氯甲烷(150ml)中，加入二氧化錳(22.7g)，室溫下攪拌一夜。將反應液用硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌后，減壓餾去溶劑，得到橙色油狀物1-(4-甲氧基芐基)-4-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯甲?；?-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1LP)與、1-(4-甲氧基芐基)-5-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯甲?；?-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2MP)的1∶1的混合物(7.30g，97％)。b-1(LP)，b-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3/2H，t)，1.37(3/2H，t)，2.34(3/2H，s)，2.35(3/2H，s)，3.46(3/2H，s)，3.47(3/2H，s)，3.78(3/2H，s)，3.79(3/2H，s)，4.05(1H，q)，4.42(1H，q)，5.22(1H，s)，5，29(1H，s)，5.71(1H，s)，5.82(1H，s)，6.84～6.92(2H，m)，7.00(1/2H，s)，7.18(1/2H，s)，7.24(1H，d)，7.41(1H，d)，7.91(1/2H，s)，8.04(1/2H，s).EIMSm/z 484(M+).(c)將上述(b)得到的1-(4-甲氧基芐基)-4-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯甲?；?-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1LP)與、1-(4-甲氧基芐基)-5-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2MP)的1∶1的混合物(6.31g，13.0mmol)溶解在乙酸乙酯(100ml)中，加入10％鈀碳(631mg)，在氫氣氣氛中，室溫下攪拌20小時。將反應液用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，得到4-(2-氨基-5-甲氧基甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1LP)與、5-(2-氨基-5-甲氧基甲氧基-4-甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2MP)的1∶1的混合物(5.87g，99％)。c-1(LP)，c-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.05(3/2H，t)，1.12(3/2H，t)，2.17(3/2H，s)，2.21(3/2H，s)，3.29(3/2H，s)，3.32(3/2H，s)，3.68(3/2H，s)，3.79(3/2H，s)，4.09～4.25(2H，m)，4.71(1H，s)，4.92(1H，s)，5.40～5.60(1H，brs)，5.85(1H，s)，6.32(1/2H，s)，6.47(1/2H，s)，6.52(1/2H，s)，6.67(1H，d)，6.86(1H，d)，7.05(1/2H，s)，7.07(1H，d)，7.32(1H，d).EIMSm/z 454(M+)(d)在氬氣氣氛下，將上述(c)得到的4-(2-氨基-5-甲氧基甲氧基-4-甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1LP)與、5-(2-氨基-5-甲氧基甲氧基-4-甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2MP)的1∶1的混合物(5.72g，12.6mmol)溶解在二甲亞砜(100ml)中，加入28％的甲醇鈉的甲醇溶液(2.7ml，13.8mmol)，室溫下攪拌1小時。在反應液中加水析出結晶后，用鹽酸調(diào)成酸性，濾取析出的結晶，干燥，得到3-(4-甲氧基芐基)-8-甲氧基甲氧基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1LP)與、1-(4-甲氧基芐基)-8-甲氧基甲氧基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-2MP)的1∶1的混合物(4.11g，80％)。d-1(LP)，d-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(3/2H，s)，2.25(3/2H，s)，3.40(3H，s)，3.71(3H，s)，5.28(2H，s)，6.00(1H，s)，6.10(1H，s)，6.86～6.97(2H，m)，7.25～7.34(5/2H，m)，7.37(1/2H，s)，7.77(1/2H，s)，7.80(1/2H，s)，11.30(1H，s).EIMSm/z 408(M+).(e)在3-(4-甲氧基芐基)-8-甲氧基甲氧基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1LP)與、1-(4-甲氧基芐基)-8-甲氧基甲氧基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-2MP)的1∶1的混合物(1.50g，3.67mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，加入三氟乙酸(2.8ml)，在室溫下攪拌4小時。在反應溶劑中加入二乙醚，濾取析出的結晶，干燥，得到淡黃色粉末8-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜，以及4-甲氧基芐基的三唑部分的異構體(三種)的混合物(e)(1.34g，96％)。(f)將8-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(e)(154mg，0.405mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，加入碳酸鉀(112mg，0.810mmol)與、4-甲氧基苯甲酰甲基溴化物(186mg，0.812mmol)，在室溫下攪拌一液，在反應液中加入過量的水，濾取析出的沉淀，干燥，得到1-(4-甲氧基芐基)-8-(4-甲氧基苯甲酰甲氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(f)(208mg，100％)。SIMSm/z 513(M++1)(g)在1-(4-甲氧基芐基)-8-(4-甲氧基苯甲酰甲氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(f)(205mg，0.400mmol)中，加入苯甲醚(0.4ml)與三氟乙酸(4.0ml)，在60℃下攪拌2小時。減壓餾去反應溶劑后，濾取析出的沉淀，干燥，得到標題化合物8-(4-甲氧基苯甲酰甲氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(g)(164mg，100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.31(3H，s)，3.87(3H，s)，5.65(2H，s)，7.11(2H，d)，7.41(1H，s)，7.58(1H，s)，8.04(2H，d)，11.33(1H，s).SIMSm/z 393(M++1).(h)將8-(4-甲氧基苯甲酰甲氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(g)(50mg，0.127mmol)溶解在二甲基亞砜(0.7ml)中，加入甲醇鈉28％的甲醇溶液(0.03ml，0.153mmol)，在室溫下攪拌20分鐘。在反應液中加入二乙醚、二氯甲烷，濾取析出的結晶，干燥。