一種制備(1s,4s)?2,5?二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷或[2.2.2]辛烷衍生物的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備(1S，4S)?2，5?二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷或[2.2.2]辛烷衍生物的方法，該方法先利用磺?；噭?duì)五或六元氮雜環(huán)的羥基進(jìn)行磺酰化反應(yīng)，再用疊氮化物對(duì)磺酸酯進(jìn)行SN2的取代反應(yīng)，然后通過還原反應(yīng)同時(shí)將疊氮基和酯基還原，最后閉環(huán)獲得產(chǎn)物。本發(fā)明的合成路線相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有更高的選擇性，精簡(jiǎn)了反應(yīng)步驟，節(jié)省了原材料成本和時(shí)間成本，產(chǎn)物收率顯著高于現(xiàn)有技術(shù)，易于純化和放大生產(chǎn)、減少?gòu)U棄物的排放。
【專利說明】
_種制備(1S, 4S) -2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1 ]庚焼或[2.2.2 ]辛 烷衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域和分子砌塊領(lǐng)域，具體地說涉及一種制備（lS，4S)-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1 ]庚烷或（1S，4S) -2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2 ]辛烷衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雜環(huán)的合成是藥物化學(xué)領(lǐng)域第二大頻繁合成的反應(yīng)，而含氮雜環(huán)的合成在這些反 應(yīng)中的占比約為89%以上，這奠定了含氮雜環(huán)化合物在新藥研發(fā)領(lǐng)域的重要性。目前發(fā)現(xiàn) 的一系列含二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷結(jié)構(gòu)的化合物在治療阿爾茨海默氏病(AD)、精神分裂癥 以及與α7神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)激動(dòng)劑有關(guān)的認(rèn)知缺陷疾病中得到廣泛的應(yīng) 用。
[0003] Corinne Beinat等在Tetrahedron Letters 54(2013)P5345_5347中公開了如下 合成路#·
[0004]
[0005] 其中涉及到的反應(yīng)包括：
[0006] (&)]\^0!1，!1(：1，收率100%;(13)(8〇。）2〇』七31(。）1^8!14，兩步收率 ：91%;((1)了8(：1， 吡啶；（e)TMSN3，TBAF，兩步收率:53 % ; (f )MsCl，Et3N，收率:95 % ; (g)PPh3，H2O，收率:71 %。
[0007] 該反應(yīng)線路從化合物1得到化合物6需要七步反應(yīng)，反應(yīng)步驟長(zhǎng)，收率低，總收率只 有32.5%。其主要是因?yàn)榛衔?中含有兩個(gè)羥基，步驟(d)中在加入Ts(對(duì)甲苯磺?；?時(shí)， 化合物3兩個(gè)羥基上Ts的選擇性不高，因此部分反應(yīng)產(chǎn)物的兩個(gè)羥基都上都有Ts，導(dǎo)致收率 較低，生成的廢物也較多。所以本合成路線不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是提供一種節(jié)省成本和原料，提高合成選擇性的（1S， 4S) -2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1 ]庚烷或（1S，4S) -2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2 ]辛烷衍生物的方法。
