一種(1s,4s)?2,5?二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種(1S，4S)?2，5?二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，該方法以5?羥基哌啶?2?甲酸酯(化合物II)為原料，通過對羥基和氨基的選擇性保護(hù)，保證反應(yīng)的高選擇性，該方法獲得的產(chǎn)物得率高、副產(chǎn)物低，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】
_種(1 S, 4S)-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷及其衍生物的合 成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及雜環(huán)有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體地說涉及一種（lS，4S)-2,5-二氮雜二環(huán) [2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近來發(fā)現(xiàn)一種選擇性激活/刺激哺乳動物中α-7煙堿性受體的化合物，能治療或預(yù) 防哺乳動物中由煙堿性乙酰膽堿受體傳遞功能障礙引起的疾病，在治療患有精神疾病、涉 及膽堿能系統(tǒng)功能障礙的神經(jīng)變性疾病和/或記憶和/或認(rèn)知障礙病癥的患者具有顯著效 果，主要包括精神分裂癥、焦慮癥、狂躁癥、抑郁癥、狂躁抑郁癥、圖雷特綜合癥、帕金森氏 病、亨延頓氏病、阿爾茲海默氏病、路易體癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、記憶障礙、記憶喪失、認(rèn) 知缺陷、注意力缺陷、注意缺陷障礙等，這些化合物是由2,5_二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷衍生 物與吲哚ΛΗ-吲哚/1，2_苯并異噁唑/1，2_苯并異噻唑等連接而得。
[0003] 目前專利申請W02005063767A1公開了以己二酸為原料的合成方法，路線如下：
[0005] 試劑和收率：（a)氯化亞砜，65°C，5 · 5h，收率：100% ; (b) i )Br2，85~95°C，7h; ii) 乙醇，-5°C，7天，收率:95%;(c)NaN3,乙醇，回流，18h，收率:81%;(d)鉑炭，乙醇，鹽酸，氫 氣，室溫，16h，收率 :85%;(幻丨）乙醇，醋酸，80°(：，211;^)三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫，1611; iii)NaOH，水，0°C;iv)甲醇鈉，乙醇，回流，16h，收率:47%;(f)硫酸，氫化鋁鋰，THF，fc，室 溫，16h，收率:92% ;(8奸(1/(：，!12，室溫，1611，收率:88%;(11)(8〇(3) 20，異丙醇/水，恥0!1，0°(：， 1.5h，收率:42%。
[0006] 該方法先經(jīng)過?；?、溴代和酯化、疊氮基取代、還原、還原胺化和關(guān)環(huán)、氫化鋁鋰還 原、鈀碳脫芐、上Boc基反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物1。該方法共8步反應(yīng)，總收率很低，只有10.45%， 不適合工業(yè)化生產(chǎn)。其原因主要在于：
[0007] 化合物3制備化合物4步驟:有很多單溴代的副產(chǎn)物，二溴代也會產(chǎn)生兩種不同產(chǎn) 物，只有一半能關(guān)環(huán)得到產(chǎn)品，所以實(shí)際收率很低；
[0008] 化合物4制備化合物5步驟:會有很多消除的產(chǎn)品，收率很低；
[0009] 化合物6制備化合物8步驟:還原胺化并關(guān)環(huán)，選擇性不好，工藝穩(wěn)定性差；
[0010] 化合物8制備化合物9步驟:氫化鋁鋰活性高，操作危險性大；
[0011] 化合物10制備化合物1步驟:上單Boc的選擇性差，損失較大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是提供一種適用于工業(yè)生產(chǎn)、收率高的（lS，4S)-2,5-二 氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法。
[0013] 技術(shù)方案:為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，一種合成式I化合物的方法：
[0015] 其中，R1選自對甲苯磺酰基、2-硝基苯磺?；娜我庖环N；
[0016] R2 選自 Boc、Cbz、Bn 的任意一種；
[0017] 其特征在于:該方法是利用化合物II為原料， "
，
[0019] 依次經(jīng)過如下反應(yīng)：
[0020] (1)先通過第一次磺?；磻?yīng)將化合物II的氮原子進(jìn)行保護(hù)，得到化合物III，
[0022] (2)先將化合物III的羥基形成硅烷醚得到化合物IV，再分離獲得反式結(jié)構(gòu)化合物 V，再去保護(hù)獲得反式結(jié)構(gòu)的化合物VI，
[0024] (3)然后第二次磺酰化化合物VI哌啶環(huán)上的羥基得到化合物VII，通過疊氮取代得 到化合物VIII、再還原獲得化合物IX，
[0026] (4)接著先保護(hù)化合物IX的氨基得到化合物X，再經(jīng)第三次磺?；磻?yīng)獲得化合物 XI，