將該結晶通過迪阿翁離子交換樹脂精制，得到標題化合物8-(4-甲氧基苯甲酰甲氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(h)的鈉鹽(h)(9mg，17％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.27(3H，s)，3.87(3H，s)，5.59(2H，s)，7.11(2H，d)，7.32(1H，s)，7.59(1H，s)，8.04(2H，d)，10.45(1H，s).SIMSm/z 393(M+-Na+H+1).實施例288-羥基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-C〕〔1〕苯并氮雜在實施例27中得到的3-(4-甲氧基芐基)-8-甲氧基甲氧基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1LP)與、1-(4-甲氧基芐基)-8-甲氧基甲氧基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-2MP)的1∶1的混合物(150mg，0.367mmol)中加入苯甲醚(0.4ml)與三氟乙酸(4.0ml)，在60℃下攪拌1小時。減壓餾去反應溶劑后，濾取析出的沉淀，用二乙醚洗滌、干燥，得到標題化合物8-羥基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-[4，5-c][1]苯并氮雜(89mg，99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.19(3H，s)，3.40(1H，brs)，7.33(1H，s)，7.70(1H，s)，9.91(1H，s)，11.22(1H，brs).FDMSm/z 244(M+).實施例296，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)在氬氣氣氛中，在-78℃下，向二異丙胺(2.3ml，16.4mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中，加入1.5N丁基鋰己烷溶液(10.4ml，15.6mmol)，攪拌30分鐘。然后，在該反應液中依次加入丙炔酸乙酯(1.3ml，12.8mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液與、2-(N-芐氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯甲醛(2.60g，9.18mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，在-78℃下再攪拌2小時。在反應液中加入乙酸(1.6ml，28.0mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液，再加水后，減壓餾去溶劑。將得到的殘渣用乙酸乙酯萃取，有機層依次用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉、以及飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，將得到油狀物4-(2-(N-芐氧基羰基)氨基-3，5-二甲苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯(4.39g)。將得到的4-(2-(N-芐氧基羰基)氨基-3，5-二甲苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(10ml)中，再加入4-甲氧基芐基迭氮(4.5g，27.6mmol)，在100℃下加熱攪拌11小時。將反應液冷卻至室溫后，減壓餾去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到4-(2-(N-芐氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯基)羥甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1低極性生成物(LP))與、5-(2-(N-芐氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯基)羥甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2高極性生成物(MP))的3∶5的混合物(2.89g，58％)。a-1(LP)，a-2(MP)的3∶5混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.15～1.45(3H，m)，1.97(9/8H，s)，2.18～2.35(39/8H，m)，3.60～3.83(3H，m)，3.82～3.93(3/8H，m)，4.18～4.30(3/4H，m)，4.35～4.45(5/4H，m)，5.10～5.53(4H，m)，5.75～6.00(2H，m)，6.14(5/8H，d)，6.32(3/8H，d)，6.55～7.50(11H，m).SIMSm/z 545(M++1).(b)將上述(a)得到的4-(2-(N-芐氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯基)羥甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1(LP))與、5-(2-(N-芐氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯基)羥甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2(MP))的3∶5的混合物(2.82g，5.18mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入二氧化錳(5.64g)，室溫下攪拌1小時。在加入二氧化錳(5.64g)，室溫下攪拌4小時。將反應液用硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌后，減壓餾去溶劑，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到橙色油狀化合物4-(2-(N-芐氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1(LP))與、5-(2-(N-芐氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2(MP))的1∶1的混合物(1.89g，67％)。b-1(LP)，b-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ0.98(3/2H，t)，1.01(3/2H，t)，2.08(3/2H，s)，2.27(3/2H，s)，2.28(3/2H，s)，2.29(3/2H，s)，3.67(3/2H，s)，3.78(3/2H，s)，4.05～4.16(2H，m)5.09(1H，s)，5.15(1H，s)，5.50(1H，s)，5.79(1H，s)，6.39(1/2H，d)，6.65(1H，d)，6.86(1H，d)，7.04(1H，d)，7.20(1/2H，d)，7.23～7.45(14H，m)，7.90(1/2H，s)，8.35(1/2H，s).EIMSm/z 543(M+).(c)將上述(b)得到的4-(2-(N-芐氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1(LP))與、5-(2-(N-芐氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2(MP))的1∶1的混合物(1.88g，3.46mmol)溶解在乙酸乙酯(30ml)中，加入10％鈀碳(188mg)，在氫氣氣氛中，室溫下攪拌4.5小時。