[0009] 技術(shù)方案:式1化合物即為（15,45)-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷或[2.2.2]辛烷 衍生物，
[0010]
[0011] 式I中，X為1或2;
[0012] R2為芐基、8〇(：、0?、了8、叱的任意一種；
[0013] 對(duì)于制備上述式1化合物的方法，是將如下化合物作為原料，
[0014]
[0015] 式II中，R3為甲基或乙基；
[0016] 將母環(huán)上的羥基先進(jìn)行磺酰化反應(yīng)，接著用疊氮化物對(duì)磺酸酯基進(jìn)行取代反應(yīng)， 然后再經(jīng)還原反應(yīng)、閉環(huán)反應(yīng)后獲得。
[0017] 進(jìn)一步地，所述還原反應(yīng)將疊氮基還原為氨基，同時(shí)將母環(huán)上的酯基還原為羥甲 基。
[0018]因此，本發(fā)明合成路線中涉及到的起始原料包括但不限于芐基、Boc、Cbz、Ts、Ns等 基團(tuán)保護(hù)的五或六元氮雜環(huán)衍生物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，先利用磺酰化試劑對(duì)五或六元氮雜 環(huán)的羥基進(jìn)行磺?；磻?yīng)，再用疊氮化物對(duì)磺酸酯進(jìn)行SN 2的取代反應(yīng)，然后通過還原反應(yīng) 同時(shí)將疊氮基和酯基還原，最后閉環(huán)獲得產(chǎn)物。該方法的反應(yīng)步驟較現(xiàn)有技術(shù)要少，且疊氮 取代的副反應(yīng)很少，節(jié)省了生產(chǎn)原料和成本。
[0019] 本發(fā)明主選酰氯法或酸酐法對(duì)羥基進(jìn)行磺?；?，對(duì)于酰氯法磺?；磻?yīng)，是向化 合物II中加入磺酰化試劑：甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、苯磺酰氯的任意一種，并在堿性條件 下反應(yīng)，獲得式III化合物
[0020]
[0021 ]式III中，R1為甲磺?；?duì)甲苯磺?；虮交酋；娜我庖环N。酰氯法磺?；?應(yīng)中，化合物Π 、堿與磺?；噭┑哪柋葹?.0:1.0~2.0:1.0~3.0,優(yōu)選為1:1.2:1.05。
[0022] 對(duì)于酸酐法磺?；磻?yīng)，是向化合物II中加入磺?；噭杭谆撬狒?duì)甲苯磺 酸酐、苯磺酸酐的任意一種，并在堿性條件下反應(yīng)，獲得所述式III化合物。
[0023] 酸酐法磺?；磻?yīng)中，化合物II、堿與磺?；噭┑哪柋葹?.0:1.0~2.0:1.0 ~3.0,優(yōu)選為 1:1.5:1.2。
[0024] 上述磺?；磻?yīng)中的堿包括但不限于三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU、DIPA的任意一種， 優(yōu)選為三乙胺堿溶液中加入甲磺酰氯反應(yīng)。所用溶劑包括但不限于〇1^4六，1'冊(cè)，乙腈的任 意一種。該步驟中反應(yīng)溫度在-10 °C到40 °C之間均可，以0 °C~10 °C最佳;反應(yīng)時(shí)間為lOmin ~3h，優(yōu)選為0.5h左右。
[0025] 磺酰化反應(yīng)后，利用疊氮化鈉對(duì)化合物III的磺酸酯基進(jìn)行SN2取代反應(yīng)獲得式IV 化合物
[0026]
[0027] 上述SN2取代反應(yīng)中，依次加入DMF、化合物III和疊氮化鈉，升溫至90°C~120°C反 應(yīng)1~24小時(shí)，檢測(cè)原料反應(yīng)完全，降溫至50°C后降溫淬滅，乙酸乙酯萃取2~4次，合并有機(jī) 相，水洗、干燥、旋干獲得褐色油狀物。
[0028] 其中，化合物III與疊氮化鈉的摩爾比為1:1~3,優(yōu)選為1:1.5~2.0?；衔颕II和 DMF的體積比為1:3~10,優(yōu)選為3倍體積的DMF。該步驟的反應(yīng)溫度優(yōu)選在110°C，反應(yīng)2~3 小時(shí)，化合物IV的收率不低于88.5%。
[0029] 所述還原反應(yīng)為化合物IV與還原試劑反應(yīng)，獲得式V化合物
[0030] ?
?