[0028] (5)化合物XI通過關(guān)環(huán)反應(yīng)獲得化合物I;
[0029] 其中，R3選自甲基、乙基；
[0030] R4 選自 TBS、TMS 或 TBDPS;
[0031 ] R5選自甲磺酰基、對甲基苯磺?；虮郊柞；?；
[0032]所述步驟（1)第一次磺?；磻?yīng)是將化合物II溶于溶劑，在堿性條件下與對甲苯 磺酰氯或2-硝基苯磺酰氯發(fā)生磺酰化反應(yīng)得到化合物III;所述堿性條件來自碳酸鈉、碳 酸鉀或碳酸銫的任意一種;所述溶劑選自THF/水、乙腈/水、DMF/水、DMS0/水或二氧六環(huán)/水 的任意一種;該步驟是在0~50 °C反應(yīng)2~24小時，優(yōu)選在20~25°C下反應(yīng)12~15小時;化合 物II、堿與對甲苯磺酰氯或者2-硝基苯磺酰氯的摩爾比為1:1~1.5:1~1.05。
[0033] 所述步驟(2)是通過TBSC1、TMSC1、TBDPSC1的任意一種與化合物III在堿性條件下 反應(yīng)形成硅烷醚化合物IV;所述堿性條件來自咪唑、三乙胺、吡啶、DI PEA、DBU、DIPA的任意 一種;該步驟是在冰浴環(huán)境下，將化合物III溶于溶劑中，加入堿，再分批次加入前述TBSC1、 TMSC1、TBDPSC1的任意一種，于0~50°C下反應(yīng)0.5~24小時，優(yōu)選于20~25°C下反應(yīng)2~3小 時。所述溶劑包括但不限于DMF、乙腈、THF、DMS0、二氧六環(huán)的任意一種，得到化合物IV;其中 化合物III、TBSC1/TMSC1/TBDPSC1與堿的摩爾比為1:1~3:1 · 5~5。
[0034]然后通過柱層析分離，獲得具有反式結(jié)構(gòu)的化合物V。
[0035]然后硅烷醚去保護(hù)是化合物V在溶劑中，加入濃鹽酸、四丁基氟化銨、四乙基氟化 銨、稀硫酸、對甲苯磺酸中的任意一種，所述溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、THF、1，4-二氧六環(huán)、EA;于0~50 °C下反應(yīng)0.5~24小時，優(yōu)選于20~25 °C下反應(yīng)2~3小時得到化合物 VI 〇
[0036]所述步驟(3)和(4)中的第二次磺?；偷谌位酋；磻?yīng)是分別將化合物VI或 化合物X溶于溶劑，在堿性條件下與甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酸酐、對甲苯 磺酸酐、苯磺酸酐的任意一種發(fā)生磺酰化反應(yīng);所述堿性條件來自三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU 或DIPA的任意一種;所述溶劑選自001、01^』4、1'冊或乙腈的任意一種。
[0037] 其中化合物VI或化合物X、堿與磺酰化試劑的摩爾比為1:1~3:1~2,優(yōu)選為1:1.5 :1.1;溫度為-10~25°c，優(yōu)選為0~10°C ;時間為lOmin~3h，優(yōu)選為0.5h。
[0038] 所述步驟(3)的疊氮取代為化合物VII在DMF中與疊氮化鈉反應(yīng)得到化合物VIII; 其中化合物VII與疊氮化鈉的摩爾比為1:1~3,優(yōu)選為1:1.5~2;溫度為90~120°C，優(yōu)選為 110°C ;時間為1~24h，優(yōu)選為2~3h。
[0039] 所述步驟(3)的還原反應(yīng)包括但不限于選用四氫鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉/碘、硼 氫化鉀/氯化鋰的任意一種作為還原試劑，同時將疊氮基和-COOR 3分別還原為氨基和_ CH20H;溫度為0~50°C，優(yōu)選為20~25°C ;時間為1~24h，優(yōu)選為10~15h;化合物VIII與還 原試劑的摩爾比為1:1~2，優(yōu)選為1:2。
[0040] 所述步驟(4)的保護(hù)化合物IX的氨基得到化合物X，是化合物IX溶于溶劑，在堿性 條件下與(Boc)20、CbzCl、芐氯中的任意一種反應(yīng)，所述的堿性條件來自TEA、碳酸鈉、碳酸 鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、吡啶、DIPEA、DBU中的任意一種;溶劑選自甲醇、乙醇、DMF、 1，4_二氧六環(huán)、THF、水中的一種或兩種。
[0041] 所述步驟(5)的關(guān)環(huán)反應(yīng)是將化合物XI溶于溶劑，與堿發(fā)生反應(yīng);所述的堿選自氫 化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、LDA、HMDSLi、HMDSNa、 HMDSK的任意一種;所述溶劑選自DMF或者THF;化合物XI與堿的摩爾比為1:1~3,優(yōu)選為1: 1.2〇
[0042] 其中，所述化合物II是基于化合物XII經(jīng)如下任意順序步驟獲得：
L〇〇44」（A)氫化:加入金屬催化劑后通入高壓氫氣（1~7MPa)，所述金屬催化劑為鈀碳、氫 氧化鈀炭、二氧化鉑、銠碳、鉑碳、釕碳、鎳的任意一種；
[0045] (B)酯化:在催化劑存在下與醇發(fā)生酯化反應(yīng)，所述催化劑選自氯化亞砜或鹽酸； 所述醇選自甲醇、乙醇的任意一種;原料與催化劑的摩爾比為1:0.5~3。
[0046] 也即是說，化合物XII或化合物II都可以作為本發(fā)明合成方法的起始原料。當(dāng)用化 合物XII作為起始原料時，無論先氫化再酯化、先酯化再氫化都可以直接獲得化合物II。