將反應液用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，得到4-(2-氨基-3，5-二甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1LP)與、5-(2-氨基-3，5-二甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2MP)的約1∶1的混合物(1.43g，100％)。c-1(LP)，c-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3/2H，t)，1.12(3/2H，t)，1.93(3/2H，s)，2.12(3/2H，s)，2.17(3/2H，s)，2.18(3/2H，s)，3.69(3/2H，s)，3.80(3/2H，s)，4.17(1H，q)，4.22(1H，q)，5.43(1H，brs)，5.86(1H，s)，6.26(1/2H，s)，6.35(1/2H，s)，6.39(1/2H，s)，6.65(1H，d)，6.87(1H，d)，7.00(1/2H，s)，7.04～7.10(1/2H，m)，7.06(1H，d)，7.36(1H，d).EIMSm/z 408(M+).(d)在氬氣氣氛下，在4-(2-氨基-3，5-二甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1LP)與、5-(2-氨基-3，5-二甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2MP)的1∶1的混合物(1.41g，3.45mmol)的甲醇溶液(10ml)中，加入28％的甲醇鈉的甲醇溶液(0.74ml，3.77mmol)，室溫下攪拌5小時。在反應液中加水，濾取析出的結晶，干燥，得到3-(4-甲氧基芐基)-6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1LP)與、1-(4-甲氧基芐基)-6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-2MP)的1∶1的混合物(917mg，73％)。d-1(LP)，d-2(MP)的1∶1混合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.31(3H，s)，2.44(3/2H，s)，2.47(3/2H，s)，3.71(3/2H，s)，3.72(3/2H，s)，5.88(1H，s)，6.01(1H，s)，6.90(2H，d)，7.28(1H，d)，7.34(1H，d)，7.40(1/2H，s)，7.45(1/2H，s)，7.65(1/2H，s)，7.70(1/2H，s)，9.85(1H，s).SIMSm/z 363(M++1).(e)在3-(4-甲氧基芐基)-6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1LP)與、1-(4-甲氧基芐基)-6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-2MP)的1∶1的混合物(300mg，0.828mmol)中，加入苯甲醚(0.5ml)與三氟乙酸(5.0ml)，在60℃下攪拌2小時。減壓餾去溶劑后，濾取析出的結晶，用二乙醚、二氯甲烷洗滌、干燥后，得到標題化合物6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(e`)(137mg，68％)。在該6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(e`)(127mg，0.524mmol)中加入1N氫氧化鈉水溶液，用迪阿翁離子交換樹脂HP-20精制，得到淡黃色粉末的標題化合物6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜的鈉鹽(e)(119mg，86％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.32(3H，s)，2.49(3H，s)，7.46(1H，s)，7.81(1H，s)，9.53(1H，s).EIMSm/z 242(M+).e；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30(3H，s)，2.46(3H，s)，7.32(1H，s)，7.78(1H，s)，8.66(1H，s).FDMSm/z 265(M++1).實施例306，7，8-三甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)在氬氣氣氛中，在-50℃下，向3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(5.0g，18.5mmol)的甲苯溶液(100ml)中，加入1.0M二異丁基氫化鋁的四氫呋喃(19.7ml，19.7mmol)溶液，攪拌30分鐘。加入甲醇(10ml)，升溫至室溫。加水后，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到淡黃色粉末的3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲醇(1.01g，23％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.82(3H，s)，3.87(3H，s)，3.92(3H，s)，4.55(2H，d)，6.77(1H，s).(b)在上述(a)得到的3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲醇(1.01g，4.15mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中，加入二氧化錳(8.0g)，室溫下攪拌一夜。再加入二氧化錳(8.0g)，室溫下攪拌8小時。將反應液用硅藻土過濾，減壓下餾去溶劑，得到無色粉末3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲醛(300mg，30％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.98(3H，s)，4.00(6H，s)，4.00(3H，s)，9.88(1H，s).EIMSm/z 241(M+).(c)在氬氣氣氛下，-78℃下在四氫呋喃(4.0ml)中加入1.0M雙三甲基甲硅烷基胺基鋰的四氫呋喃溶液(1.9ml)，攪拌30分鐘。在其中加入丙炔酸乙酯(176μl，1.74mmol)的四氫呋喃(1.0ml)溶液，攪拌30分鐘。再加入上述(b)得到的3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲醛(280mg，1.16mmol)的四氫呋喃(2.5ml)的溶液，升溫至-58℃，攪拌30分鐘。將該反應液注入冰浴的10％的氯化銨水溶液，激烈攪拌5分鐘。用乙酸乙酯萃取反應液，將有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，得到油狀物4-羥基-4-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯(268mg，68％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t)，3.91(3H，s)，3.96(3H，s)，3.99(3H，s)，4.25(2H，q)，5.71(1H，s)，7.04(1H，s).EIMSm/z 339(M+).