[0031] 上述還原試劑包括但不限于硼氫化鉀/氯化鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉/碘、四氫鋁鋰 的任意一種；
[0032] 還原反應(yīng)中將化合物IV分批加入到上述還原試劑和溶劑中，反應(yīng)溫度控制在0°C ~50°C，優(yōu)選在20°C~25°C。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢加入NH4CI溶液淬滅，過濾、分層，乙酸乙酯萃 取2~4次，合并有機(jī)相，鹽水洗，干燥、旋干獲得淡黃色油狀物。該步驟的收率至少不低于 82.6%〇
[0033] 所述閉環(huán)反應(yīng)為化合物V在有機(jī)磷試劑和堿存在的條件下發(fā)生的分子內(nèi)雙分子親 核取代反應(yīng);有機(jī)磷試劑選自PPh3或P(n-Bu) 3;堿為DIAD或DEAD;
[0034] 閉環(huán)反應(yīng)中將化合物V溶于溶劑中，加入有機(jī)磷試劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加堿，化合物 V、有機(jī)磷試劑和堿的摩爾比為1:1~3:1~3;溶劑為THF，二氧六環(huán)或者DCM;控溫在0 °C~40 °C;滴加完畢后，室溫反應(yīng)12小時(shí)。待檢測(cè)反應(yīng)完全后，加入冰水淬滅，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至3左 右，分層，水相用乙酸乙酯萃取2~4次，水相調(diào)節(jié)pH至中性，用EA萃取2~4次，合并有機(jī)相， 干燥、旋干，獲得白色固體。該步驟的收率至少不低于79.4%。
[0035] 說明書中涉及到的反應(yīng)試劑和縮寫如下所示：
[0036]
[0038] 本發(fā)明的實(shí)際步驟相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)要少，節(jié)約了原材料成本和時(shí)間成本。每一步 的選擇性都比較單一，總收率可達(dá)55%，每步平均收率達(dá)到86 %左右，易于純化和放大生 產(chǎn)，減少了廢棄物的排放。使總收率明顯提高，易于純化和放大生產(chǎn)，在磺?；磻?yīng)步驟，由 于選擇性高，減少了原料和輔料投入，降低了生產(chǎn)成本，減少了廢棄物的排放。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明。
[0040] 實(shí)施例1制備（13,43)-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]或[2.2.2]衍生物的方法 [0041 ]本實(shí)施例的合成路線如下所示：
[0042]
[0043] 該方法可制備化合物I，即氨基被保護(hù)下的2,5_二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷或2,5_二 氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷衍生物。
[0044] 式中，R1為甲磺?；?qū)妆交酋；虮交酋；娜我庖环N;R2為芐基、Boc、Cbz、 Ts、Ns的任意一種;X為1或2; R3為甲基或乙基;具體合成步驟如下：
[0045] 1.化合物II-化合物III
[0046] 采用酰氯法或酸酐法對(duì)羥基進(jìn)行磺酰化，磺酰化反應(yīng)中加入磺?；噭榧谆酋?氯、對(duì)甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲基磺酸酐、對(duì)甲苯磺酸酐、苯磺酸酐的任意一種，并在堿性 條件下反應(yīng)，堿選用三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU、DIPA的任意一種，所用溶劑為DCM，DME，EA， THF，乙腈的任意一種。
[0047]磺?；磻?yīng)中化合物II、堿與磺?；噭┤叩哪柋葹?.0:1.0~2.0:1.0~ 3.0，反應(yīng)溫度在-10 °C到40 °C之間，以0 °C~10 °C最佳，反應(yīng)時(shí)間為1 Omin~3h。反應(yīng)結(jié)束后， 加入鹽水分液，水相DCM萃取2~4次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗2~4次后，有機(jī)相干燥、濃 縮，得到含有化合物ΠΙ的淺黃色固體，本步驟反應(yīng)收率不低于95.0%。
[0048] 2.化合物III-化合物IV