[0047] 制備化合物I的無機(jī)酸或有機(jī)酸銨鹽的方法，在上述關(guān)環(huán)反應(yīng)后，將化合物I溶于 醇溶液中，加入鎂粉，超聲引發(fā)，反應(yīng)結(jié)束后加入MTBE、十水合硫酸鈉攪拌、過濾，濾液干燥 濃縮后;冰浴下加入有機(jī)酸或無機(jī)酸的醇溶液，所述有機(jī)酸包括但不限于草酸、對甲苯磺 酸、酒石酸、富馬酸的任意一種，所述無機(jī)酸選自鹽酸或硫酸;所述醇溶液為甲醇或乙醇;其 中化合物I與鎂粉的摩爾比為1:3~20。
[0048] 本發(fā)明的方法直接是基于5-羥基哌啶-2-甲酸酯（化合物II)或5-羥基吡啶-2-甲 酸(化合物XII)為原料進(jìn)行合成，而后通過疊氮化增加第二個氮原子，而現(xiàn)有技術(shù)是在碳鏈 上通過先溴代后疊氮還原的方式同時增加兩個雜氮原子進(jìn)而反應(yīng)獲得，溴代的步驟副產(chǎn)物 過多，本發(fā)明從設(shè)計(jì)上進(jìn)行了優(yōu)化?，F(xiàn)有技術(shù)最后一步上Boc選擇性差，而本發(fā)明引入Boc 等基團(tuán)時，另一個N原子已無取代位，從而保證了高選擇性。而且本發(fā)明的方法每一步的目 標(biāo)產(chǎn)品明確，操作方法簡單，工藝穩(wěn)定，收率高，純化方便，易于放大生產(chǎn)。
[0049] 說明書中涉及到的反應(yīng)試劑和縮寫如下所示：
[0050] Boc 叔丁基氧羰基
[0051 ] TsCl 對甲磺酰氯
[0052] NsCl 2-硝基苯磺酰氯
[0053] TBSC1 叔丁基二甲基氯硅烷
[0054] TMSC1 三甲基氯硅烷
[0055] TBDPSC1叔丁基二苯基氯硅烷 [0056] MTBE 甲基叔丁基醚
[0057] THF 四氫呋喃
[0058] DMF N，N_二甲基甲酰胺
[0059] DMS0 二甲亞砜
[0060] DIPEA N，N-二異丙基乙胺
[0061] DBU 1，8-二氮雜二環(huán) ^^一碳-7-烯
[0062] DIPA 二異丙胺
[0063] DCM 二氯甲烷
[0064] DME 乙二醇二甲醚
[0065] EA 乙酸乙酯
【具體實(shí)施方式】
[0066] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明。
[0067] 實(shí)施例1
[0069] 1.化合物XII制備化合物XIII-1
[0070] 將化合物XII(350.00g，2.516mol，1.0eq.)溶于水/甲醇（5L/1L)中，加入Pd(0H)2/ C(50.00g)，置入高壓釜，通入H2(3.5MPa)、65 °C反應(yīng)24h。LC-Ms檢測原料消失，出釜，過濾， 濾液濃縮并用甲苯多次帶水得棕色液體365.22g，直接投下一步，（理論)收率:100%。
[0071] 2.化合物XII1-1制備化合物II-1
[0072] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（365.228,2.516111〇1，1.069.)溶于]\^0!1(300011^)中。冰浴 下滴加 S0C12(448.99g，3.774mol，1.5eq.)滴加過程溫度可升至回流，滴畢，回流2h。LC-Ms 檢測反應(yīng)完全;減壓蒸除溶劑，得棕黃色液體489.8lg，（理論)收率:100 %。將其粗品直接投 入下一步。
[0073] 3.化合物II-1制備化合物II1-1
[0074] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（400 · 50g，2 · 546mol，1 · Oeq ·)溶于THF/H20(3000mL/3000 mL)中，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)其pH=7左右，再向其中加入碳酸鈉(400.04g，3.774mol，1.5eq.WP TsCl(479.68g，2.516mol，1.0eq.)，加畢于25°C反應(yīng) 15ΚΤΙΧ檢測原料消失(PE:EA=l:l，Rf =0.50，UV+I2顯色），反應(yīng)液過濾、分液，水相用EA(1 OOOmL X 2)萃取，合并有機(jī)相并用飽和 食鹽水（3000mL X 2)洗滌、干燥、濃縮、制砂、柱層析（PE : EA = 2 : 1~1:1)得黃色液體 624.00g，收率為 79 %。
[0075] 4 ·化合物II1-1制備化合物IV-1制備化合物V-1
[0076]冰浴下，將上一步驟獲得的產(chǎn)物（624 · OOg，1 · 991mol，1 · Oeq ·)溶于DMF(5000mL) 中，加入咪唑（338.87g，4.978mol，2.5eq.)，再分批加入TBSC1(420.12g，2.787mol， 1.4eq.)，加畢，25°C反應(yīng)3h。TLC檢測反應(yīng)完全(PE: EA = 5:1，Rf = 0.6)。將反應(yīng)液倒入冰水 (5000mL)中，用MTBE(3000mLX4)萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(5LX4)洗滌、干燥、過 濾、濃縮、制砂、柱層析(PE: EA = 20:1~15:1)得無色液體345.00g，收率:57 %。
[0077] 5.化合物V-1制備化合物VI-1