(d)用上述(c)得到的4-羥基-4-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯(268mg，0.78mmol)與、4-甲氧基芐基迭氮(322mg，197mmol)，按與實施例20(b)同樣的反應，得到4-(羥基-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯與、5-(羥基-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(350mg，89％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3/2H，t)，1.41(3/2H，t)，3.43(3H，s)，3.69(3/2H，s)，3.77(3/2H，s)，3.83(3/2H，s)，3.88(3/2H，s)，3.96(3/2H，s)，3.97(3/2H，s)，4.41(2H，m)，5.41(1/2H，d)，5.48(1/2H，d)，5.64(1/2H，d)，5.67(1/2H，d)，5.82(1H，d)，6.37(1/2H，d)，6.45(1/2H，d)，6.65(1H，d)，6.84(1H，d)，6.97(1/2H，s)，7.11(1H，d)，7.24(1H，d)，7.26(1/2H，s).EIMSm/z 502(M+).(e)使用上述(d)得到的4-(羥基-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯與、5-(羥基-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(320mg，0.64mmol)與、二氧化錳(1.0g)，按與實施例20(b)相同的反應，得到1-(4-甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯與、1-(4-甲氧基芐基)-5-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(300mg，94％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3/2H，t)，1.29(3/2H，t)，3.60(3/2H，s)，3.70(3/2H，s)，3.79(3/2H，s)，3.92(3/2H，s)，3.96(3/2H，s)，3.97(3/2H，s)，3.98(3/2H，s)，4.00(3/2H，s)，4.19(1H，q)，4.35(1H，q)，5.59(1H，s)，5.75(1H，s)，6.14(1/2H，s)，6.72(1H，d)，6.87(1H，d)，7.18(1/2H，d)，7.25(1/2H，s)，7.28(1/2H，d).EIMSm/z 500(M+).(f)用由上述(e)得到的1-(4-甲氧基芐基)-4-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯與、1-(4-甲氧基芐基)仁-5-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(300mg，0.60mmol)與10％的鈀碳(30mg)，與實施例20(c)進行相同的催化加氫反應，得到4-(2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯與、5-(2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(285mg)。使用該混合物(285mg)的甲醇溶液(5ml)，與28％甲醇鈉的甲醇溶液(130μl，0.66mmol)，按實施例20(d)進行相同反應，得到6，7，8-三甲氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜與、6，7，8-三甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜的1∶1的混合物(141.8mg，55％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，3.91(3/2H，s)，3.92(3/2H，s)，3.94(3/2H，s)，3.96(3/2H，s)，3.97(3/2H，s)，3.98(3/2H，s)，6.07(2H，d)，6.87(2H，d)，7.33(1H，d)，7.34(1H，d)，9.43(1/2H，s)，9.60(1/2H，s)EIMSm/z 424(M+).(g)將上述得到的6，7，8-三甲氧基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜與、6，7，8-三甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜的1∶1的混合物(120mg，0.28mmol)，使用苯甲醚(0.5ml)及三氟乙酸(5.0ml)，按實施例1(b)進行脫保護反應，然后用1N的氫氧化鈉水溶液制成鈉鹽。用迪阿翁離子交換樹脂HP-20精制，得到淡黃色粉末的標題化合物6，7，8-三甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(96mg，88％)。1H-NMR(D2O)δ3.52(3H，s)，3.78(6H，s)，6.86(1H，s).EIMSm/z 304(M+).實施例314(5H)，10-二氧代-7-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(E∶Z＝1∶2)(a)在氬氣氣氛下，將三苯基-3-吡啶基甲基鏻氯化物鹽酸鹽(209mg，0.49mmol)，在甲苯(5ml)與N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中混懸，加入叔丁醇鉀(110mg，0.98mmol)。然后，加入7-甲酰基-1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(150mg，0.41mmol)，在70℃下加熱6小時。在反應溶液中加水后，濾取析出的茶色結晶狀粉末，用二乙醚洗滌后干燥，得到1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(E∶Z＝1∶2)(137mg，76％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.71(3H，s)，5.98(4/3H，s)，6.01(2/3H，s)，6.81(2/3H，d)，6.85(2/3H，d)，6.90(4/3H，d)，6.91(2H，d)，7.07(2/3H，d)，7.28(4/3H，d)，7.22～7.35(1H，m)，7.40(1/3H，d)，7.44(4/3H，s)，7.46(1/3H，d)，7.58(2/3H，d)，7.636(1/3H，dd)，7.66(1/3H，s)，8.07(2/3H，d)，8.15(1/3H，d)，8.20(1/3H，d)，8.41(2/3H，s)，8.44(2/3H，s).8.53(1/3H，d)，8.84(1/3H，s)，11.32(1/3H，s)，11.40(1/3H，s).SIMSm/z 438(M++1).(b)將上述(a)得到的1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(E∶Z＝1∶2)(133.2mg，0.30mmol)，溶解在苯甲醚(0.3ml)與三氟乙酸(3ml)的混合溶劑中，60℃下加熱30分鐘。減壓餾去溶劑后，濾取析出的結晶，用二乙醚洗滌干燥，得到黃色結晶狀粉末的標題化合物4(5H)，10-二氧代-7-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(E∶Z＝1∶2)(122.4mg，93％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.88(2/3H，d)，6.92(2/3H，d)，7.09(2/3H，d)，7.45～7.75(4/3H，m)，7.49(1/3H，d)，7.50～7.60(2/3H，m)，7.69(1/3H，d)，7.6 0～7.7 5(4/3 H，m)，7.85(2/3H，d)，8.21(2/3H，d)，8.33(1/3H，d)，8.41(1/3H，d)，8.53～8.62(4/3H，d)，8.62～8.69(1/3H，m)，8.97(1/3H，d)，11.3 5(2/3H，s)，11.49(1/3H，s).SIMSm/z 318(M++1).