[0049] 利用疊氮化鈉對(duì)磺酸酯進(jìn)行SN2的取代反應(yīng)，加入DMF、化合物III和疊氮化鈉，化 合物III與疊氮化鈉的摩爾比為1:1~3，化合物III和DMF的體積比為1:3~10。升溫至90 °C ~120°C反應(yīng)1~24小時(shí)，檢測(cè)原料反應(yīng)完全，降溫至50°C后加水淬滅，乙酸乙酯萃取2~4 次，合并有機(jī)相，水洗、干燥、旋干獲得含有順式化合物IV的褐色油狀物。該步驟收率至少不 低于88.5%。
[0050] 3.化合物IV-化合物V
[0051] 本步驟的還原反應(yīng)同時(shí)將化合物IV的疊氮基和酯基分別還原成氨基和羥甲基。具 體是:THF溶劑中加入還原試劑，然后分批加入原料化合物IV，攪拌反應(yīng);所述還原試劑為硼 氫化鉀/氯化鋰，硼氫化鋰，硼氫化鈉/碘、四氫鋁鋰中的一種，還原反應(yīng)溫度控制在〇°C~50 °C，反應(yīng)結(jié)束后，緩慢加入NH 4C1溶液淬滅，過濾、分層，乙酸乙酯萃取2~4次，合并有機(jī)相， 鹽水洗，干燥、旋干獲得含有化合物V的淡黃色油狀物。該步驟的收率至少不低于82.6%。
[0052] 4.化合物V-化合物I
[0053]閉環(huán)反應(yīng)采用DIAD或DEAD的雙分子親核取代反應(yīng)。是將化合物V溶于溶劑中，加入 有機(jī)磷試劑PPh3或P(n-Bu)3，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加堿DIAD或DEAD，化合物V、有機(jī)磷試劑和堿的 摩爾比為1:1~3:1~3;溶劑為THF，二氧六環(huán)或者DCM;控溫在0°C~40°C ;滴加完畢后，室溫 反應(yīng)12小時(shí)。待檢測(cè)反應(yīng)完全后，加入冰水淬滅，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至3左右，分層，水相用乙酸 乙酯萃取2~4次，水相調(diào)節(jié)pH至中性，用EA萃取2~4次，合并有機(jī)相，干燥、旋干，獲得白色 固體。該步驟的收率至少不低于79.4%。
[0054]綜上，上述步驟反應(yīng)的總收率不低于55%。
[0055] 實(shí)施例2制備（15,45)-2-8〇(：-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷的方法
[0056]本實(shí)施例的合成路線如下所示：
[0057
[0058] 具體合成步驟如下：
[0059] 1.化合物II-化合物III
[0060] 將化合物II溶于DCM，加入到50L低溫釜中，加入三乙胺，冷卻至5°C，緩慢滴加 MsCl，滴加過程控制溫度在25攝氏度以下，滴完25攝氏度反應(yīng)2小時(shí)。其中化合物II、三乙胺 和MsCl的當(dāng)量比為1:1.2:1.05。反應(yīng)結(jié)束后，加入15L鹽水，分液，水相用DCM萃取(5L X 3)， 合并有機(jī)相，飽和食鹽水(15L)洗3遍，有機(jī)相干燥，濃縮，得到淺黃色固體，產(chǎn)率98.3%。 [0061 ] 2.化合物III-化合物IV
[0062] 向10L四口瓶中依次加入化合物III、疊氮化鈉、DMF，化合物III和疊氮化鈉摩爾比 為1:1，化合物ΠΙ和DMF的體積比為1:3。升溫至90 °C反應(yīng)3小時(shí)，檢測(cè)原料反應(yīng)完全，降溫至 50°C后，倒入冰水中降溫淬滅。用5L乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，10L水洗3次、無水硫酸 鈉干燥、旋干獲得褐色油狀物，獲得含有化合物IV順式異構(gòu)體的產(chǎn)物，收率為95.2%。
[0063] 3.化合物IV-化合物V
[0064] 在20L THF中，加入KBH4,控溫25°C左右分批次加入LiCl，加完后攪拌lh，分批加入 化合物IV，加完后控溫25°C左右反應(yīng)12小時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，緩慢加入NH4C1溶液中淬滅 (6.0kg NH4C1溶于15L水中），過濾、分層，水相用乙酸乙酯10L萃取3次，合并有機(jī)相，鹽水 洗，無水硫酸鈉干燥、旋干獲得含有化合物V的淡黃色油狀物，收率為90.7 %。
[0065] 4.化合物V-化合物I
[0066] 將化合物V溶于3.2L THF中，加入PPh3，氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加 DIAD，其中化合物V、PPh3與 DIAD摩爾比為1:1:1;控溫25°C以下；滴加完畢后，室溫(22°C)反應(yīng)12小時(shí)。待檢測(cè)反應(yīng)完 全后，加入5IJ/K水中淬滅，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至3左右，分層，水相用乙酸乙酯2L萃取3次，水相用 NaOH調(diào)節(jié)pH至中性，用3L EA萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥、旋干，獲得白色固體， 收率至少不低于80.6%。