[0078] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（450 · 00g，1 · 052mol，1 · Oeq·)溶于Me0H(2000mL)中，加入 濃鹽酸（150mL)，放熱，控制30~40°C，滴畢室溫下（25°C)攪拌3h，TLC檢測原料消失。反應(yīng)液 減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入DCM(2500mL)，用飽和食鹽水(2500mLX2)洗滌，再用飽和碳 酸氫鈉溶液(2500mL X 1)洗滌、干燥、濃縮得到淺黃色油狀液體360.00g，收率為90 %。
[0079] 6.化合物VI-1制備化合物VII-1
[0080]將上一步驟獲得的產(chǎn)物（328 · 70g，1 · 049mo 1，1 · Oeq ·)溶于DCM(2000mL)中，加入 TEA(159·27g，l·574mol，l·5eq·)，冰鹽浴下T<-5°C，向其中滴加 MsCl(132·19g，l·154mol， 1. leq.)，滴加過程放熱，控制內(nèi)溫<10°C，滴畢攪拌反應(yīng)20min，TLC檢測原料消失(PE:EA = 1:1; Rf = 0.42)。向反應(yīng)液中加入水（1000mL)充分?jǐn)嚢韬蠓忠?，水相用飽和食鹽水（1000mL X 1)洗滌、干燥、濾液濃縮得棕色油狀液體410.65g，（理論)收率:100 %，直接投入下一步。 [0081 ] 7.化合物VII-1制備化合物VII1-1
[0082] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（410.658，1.049111〇1，1.069.)溶于01^(200011^)中，加入 恥吣（136.37 8,2.098111〇1，2.069.)，加畢升溫至110~120°(：，攪拌反應(yīng)1511，孔(：檢測原料消 失（PE: EA = 3:1，Rf = 0 · 52)。將反應(yīng)液倒入冰水（3000mL)中，攪拌5 min;用MTBE(1200mL X 4)提取，合并MTBE層，并用飽和食鹽水(3000mL X 3)洗滌、干燥、濃縮、制砂、柱層析(PE: EA = 6:1~3:1)得白色固體200.00g，收率為56%。
[0083] 8.化合物VII1-1制備化合物IX-1
[0084] 冰水浴下將LAH(44 · 86g，1 · 182mol，2 · Oeq ·)懸浮于THF(2000mL)中，向其中滴加上 一步驟獲得的產(chǎn)物(200.00g，0.59lmo 1，1. Oeq.)，滴加過程放熱放氣，控制溫度< 25 °C，滴 畢，室溫反應(yīng)15h，TLC檢測原料消失(PE: EA = 3:1，Rf = 0)。冰水浴下依次滴加水(44.86g)， 15%Na0H(45mL)及水（120g)淬滅反應(yīng)，充分?jǐn)嚢?0min;過濾，濾餅用THF(200mLX3)洗滌， 合并有機(jī)相，濃縮得白色固體168.07g，（理論)收率:100 %。
[0085] 9化合物IX-1制備化合物X-1
[0086] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（168 · 07g，0 · 591mol，1 · Oeq·)溶于Me0H(1200mL)中，加入 TEA(89·76g，0·887mol，l·5eq·)，冰水浴下，分批加入（Boc)20( 135·53g，0·621mol， 1.05eq.)，該過程放熱放氣，控制溫度<30°C，加畢攪拌反應(yīng)4h，TLC顯示原料消失。減壓蒸 除溶劑，向殘留物中加入EA(1500mL)，用飽和食鹽水(800mL X 2)洗滌、干燥、濃縮后向殘留 物中加入PE(800mL)不停攪拌析出大量白色固體，過濾，烘干得白色固體173.70g，收率為 80% 〇
[0087] 10.化合物X-1制備化合物XI-1
[0088]將上一步驟獲得的產(chǎn)物（173 · 70g，0 · 470mo 1，1 · Oeq ·)溶于DCM(2000mL)中，加入 TEA(59.22g，0.517mol，l .5eq.)，冰鹽浴下溫度<-5°C，向其中滴加 MsCl(71.34g， 0.705mol，1. leq.)，滴加過程放熱，控制溫度< 10°C，滴畢攪拌反應(yīng)20min，TLC檢測原料消 失(PE: EA = 1:1; Rf c = 0.80)。向反應(yīng)液中加入水（1 OOOmL)充分?jǐn)嚢韬蠓忠海嘤蔑柡褪?鹽水（1 OOOmLX 1)洗滌、干燥、濾液濃縮得棕色油狀液體217.42g，（理論)收率：100%，直接 投入下一步。
[0089] 11.化合物XI-1制備化合物1-1
[0090] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（217 · 42g，0 · 470mol，1 · Oeq ·)溶于DMF( 1200mL)中，冰水浴 下分批加入NaH(60 % ) (22.56g，0.564mol，1.2eq.)，加入過程放熱放氣，控制溫度<25°C攪 拌反應(yīng)2h; TLC顯示反應(yīng)完畢。（PE:EA= 1:1，Rf c = 0.82)。將反應(yīng)液倒入冰水(2000mL)中，攪 拌5min;用MTBE(1200mLX4)提取;合并MTBE用飽和食鹽水（2000mLX3)洗滌、干燥、濃縮后 向殘留物中加入PE:EA=10:l(300mL)充分?jǐn)嚢栉龀龃罅堪咨腆w，過濾、烘干得白色固體 130.50g，收率為 76%。
[0091] 所得化合物1-1可與鎂粉反應(yīng)脫去Ts保護(hù)后，再與其他酸形成各種銨鹽形式，如鹽 酸鹽，草酸鹽，對甲苯磺酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽等。