實施例32(E)-7-(2-(6-甲基-2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(a)在氬氣氣氛下，將6-甲基-2-吡啶基甲基三苯基磷氯化物鹽酸鹽(210mg，0.49mmol)在甲苯(5ml)與N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合溶劑中混懸，加入7-甲?；?1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(150mg，0.41mmol)，在80℃下加熱一夜。在反應溶液中加水后，濾取析出的茶色結晶狀粉末，用二乙醚洗滌后干燥，得到1-(4-甲氧基芐基)-7-(2-(6-甲基-2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(41.0mg，22％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.52(3H，s)，3.71(3H，s)，6.00(2H，s)，6.91(2H，d)，7.19(1H，d)，7.29(2H，d)，7.41(1H，d)，7.43(1H，d)，7.60(1H，d)，7.63～7.75(3H，m)，8.18(1H，d)，11.35(1H，s).LCMSm/z 452(M++1).(b)將上述(a)得到的1-(4-甲氧基芐基)-7-(2-(6-甲基-2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(35.7mg，0.08mmol)溶解在苯甲醚(0.1ml)與三氟乙酸(1ml)的混合溶劑中，60℃下加熱45分鐘。減壓餾去溶劑后，濾取析出的結晶，用二乙醚洗滌干燥，得到橙色結晶狀粉末的標題化合物7-(2-(6-甲基-2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(E∶Z＝1∶2)(34.6mg，98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.60(3H，s)，7.39(1H，d)，7.47(1H，d)，7.65～7.80(4H，m)，7.96(1H，t)，8.34(1H，d)，11.48(1H，s).LCMSm/z 332(M++1).實施例334(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-喹啉基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(a)在氬氣氣氛下，將三苯基-2-喹啉基甲基鏻氯化物鹽酸鹽(181mg，0.38mmol)在甲苯(5ml)與N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合溶劑中混懸，加入叔丁醇鉀(86mg，0.77mmol)。然后，再加入7-甲?；?1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(115mg，0.32mmol)，在80℃下加熱6小時30分鐘。在反應溶液中加水后，濾取析出的茶色結晶狀粉末，用二乙醚洗滌后干燥，得到1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-喹啉基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(83.2mg，54％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.72(3H，s)，6.01(2H，s)，6.91(2H，d)，7.31(2H，d)，7.55～7.70(2H，m)，7.70～7.90(4H，m)，7.90～8.00(3H，m)，8.04(1H，d)，8.22(1H，d)，8.40(1H，d)，11.41(1H，s).SIMSm/z 488(M++1).(b)將上述(a)得到的1-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-喹啉基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(78.2mg，0.16mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)與三氟乙酸(2ml)的混合溶劑中，60℃下加熱15分鐘。減壓餾去溶劑后，濾取析出的結晶，用二乙醚洗滌干燥，得到黃色結晶狀粉末的標題化合物4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-喹啉基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜·三氟乙酸鹽(76.3mg，99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64(1H，d)，7.67(1H，s)，7.75(1H，d)，7.80～7.95(4H，m)，8.04(1H，d)，8.06(1H，d)，8.36(1H，d)，8.53(1H，d)，11.50(1H，s).SIMSm/z 368(M++1).實施例347-三氟甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)在4-三氟甲基-2-硝基苯甲酸(5.23g，22.2mmol)的甲醇(200ml)溶液中，加入10％鈀碳(500mg)，在氫氣氣氛下攪拌35分鐘，將反應液用硅藻土過濾后，減壓濃縮溶劑，得到2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸(4.57g，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ5.90～7.60(2H，brs)，6.88(1H，d)，6.93(1H，s)，8.03(1H，d，).(b)在上述(a)得到的2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸(4.56g，22.2mmol)的四氫呋喃溶液(100ml)中，加入10M的硼烷。二甲基硫化物配合物(4.4ml，44.0mmol)與、三甲基硼酸(10ml)，冰浴下攪拌10分鐘，室溫下攪拌15分鐘，50℃下攪拌17小時。加入2ml的10M硼烷。二甲基硫化物配合物，在45℃下反應15小時。然后，在反應液中加入冰冷卻的甲醇使反應結束。減壓濃縮反應液，濾取得到的粉末，用己烷洗滌干燥后，得到黃綠色粉末2-氨基-4-三氟甲基-1-羥基甲基苯(4.08g，96％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.65(1H，brs)，4.35(2H，brs)，4.71(2H，s)，6.95(1H，dd)，6.91(1H，s)，7.16(1H，d).(c)在上述(b)得到的2-氨基-4-三氟甲基-1-羥基甲基苯(4.08g，21.3mmol)的水-四氫呋喃1∶1溶液(40ml)中，加入碳酸鈉(2.5g，23.6mmol)與氯甲酸芐基酯(3.3ml，23.1mmol)，室溫下攪拌21小時。在反應液中加入二乙醚以及水，用二乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑，得到白色固體2-芐氧基羰基氨基-4-三氟甲基-1-羥基甲基苯(6.85g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.14(1H，t)，4.74(2H，d)，5.21(2H，s)，7.23～7.32(2H，m)，7.32～7.50(5H，m)，8.19(1H，s)，8.34(1H，s).(d)在上述(c)得到的2-芐氧基羰基氨基-4-三氟甲基-1-羥基甲基苯(6.83g，21.0mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中，加入分子篩4A(20g)與氯鉻酸吡啶鎓(6.8g，31.5mmol)，冰浴下攪拌45分鐘。