[0067] 上述步驟反應(yīng)的總收率不低于67.4%。
[0068] 實(shí)施例3制備（lS，4S)-2-Cbz-2,5-二氮二環(huán)[2.2.1]庚烷的方法 [0069]本實(shí)施例的合成路線如下所示：
[0070]
[0071] 具體合成步驟如下：
[0072] 1.化合物II-化合物III
[0073] 將化合物II溶于DME，加入到5L四口瓶中，加入吡啶，冷卻至5°C，緩慢滴加對(duì)甲苯 磺酰氯，滴加過程控制溫度在25攝氏度以下，滴完25攝氏度反應(yīng)1小時(shí)。其中化合物II、三乙 胺和對(duì)甲苯磺酰氯的當(dāng)量比為1:2.0:1.0。反應(yīng)結(jié)束后，加入3L鹽水，分液，水相用DCM萃取 (1L X 3次），合并有機(jī)相，飽和食鹽水(2L)洗3遍，有機(jī)相干燥，濃縮，得到淺黃色固體，產(chǎn)率 96.2%〇
[0074] 2.化合物III-化合物IV
[0075]向2L四口瓶中依次加入化合物III、疊氮化鈉、DMF，化合物III和疊氮化鈉摩爾比 為1:3.0;化合物III和DMF的體積比為1:3。升溫至100°C反應(yīng)2小時(shí)，檢測(cè)原料反應(yīng)完全，降 溫至50°C后，倒入冰水中降溫淬滅。用1.5L乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，3L水洗3次、無水 硫酸鈉干燥、旋干獲得褐色油狀物，獲得含有化合物IV順式異構(gòu)體的產(chǎn)物，收率為96.3%。 [0076] 3.化合物IV-化合物V
[0077] 在5L THF中，加入LiBH4,控溫25°C左右分批加入化合物IV，加完后控溫25°C左右 反應(yīng)10小時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，緩慢加入3升NH4C1溶液中淬滅，過濾、分層，水相用乙酸乙酯2L 萃取3次，合并有機(jī)相，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥、旋干獲得含有化合物V的淡黃色油狀物，收 率為88.3%。
[0078] 4.化合物V-化合物I
[0079] 將化合物V溶于2LTHF中，加入PPh3，氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加 DEAD，其中化合物V、PPh3與DEAD 摩爾比為1:3:3;控溫25°C以下；滴加完畢后，室溫（22°C)反應(yīng)10小時(shí)。待檢測(cè)反應(yīng)完全后， 加入2L冰水中淬滅，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至3左右，分層，水相用乙酸乙酯2L萃取3次，水相用NaOH 調(diào)節(jié)pH至中性，用3L EA萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥、旋干，獲得白色固體，收率 至少不低于76.2%。
[0080] 上述步驟反應(yīng)的總收率不低于61.8%。
[0081 ] 實(shí)施例4制備（13,43)-2-芐基-2,5-二氮二環(huán)[2.2.2]辛烷的方法
[0082]本實(shí)施例的合成路線如下所示：
[0083]
[0084] 具體合成步驟如下：
[0085] 1.化合物II-化合物III
[0086]將化合物II溶于乙腈，加入到5L四口瓶中，加入DIPEA，冷卻至5°C，緩慢滴加苯磺 酰氯，滴加過程控制溫度在25攝氏度以下，滴完25攝氏度反應(yīng)1小時(shí)。其中化合物II、DIPEA 和苯磺酰氯的當(dāng)量比為1:1.0:3.0。反應(yīng)結(jié)束后，加入31^鹽水，用001萃取(31^\4次），合并有 機(jī)相，飽和食鹽水(2L)洗3遍，有機(jī)相干燥，濃縮，得到淺黃色固體，產(chǎn)率95.5%。
[0087] 2.化合物III-化合物IV
[0088]向2L四口瓶中依次加入化合物III、疊氮化鈉、DMF，化合物III和疊氮化鈉摩爾比 為1:1.5，化合物III和DMF的體積比為1:6。升溫至100°C反應(yīng)2小時(shí)，檢測(cè)原料反應(yīng)完全，降 溫至50°C后，倒入冰水中降溫淬滅。用1.5L乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，3L水洗3次、無水 硫酸鈉干燥、旋干獲得褐色油狀物，獲得含有化合物IV順式異構(gòu)體的產(chǎn)物，收率為97.2%。 [0089] 3.化合物IV-化合物V
[0090]在5L THF中，加入化合物IV，分批加入硼氫化鈉，加完后，加入催化量的碘，加完后 控溫25 °C左右反應(yīng)10小時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，緩慢加入3升NH4C1溶液中淬滅，過濾、分層，水相 用乙酸乙酯2L萃取3次，合并有機(jī)相，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥、旋干獲得含有化合物V的淡 黃色油狀物，收率為87.5%。