[0092] 實(shí)施例2
[0094] 1.化合物XII制備化合物XIII-2
[0095] 將化合物XII (350 · 00g，2 · 516mol，1 · Oeq·)溶于Et0H(3000mL)中。冰浴下滴加濃 HC1 (127.5g，1.258mo 1，0.5eq.)滴加過程溫度可升至回流，滴畢，回流6h。LC-Ms檢測反應(yīng)完 全;減壓蒸除溶劑，得棕黃色液體491.56g，（理論)收率:100 %。將其粗品直接投入下一步。
[0096] 2 ·化合物XIII -2制備化合物II -2
[0097] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物(491.568,2.516111〇1，1.〇69.)溶于水/乙醇（517比）中，加 入Pd/C(50.00g)，置入高壓釜，通入H 2(7MPa)、65°C反應(yīng)26ΚΙΧ-Μ8檢測原料消失，出釜，過 濾，濾液濃縮并用甲苯多次帶水最終得棕色液體446.21g，直接投下一步，（理論）收率： 100%〇
[0098] 3.化合物II-2制備化合物II1-2
[0099] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（446.218,2.516!11〇1，1.069.)溶于乙腈/!120(400011117 4000mL)中，加入碳酸鉀調(diào)節(jié)其pH = 7左右，再向其中加入碳酸鉀（347.73g，2.516mol， l.Oeq.)和NsCl(557.60g，2.516mol，1.0eq·)，加畢于 20°C 反應(yīng) 121UTLC 檢測原料消失，反應(yīng) 液過濾、濃縮，用EA (1 OOOmL X 2)萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(3000mL X 2)洗滌、干燥、 濃縮、制砂、柱層析得黃色液體685.26g，收率為76 %。
[0100] 4.化合物III -2制備化合物IV-2制備化合物V-2
[0101] 冰浴下，將上一步驟獲得的產(chǎn)物（685.268，1.912!11〇1，1.069.)溶于乙腈（50001^) 中，加入TEA(290 · 20g，2 · 868mol，1 · 5eq ·)，再分批加入TMSC1 (207 · 71g，1 · 912mol，1 · Oeq ·)， 加畢，20°C反應(yīng)2h。TLC檢測反應(yīng)完全(PE: EA = 5:1，Rf = 0 · 5)。將反應(yīng)液倒入冰水(5000mL) 中，用MTBE(3000mLX4)萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(5LX4)洗滌、干燥、過濾、濃縮、 制砂、柱層析得無色液體535.14g，收率:65%。
[0102] 5.化合物V-2制備化合物VI-2
[0103] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（535.148，1.243!11〇1，1.069.)溶于1'冊(20001^)中，加入對 甲苯磺酸（321.00g，1.864mol，1.5eq.)，放熱，控制30~40°C，滴畢室溫下（20°C )攪拌2h， TLC檢測原料消失。反應(yīng)液減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入DCM(2500mL)，用飽和食鹽水 (2500mL X 2)洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液(2500mL X 1)洗滌、干燥、濃縮得到淺黃色油狀液 體409.78g，收率為92 %。
[0104] 6.化合物VI-2制備化合物VII-2
[0105] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物(409.788丄143111〇1丄069.)溶于01^(20001^)中，加入吡 啶（90.418，1.143!11〇1，1.069.)，控制溫度-10°(：，向其中滴加了8(：1(218.0(^，1.143111〇1， 1. Oeq.)，滴加過程放熱，控制內(nèi)溫<25°C，滴畢攪拌反應(yīng)3h，TLC檢測原料消失。向反應(yīng)液中 加入水（1 OOOmL)充分?jǐn)嚢韬蠓忠?，水相用飽和食鹽水（1000mL X 1)洗滌、干燥、濾液濃縮得 棕色油狀液體593.00g，（理論)收率:100 %，直接投入下一步。
[0106] 7.化合物VII-2制備化合物VII1-2
[0107]將上一步驟獲得的產(chǎn)物（593.0(^，1.143111〇1，1.069.)溶于01^(20001^)中，加入 NaN3(74.30g，1.143mol，1. Oeq.)，加畢升溫至90 °C，攪拌反應(yīng)24h，TLC檢測原料消失。將反 應(yīng)液倒入冰水(3000mL)中，攪拌5min;用MTBE (1200mL X 4)提取，合并MTBE層，并用飽和食鹽 水(3000mL X 3)洗滌、干燥、濃縮、制砂、柱層析得白色固體284.80g，收率為65 %。
[0108] 8.化合物VII1-2制備化合物IX-2