在反應液中加入二乙醚，用硅酸鎂載體以及硅膠過濾后，減壓餾去溶劑，得到2-芐氧基羰基氮基-4-三氟甲基苯甲醛(5.43g，80％)。1H-NMR(CDCl3)δ5.25(2H，s)，7.32～7.50(6H，m)，7.79(1H，d)，8.84(1H，s)，9.98(1H，s)，10.70(1H，s).(e)在氬氣氣氛中，在-78℃下，向二異丙胺(3.8ml，27.1mmol)的四氫呋喃(45ml)溶液中，加入1.68N丁基鋰己烷溶液(15.5ml，26.0mmol)，攪拌30分鐘。然后，在該反應液中依次加入丙炔酸乙酯(2.7ml，26.6mmol)的四氫呋喃(9ml)溶液與、上述(d)得到的2-芐氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯甲醛(3.23g，9.99mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，在-78℃下再攪拌10分鐘。在反應液中加入乙酸(3.5ml，61.1mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，再加水后，用乙酸乙酯萃取，有機層依次用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉、以及飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，得到4-(2-芐氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯(5.43g)。將得到的4-(2-芐氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(20ml)中，再加入4-甲氧基芐基迭氮(4.89g，30.0mmol)，在100℃下加熱攪拌8小時。將反應液冷卻至室溫后，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到4-(1-(2-芐氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯基)-1-羥甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(e-1低極性生成物(LP))與、5-(1-(2-芐氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯基)-1-羥甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(e-2高極性生成物(MP))的2∶3的混合物(4.14g，71％)。e-1(LP)，e-2(MP)的2∶3混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.21(9/5H，m)，1.42(6/5H，t)，3.62(6/5H，s)，3.75～3.82(2/5H，m)，3.78(9/5H，s)，4.25～4.35(6/5H，m)，4.35～4.45(4/5H，m)，5.20～5.35(2/5H，m)，5.22(6/5H，s)，5.64(2/5H，d)，5.83(6/5H，s)，5.95～6.05(4/5H，m)，6.31(3/5H，d)，6.41(2/5H，d)，6.49(4/5H，d)，6.80～6.95(2H，m)，7.00(3/5H，d)，7.15～7.30(16/5H，m)，7.30～7.55(5H，m)，8.25(2/5H，s)，8.30(2/5H，s)，8.36(3/5H，s)，8.56(3/5H，s).SIMSm/z 585(M++1).(f)將上述(e)得到的化合物e-1與化合物e-2的2∶3的混合物(5.32g，9.10mmol)溶解在二氯甲烷(90ml)中，加入二氧化錳(16.0g)，室溫下攪拌2小時。將反應液用硅藻土過濾后，用乙酸乙酯洗滌后，減壓餾去溶劑，得到黃色固體4-(2-芐氧基羰基氨基4-三氟甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(f-1(LP))與、5-(2-芐氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(f-2(MP))的1∶2的混合物(5.14g，97％)。f-1(LP)，f-2(MP)的1∶2混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.05～1.15(3H，m)，3.57(1H，s)，3.80(2H，s)，4.15～4.25(2H，m)，5.25(4/3H，s)，5.29(2/3H，s)，5.52(2/3H，brs)，5.83(4/3H，s)，6.49(2/3H，d)，6.80～7.00(3H，m)，7.23～7.51(23/3H，m)，7.92(2/3H，d)，8.79(1/3H，s)，8.88(2/3H，s).SIMSm/z 583(M++1).(g)將上述(f)得到的4-(2-芐氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(f-1(LP))與、5-(2-芐氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(f-2(MP))的1∶2的混合物(5.14g，8.82mmol)溶解在乙酸乙酯(100ml)中，加入10％鈀碳(514mg)，在氫氣氣氛下，室溫攪拌3小時。反應液用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，得到黃色固體4-(2-氨基-4-三氟甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(g-1(LP))與、5-(2-氨基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(g-2(MP))的1∶2的混合物(4.08g，100％)。g-1(LP)，g-2(MP)的1∶2混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.10(2H，t)，1.13(1H，t)，2.50(2H，brs)，3.63(1H，s)，3.80(2H，s)，4.18～4.25(2H，m)，5.50(2/3H，brs)，5.86(4/3H，s)，6.50(1/3H，dd)，6.60(2/3H，d)，6.71(1/3H，d)，6.79(2/3H，dd)，6.88(4/3H，d)，6.89(1/3H.s)，6.96(2/3H，s)，7.02(2/3H，d)，7.36(4/3H，d)，7.63(2/3H，d).EIMSm/z 448(M+).(h)在上述(g)得到的化合物4-(2-氨基-4-三氟甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(g-1(LP))與、5-(2-氨基-4-三氟甲基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(g-2(MP))的1∶2的混合物(3.48g，7.76mmol)中，加入苯甲醚(1.5ml)與三氟乙酸(30.0ml)，在60℃下攪拌16小時。減壓餾去反應溶劑后，濾取析出的沉淀，用二異丙醚洗滌干燥后，得到淡黃色粉末的標題化合物7-三氟甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(h)(1.82g，83％)。在該7-三氟甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(h)(1.00g，3.54mmol)中加入1N氫氧化鈉水溶液(10.5ml)以及水(150ml)，用迪阿翁離子交換樹脂HP-20(水∶丙酮＝4∶1)精制，得到標題化合物7-三氟甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜的鈉鹽(h`)(710mg，66％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63(1H，d)，7.97(1H，s)，8.47(1H，d)，11.58(1H，s).SIMSm/z 283(M++1).(h’)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.49(1H，d)，7.91(1H，s)，8.43(1H，d)，10.85(1H，s).下表給出了上述實施例化合物的結構。表1