[0091] 4 ·化合物V-化合物I
[0092] 將化合物V溶于2L THF中，加入P(n-Bu)3,氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加 DIAD，其中化合物V、P(n-Bu)3與DIAD摩爾比為1:2:2;控溫25°(：以下；滴加完畢后，室溫(22°(：)反應(yīng)10小時(shí)。待檢測(cè)反 應(yīng)完全后，加入2L冰水中淬滅，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至3左右，分層，水相用乙酸乙酯2L萃取3次，水 相用NaOH調(diào)節(jié)pH至中性，用3L EA萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥、旋干，獲得白色固 體，收率為83 %。
[0093] 上述步驟反應(yīng)的總收率為67.4%。
[0094]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出：對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng) 視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 制備式I化合物的方法，式I為式I中，X為1或2; R2為芐基、Boc、Cbz、Ts、化的任意一種； 其特征在于:是將如下化合物作為原料，式II中，R3為甲基或乙基； 將母環(huán)上的徑基先進(jìn)行橫酷化反應(yīng)，接著用疊氮化物對(duì)橫酸醋基進(jìn)行取代反應(yīng)，然后 再經(jīng)還原反應(yīng)、閉環(huán)反應(yīng)后獲得。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述還原反應(yīng)將疊氮基還原為氨基，同時(shí) 將母環(huán)上的醋基還原為徑甲基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:所述橫酷化反應(yīng)為向化合物II中加入橫酷 化試劑，并在堿性條件下反應(yīng)，獲得式ΠI化合物式ΠΙ中，Ri為甲橫酷基、對(duì)甲苯橫酷基或苯橫酷基的任意一種;R3為甲基或乙基； 所述橫酷化試劑選自甲橫酷氯、對(duì)甲苯橫酷氯、苯橫酷氯、甲橫酸酢、對(duì)甲苯橫酸酢、苯 橫酸酢的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:所述橫酷化反應(yīng)中，化合物II、堿與橫酷化 試劑的摩爾比為1.0:1.0~2.0:1.0~3.0。5. 根據(jù)權(quán)利要求3~4任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于:所述橫酷化反應(yīng)中的堿為Ξ 乙胺、化晚、DIPEA、D腳、DIPA的任意一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:利用疊氮化鋼對(duì)化合物ΙΠ 的橫酸醋基進(jìn) 行S化取代反應(yīng)獲得式IV化合物7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于:所述S化取代反應(yīng)中化合物HI與疊氮化鋼 的摩爾比為1:1~3。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：所述還原反應(yīng)為化合物IV與還原試劑反 應(yīng)，獲得式V化合物所述還原試劑為棚氨化鐘/氯化裡、棚氨化裡、棚氨化鋼/艦、四氨侶裡的任意一種。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述閉環(huán)反應(yīng)為化合物V在有機(jī)憐試劑和 堿存在的條件下發(fā)生的分子內(nèi)雙分子親核取代反應(yīng);所述有機(jī)憐試劑選自PPh3或P(n-Bu)3。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于:所述閉環(huán)反應(yīng)中的堿為DIAD或DEAD;化合 物V、有機(jī)憐試劑和堿的摩爾比為1:1~3:1~3。
【文檔編號(hào)】C07D487/08GK106083862SQ201610405962
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月8日
【發(fā)明人】李磊, 胡平專, 陸宇, 張雷亮, 劉貴華
【申請(qǐng)人】南京富潤(rùn)凱德生物醫(yī)藥有限公司