[0109] 冰水浴下將硼氫化鉀（40.07g，0.743mol，1.0eq.)懸浮于THF(2000mL)中，向其中 加入LiCl(31.50g，0.743mol，1 .Oeq.)，攪拌30min;向其中滴加上一步驟獲得的產(chǎn)物 (284.80g，0.743mol，1. Oeq.)，滴加過程放熱放氣，控制溫度<20°C，滴畢，50°C反應(yīng)10h， TLC檢測原料消失。冰水浴下依次滴加水(44.86g)，15%Na0H(45mL)及水（120g)淬滅反應(yīng)， 充分?jǐn)嚢?0min;過濾，濾餅用THF( 200mL X 3)洗滌，合并有機(jī)相，濃縮得白色固體238.23g， (理論)收率:100%。
[0110] 9化合物IX-2制備化合物X-2
[0111] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（238.238,0.743111〇1，1.069.)溶于1'冊（120011^)和水 (1000mL)中，加入碳酸鉀（154.00g，l. 114mol，1 · 5eq ·)，冰水浴下，分批加入CbzCl (133.08g，0.780mol，1.05eq.)，該過程放熱，控制溫度<30°C，加畢攪拌反應(yīng)6h，TLC顯示原 料消失。分層分液，水相用EA萃取2次，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水(800mL X 2)洗滌、干燥、濃 縮后向殘留物中加入PE(800mL)不停攪拌析出大量白色固體，過濾，烘干得白色固體 283.87g，收率為 85 %。
[0112] 10.化合物X-2制備化合物XI-2
[0113] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（283.878,0.631!11〇1，1.069.)溶于1'冊（20001^)中，加入 DBU( 288 · 00g，1 · 893mol，3 · Oeq ·)，冰鹽浴下溫度<-5 °C，向其中滴加 TsCl (240.60g， 1.262mol，2. Oeq.)，滴加過程放熱，控制溫度< 10°C，滴畢攪拌反應(yīng)20min，TLC檢測原料消 失。向反應(yīng)液中加入水（1 OOOrnL)充分?jǐn)嚢韬蠓忠?，水相用飽和食鹽水（1 OOOrnL X 1)洗滌、干 燥、濾液濃縮得棕色油狀液體385.22g，（理論)收率:100 %，直接投入下一步。
[0114] 11.化合物XI-2制備化合物1-2
[0115] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（385.22g，0.63lmol，1. Oeq.)溶于DMF( 1200mL)中，冰水浴 下分批加入碳酸銫(206.00g，0.63lmo 1，1. Oeq.)，加入過程放熱，控制溫度< 25 °C攪拌反 應(yīng)3h; TLC顯示反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液倒入冰水（2000mL)中，攪拌5min;用MTBE(1200mL X 4)提 取;合并MTBE用飽和食鹽水（2000mL X 3)洗滌、干燥、濃縮后向殘留物中加入PE: EA = 10:1 (400mL)充分?jǐn)嚢栉龀龃罅堪咨腆w，過濾、烘干得白色固體223.44g，收率為82 %。
[0116] 所得化合物1-2可與鎂粉反應(yīng)脫去Ns保護(hù)后，再與其他酸形成各種銨鹽形式，如鹽 酸鹽，草酸鹽，對甲苯磺酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽等。
[0117] 實(shí)施例3
[0119] 1.化合物XII制備化合物XIII-3
[0120] 將化合物父11(350.0(^，2.516111〇1，1.069.)溶于水/甲醇（51711^)中，加入肋/〇 (50.00g)，置入高壓釜，通入H2(lMPa)、70°C反應(yīng)18h。LC-Ms檢測原料消失，出釜，過濾，濾液 濃縮并用甲苯多次帶水得棕色液體365.22g，直接投下一步，（理論）收率:100%。
[0121] 2.化合物XIII -3制備化合物II -3
[0122] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（365.228,2.516111〇1，1.069.)溶于]\^0!1(300011^)中。冰浴 下滴加 S0C12(898.00g，7.548mol，3. Oeq.)滴加過程溫度可升至回流，滴畢，回流lh。LC-Ms 檢測反應(yīng)完全;減壓蒸除溶劑，得棕黃色液體489.8lg，（理論)收率:100 %。將其粗品直接投 入下一步。
[0123] 3.化合物II-3制備化合物II1-3
[0124] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（400.5(^，2.516111〇1，1.〇69.)溶于1，4-二氧六環(huán)/!12〇 (3000mL/3000mL)中，加入碳酸銫調(diào)節(jié)其pH = 7左右，再向其中加入碳酸銫（1229.6g， 3.774mol，1.5eq.)和TsCl(503.6g，2.642mol，1.05eq·)，加畢于50°C反應(yīng)51UTLC檢測原料 消失，反應(yīng)液過濾、分液，水相用EA(1000mL X 2)萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(3000mL X 2)洗滌、干燥、濃縮、制砂、柱層析得黃色液體615.00g，收率為78 %。
[0125] 4 ·化合物III -3制備化合物IV-3制備化合物V-3