表1(續(xù))

表1(續(xù))

藥理實驗組胺游離反應抑制實驗(1)抗血清的調(diào)制根據(jù)多田等人的方法(Tada，T.and Okumura，K.，J.immun.106(4)，1971)調(diào)制大鼠抗二硝基苯基化蛔蟲屬蛋白質(zhì)(以下簡稱為DNP-As)血清。具體做法如下在體重約200克的Brown norway系雄性大鼠的四肢腳掌皮下注射百日咳菌1010個和1毫克DNP-As，5日后在背部肌肉內(nèi)注射0.5毫克DNP-As，3日后采血，得到抗血清。使用大鼠進行48小時受動致敏皮膚過敏反應，求出上述抗血清的效價，為1∶1000～1∶2000。
(2)組胺游離反應的誘發(fā)和游離反應抑制效果將上述血清用生理鹽水稀釋4倍，在Wistar系雄性大鼠腹腔內(nèi)給以1毫升。2日后用磷酸緩沖液洗滌腹腔內(nèi)，回收腹腔內(nèi)的細胞。將該細胞調(diào)制成105細胞/毫升后，以1μg/毫升濃度的DNP-As進行刺激，按照Shore等人的方法(Shore，P.A.Burkhalter，A.H.and Chon Jr.V.H.J.Pharm.Exp.Ther.，127，182-186(1959))測定上清液中的游離的組胺量。
比較用10-5～10-10摩爾濃度(M)的被檢化合物處置組的組胺游離量和藥物未處置組的組胺游離量，由其抑制率算出50％抑制組胺游離反應的藥物用量(IC50值)。其結果如下表所示。另外給出了作為對象的色甘酸鈉的IC50值。
由下表結果可以看出，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的組胺游離反應抑制作用。表2被檢化合物(實施例序號) IC50(nM)1 6.02 4.43 4.64 13.05 2.96 4.57 12.08 9.59 3.910 2.411 1.812 3.613 11.014 11.015 9.916 2.817 4.118 6.221 4.622 8.123 2.425 4.926 69.027 10.028 12.029 31.0
30 8.731 2.032 1.233 0.434 5.3色苷酸鈉1800.0即時型和遲發(fā)型過敏反應抑制試驗使用體重200克的Wistar系雄性大鼠，在其除右后肢的其余三肢腳掌皮下給以百日咳菌1010個和二硝基苯基化白蛋白(以下簡稱為DNP-OA)1毫克。再于10日后在右后肢腳掌皮下給以DNP-OA5微克/site，引發(fā)過敏性腳掌浮腫反應。引發(fā)過敏反應30分鐘后的浮腫反應作為即時型過敏反應，8小時后的浮腫反應作為遲發(fā)型過敏反應，研究被檢化合物的抑制效果。將被檢化合物溶于或懸浮于0.25％的Tween80溶液，在引發(fā)過敏反應10分鐘前以20毫克/公斤的用量對大鼠經(jīng)口給藥。
對未處置對照組只經(jīng)口給以0.25％Tween80溶液，對于陽性對照組皮下或經(jīng)口給以100毫克/公斤的色甘酸鈉。
由下式求出過敏性腳掌浮腫反應的抑制率。本發(fā)明的化合物的即時相和遲發(fā)相的抑制率(％)由下式表示。
過敏性腳掌反應的抑制率＝(A-B)/A×100A未處置對照組的浮腫容積的平均值B藥物給與組的浮腫容積的平均值表2被檢化合物 抑制率(％)(實施例序號)即時型反應 遲發(fā)型反應2 57 433 44 144 48 215 40 436 19 297 20 -38 42 209 30 3310 44 5912 46 4213 28 2814 32 1515 34 2516 48 3517 44 2418 40521 43 2622 40 4123 71 5625 59 3826 43 2928 51 4830 58 5132 55 4334 66 59色苷酸鈉 *1)7553色苷酸鈉 *2)1620*1)皮下給藥 *2)經(jīng)口給藥
權利要求
1.由下述通式(I)表示的三環(huán)性苯并氮雜化合物及其藥理學上允許的鹽，
上式中，R表示以下的(a)～(c)中之一(a)氫原子；(b)芐基，該芐基可以被鹵原子、羥基、硝基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代；(c)三唑的保護基；另外，R1、R2、R3可以相同或不同，表示以下(a)～(g)中之一(a)氫原子；(b)C1-4烷基，該烷基可以被鹵原子、羥基、或C1-4烷氧基取代；(c)可以被保護的羥基；(d)C2-12鏈烯基，該鏈烯基可以被下述的(1)或(2)取代(1)基團-CONR4R5其中R4和R5相同或不同，表示(i)氫原子、(ii)苯基該苯基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷基(該烷基可以被C1-4烷基取代，也可以被含有1個或2個氮原子的飽和5-7員雜環(huán)取代)、C1-4烷氧基、或羧基取代、或被含有1個以上的氧原子、氮原子、或硫原子的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)取代(該雜環(huán)可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或與其他環(huán)縮合形成二環(huán)))、(iii)含有1個以上的氧原子、氮原子、或硫原子的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)，該雜環(huán)可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或與其他環(huán)縮合形成二環(huán))、或(2)含有1個以上的氧原子、氮原子、或硫原子的飽和或不飽和的5-7員雜環(huán)，該雜環(huán)可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或與其他環(huán)縮合成二環(huán)；(e)C1-12烷氧基，該烷氧基可以被下述的(1)或(2)取代(1)氨基，該氨基可以被C1-4烷基、酰基、或含有1個以上的氧原子、氮原子、或硫原子的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)取代(該雜環(huán)可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或與其他的環(huán)縮合成二環(huán))，此外，該氨基的氮原子也可以成為環(huán)的一部分形成飽和5-7員雜環(huán)、或(2)基團-CONR6R7，其中R6和R7相同或不同，表示(i)氫原子、或(ii)C1-4烷基，該烷基可以被含有1個或2個氧原子、氮原子、或硫原子的飽和5-7員雜環(huán)取代；(f)基團-NR8R9，其中R8和R9相同或不同，表示下列的(1)-(5)(1)氫原子、(2)C1-4烷基、(3)基團-COR10，其中R10表示(i)氫原子、(ii)C1-4烷基，該烷基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷氧基、或環(huán)烷基取代、(iii)苯基，該苯基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷基、或C1-6烷氧基取代，其中烷氧基可以被苯基取代、(4)基團-CO2R11，其中R11表示(i)C1-4烷基，該烷基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷氧基、或環(huán)烷基取代、(ii)苯基C1-4烷基，該苯基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代、或(iii)苯基，該苯基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代、或(5)基團-SO2R12，其中R12表示(i)C1-10烷基，該烷基可以被鹵原子、羥基、氧基、C1-4烷氧基或環(huán)烷基取代、(ii)苯基，該苯基可以被鹵原子、羥基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代、也可與其他環(huán)縮合成二環(huán)；(g)基團-(CH2)p-CONR13R14，其中R13和R14相同或不同，表示下列的(1)-(4)(1)氫原子、(2)C1-4烷基，該烷基可以被含有1個或2個氧原子、氮原子、或硫原子的飽和5-7員雜環(huán)取代、(3)R13和R14與和它們結合的氮原子一起形成的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有1個以上的氧原子、氮原子或硫原子，或與其他的環(huán)縮合成二環(huán)、或(4)含有1個或2個氧原子、氮原子或硫原子的飽和或不飽和5-7員雜環(huán)、P表示1-6的整數(shù)；另外，R1、R2和R3中的任意2個也可以一起表示基團-O-(CH2)q-，其中q表示1-4的整數(shù)。