[0126] 冰浴下，將上一步驟獲得的產(chǎn)物(615.0(^，1.962111〇1，1.〇69.)溶于1，4-二氧六環(huán) (5000mL)中，加入DIPEA( 1267 · 94g，9 · 810mol，5 · Oeq·)，再分批加入TBDPSCI (1617 · 86g， 5.886mol，3. Oeq.)，加畢，50°C反應(yīng)0.51UTLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入冰水(5000mL) 中，用MTBE(3000mLX4)萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(5LX4)洗滌、干燥、過濾、濃縮、 制砂、柱層析得無色液體671.20g，收率:62%。
[0127] 5.化合物V-3制備化合物VI-3
[0128] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物(671 · 20g，1 · 216mol，1 .Oeq.)溶于 1，4_二氧六環(huán)(2000mL) 中，加入TBAF(636 · 10g，2 · 432mol，2 · Oeq ·)，放熱，控制30~40°C，滴畢50°C攪拌0 · 5h，TLC檢 測原料消失。反應(yīng)液減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入DCM(2500mL)，用飽和食鹽水(2500mL X 2 )洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液（2500mL X 1)洗滌、干燥、濃縮得到淺黃色油狀液體 354.40g，收率為 93 %。
[0129] 6.化合物VI-3制備化合物VII-3
[0130] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（354.4(^，1.131111〇1，1.069.)溶于1'冊（20001^)中，加入 01卩厶（226.0(^，1.696111〇1，1.569.)，冰鹽浴下1'<-5°(：，向其中滴加甲磺酸酐（216.72 8， 1.244mol，1. leq.)，滴加過程放熱，控制內(nèi)溫< 10°C，滴畢攪拌反應(yīng)20min，TLC檢測原料消 失。向反應(yīng)液中加入水（1 OOOrnL)充分?jǐn)嚢韬蠓忠?，水相用飽和食鹽水（1 OOOrnL X 1)洗滌、干 燥、濾液濃縮得棕色油狀液體442.75g，（理論)收率:100 %，直接投入下一步。
[0131] 7.化合物VII -3制備化合物VIII -3
[0132] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（442.75g，1.131mol，1. Oeq.)溶于DMF(2000mL)中，加入 NaN3 (220.60g，3.393mo 1，3 . Oeq.)，加畢升溫至110~120 °C，攪拌反應(yīng)5h，TLC檢測原料消 失。將反應(yīng)液倒入冰水(3000mL)中，攪拌5min;用MTBE(1200mL X 4)提取，合并MTBE層，并用 飽和食鹽水(3000mL X 3)洗滌、干燥、濃縮、制砂、柱層析得白色固體229.63g，收率為60 %。
[0133] 8.化合物VII1-3制備化合物IX-3
[0134] 冰水浴下將硼氫化鋰（22.17g，1.018mol，1 · 5eq.)懸浮于THF(2000mL)中，向其中 滴加上一步驟獲得的產(chǎn)物(229.63g，0.679mol，1. Oeq.)，滴加過程放熱放氣，控制溫度<25 °C，滴畢，50°C反應(yīng)lh，TLC檢測原料消失。冰水浴下依次滴加水(44.86g)，15%Na0H(45mL) 及水（120g)淬滅反應(yīng)，充分?jǐn)嚢?0min;過濾，濾餅用THF (200mL X 3)洗滌，合并有機(jī)相，濃縮 得白色固體193.10g，（理論)收率:100%。
[0135] 9化合物IX-3制備化合物X-3
[0136] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（193.1(^，0.679111〇1，1.(^.)溶于1，4-二氧六環(huán)（12001^) 和水（1000mL)中，加入碳酸氫鈉（85.55g，1.018mol，1.5eq.)，冰水浴下，分批加入節(jié)氯 (90.24g，0.713mol，1.05eq.)，該過程放熱，控制溫度<30°C，加畢攪拌反應(yīng)8h，TLC顯示原 料消失。減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入EA(1500mL)，用飽和食鹽水(800mL X 2)洗滌、干燥、 濃縮后向殘留物中加入PE(800mL)不停攪拌析出大量白色固體，過濾，烘干得白色固體 200.90g，收率為 79 %。
[0137] 10.化合物X-3制備化合物XI-3
[0138] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（200 · 90g，0 · 536mol，1 · Oeq ·)溶于乙腈（2000mL)中，加入 DIPEA(104.00g，0.804mol，1.5eq.)，冰鹽浴下溫度<-5°C，向其中滴加苯磺酰氯（104.13g， 0.590mol，1. leq.)，滴加過程放熱，控制溫度< 10°C，滴畢攪拌反應(yīng)20min，TLC檢測原料消 失。向反應(yīng)液中加入水（1 OOOrnL)充分?jǐn)嚢韬蠓忠?，水相用飽和食鹽水（1 OOOrnL X 1)洗滌、干 燥、濾液濃縮得棕色油狀液體275.86g，（理論)收率:100 %，直接投入下一步。