2.權利要求1中記載的化合物，其中R是氫原子，R1、R2和R3為氫原子或取代C1-4烷基。
3.權利要求1中記載的化合物，其中R為氫原子，R1、R2、R3為氫原子或取代C1-12烷氧基。
4.權利要求1中記載的化合物，其中R和R1為氫原子，R2和R3為氫原子、取代C1-4烷基、取代C2-12鏈烯基、或取代C1-12烷氧基。
5.權利要求1中記載的化合物，其中R和R1為氫原子，R2和R3為氫原子或取代C1-4烷基。
6.權利要求1中記載的化合物，其中R和R1為氫原子，R2和R3為氫原子或取代C2-12鏈烯基。
7.權利要求1中記載的化合物，其中R和R1為氫原子，R2和R3為氫原子或取代C1-12烷氧基。
8.權利要求1中記載的化合物，其中R和R1為氫原子，R2和R3為氫原子、取代C1-4烷基、或取代C1-12烷氧基。
9.權利要求1中記載的化合物，其中R、R1和R3為氫原子，R2為取代C1-4烷基。
10.權利要求1中記載的化合物，其中R、R1和R3為氫原子，R2為取代C2-12鏈烯基。
11.權利要求1中記載的化合物，其中R、R1和R3為氫原子，R2為取代C1-12烷氧基。
12.權利要求1中記載的化合物，其中R、R1和R3為氫原子，R2為取代或非取代氨基。
13.權利要求1中記載的化合物，其中R、R2和R4為氫原子，R1和R3為取代C1-4烷基。
14.由下述化合物組中選擇的化合物7-(2-(N-(2-羧基苯基)氨基甲?；?-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲?；?乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲?；?乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(2-(N-乙基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(2-(N，N-雙(2-吡啶基甲韻基))氨基甲?；?乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(2-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(2-(2-甲氧羰基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(2-(N-(4-吡啶基氨基))氨基甲?；?乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(2-(4-吡啶基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-吡啶基)-(E)-乙烯基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(3-嗎啉代丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(3-(4-芐基哌啶基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(N-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(4-甲苯酰氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(N，N-雙(2-吡啶基甲基)氨基甲?；籽趸?-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-氨基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-乙酰胺基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、8-異丙氧基-7-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-異丙氧基-8-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7，8-二異丙氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7，8-亞甲二氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、8-(4-甲氧基苯酰氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、8-羥基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、6，7，8-三甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、7-(2-(6-甲基-2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-喹啉基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、及7-三氟甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜。
15.含有權利要求1-14中任一項記載的化合物及其藥理學上允許的鹽作為有效成分的藥物組合物。
16.權利要求15記載的藥物組合物用于治療和預防過敏疾病。
17.權利要求1-14中任一項記載的化合物用于制備用于治療和預防過敏疾病的藥物組合物。
18.權利要求1-14中任一項記載的化合物用于治療和預防過敏疾病。
19.過敏疾病的治療和預防方法，是將權利要求1-14中任一項記載的化合物對包括人在內(nèi)的動物給藥。
20.通式(II)表示的化合物及其鹽，
式中，R、R1、R2和R3與權利要求1中通式(I)的定義相同，R15表示氫原子。可以被取代的C1-6烷基、或羧基的保護基。
21.通式(III)表示的化合物及其鹽，
式中，R、R1、R2和R3與權利要求1中通式(I)的定義相同，R15與權利要求20中通式(II)的定義相同。
22.通式(IV)表示的化合物及其鹽，
式中，R、R1、R2和R3與權利要求1中通式(I)的定義相同，R15與權利要求20中通式(II)的定義相同。
23.使用權利要求20-22中任一項記載的化合物制備權利要求1-14中任一項記載的化合物。
全文摘要
公開了下述通式(Ⅰ)表示的苯并氮雜__化合物及藥理學上允許的鹽。該化合物具有抗過敏作用,可用于治療和預防支氣管哮喘、濕疹、蕁麻疹、過敏性胃腸損害或過敏性鼻炎、過敏性結膜炎等。式中,R表示氫原子、取代C
文檔編號C07D405/06GK1190971SQ96195478
公開日1998年8月19日 申請日期1996年6月14日 優(yōu)先權日1995年6月15日
發(fā)明者大晏央, 西俊雄, 鹽川宗二郎, 堤誠司, 節(jié)原謙一, 川口真美, 今井惠, 市東惠子, 土屋浩司, 巖崎崇子, 荻野裕子, 倉孝 申請人:明治制果株式會社