[0139] 11.化合物XI-3制備化合物1-3
[0140] 將上一步驟獲得的產(chǎn)物（275.868,0.536111〇1，1.069.)溶于1'冊（120011^)中，-30 1€ 下緩慢滴加 LDA( lmol/L) (1607mL，1 · 607mol，3 · Oeq ·)，加入過程放熱，控制溫度<-30°C攪 拌反應(yīng)2h; TLC顯示反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液倒入冰水(2000mL)中，攪拌5min;用MTBE(1200mL X 4)提取;合并MTBE用飽和食鹽水(2000mLX3)洗滌、干燥、濃縮后向殘留物中加入PE:EA=10 :1 (300mL)充分?jǐn)嚢栉龀龃罅堪咨腆w，過濾、烘干得白色固體149.00g，收率為78%。
[0141] 所得化合物1-3可與鎂粉反應(yīng)脫去Ts保護(hù)后，再與其他酸形成各種銨鹽形式，如鹽 酸鹽，草酸鹽，對甲苯磺酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽等。
[0142] 實(shí)施例4
[0144] 將化合物1-1 (130 · 50g，0 · 356mol，1 · Oeq ·)加熱溶于甲醇（500mL)中，加入鎂粉 (1 · 44g)，超聲引發(fā)，然后分批加入鎂粉(84 · 00g，共3 · 56mol，10 · Oeq ·)，繼續(xù)超聲反應(yīng)。加 畢，TLC檢測反應(yīng)完全，濃縮反應(yīng)液，向殘留物中加入MTBE(lOOOmL)、十水合硫酸鈉 (286·76g，0·890mol，2·5eq·)攪拌40min，過濾，濾餅用MTBE(1000mLX3)洗滌，合并濾液后 干燥，濃縮至約800mL，降溫至0°C左右，加入草酸（22.44g，0.178mol，0.5eq.)的乙醇 (200mL)溶液，有大量白色固體析出，繼續(xù)攪拌30min，過濾，濾餅干燥得白色固體78.88g，收 率:86%。
[0145] 實(shí)施例5
[0147] 將化合物1-2(215.0(^，0.498111〇1，1.069.)加熱溶于乙醇（6001^)中，加入鎂粉 (1.86 8)，超聲引發(fā)，然后分批加入鎂粉(34.0(^，共1.494111〇1，3.(^.)，繼續(xù)超聲反應(yīng)。加 畢，TLC檢測反應(yīng)完全，濃縮反應(yīng)液，向殘留物中加入MTBE(lOOOmL)、十水合硫酸鈉 (401 · 00g，1 · 245mol，2 · 5eq·)攪拌40min，過濾，濾餅用MTBE( 1000mL X 3)洗滌，合并濾液后 干燥，濃縮至約800mL，降溫至0 °C左右，加入HC1的乙醇溶液（1.5mo 1/L) (332mL，0.498mo 1， 1. Oeq.)，有大量白色固體析出，繼續(xù)攪拌30min，過濾，濾餅干燥得白色固體115.50g，收率： 82%〇
[0148] 實(shí)施例6
[0150] 將化合物1-3 (178 · 24g，0 · 500mol，1 · Oeq ·)加熱溶于甲醇（500mL)中，加入鎂粉 (5.008)，超聲引發(fā)，然后分批加入鎂粉(235.0(^，共10.000111〇1，20.06卩.），繼續(xù)超聲反應(yīng)。 加畢，TLC檢測反應(yīng)完全，濃縮反應(yīng)液，向殘留物中加入MTBE(lOOOmL)、十水合硫酸鈉 (402.7(^，1.25111〇1，2.569.)攪拌401^11，過濾，濾餅用肌^(10001111^3)洗滌，合并濾液后干 燥，濃縮至約800mL，降溫至0°C左右，加入草酸(22 · 51g，0 · 25mol，0 · 5eq·)的乙醇（200mL)溶 液，有大量白色固體析出，繼續(xù)攪拌30min，過濾，濾餅干燥得白色固體105.11 g，收率:85 %。
[0151] 實(shí)施例7
[0153] 將化合物1-1 (183 · 24g，0 · 500mol，1 · Oeq ·)加熱溶于甲醇（500mL)中，加入鎂粉 (5.00g)，超聲引發(fā)，然后分批加入鎂粉（115.00g，共5. OOOmol，10.0 eq.)，繼續(xù)超聲反應(yīng)。加 畢，TLC檢測反應(yīng)完全，濃縮反應(yīng)液，向殘留物中加入MTBE(lOOOmL)、十水合硫酸鈉 (402 · 70g，1 · 25mo 1，2 · 5eq ·)攪拌40min，過濾，濾餅用MTBE(1000 mL X 3)洗滌，合并濾液后 干燥，濃縮至約800mL，降溫至0°C左右，加入酒石酸（37 · 52g，0 · 25mol，0 · 5eq ·)的乙醇 (200mL)溶液，有大量白色固體析出，繼續(xù)攪拌30min，過濾，濾餅干燥得白色固體129.30g， 收率:90%。
[0154]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出：對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng) 視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成式I化合物的方法，其中，R1選自對甲苯磺?；?、2-硝基苯磺酰基的任意一種； R2選自Boc、Cbz、Bn的任意一種； 其特征在于:該方法是利用化合物II為原料，依次經(jīng)過如下反應(yīng)： (1) 先通過第一次磺酰化反應(yīng)將化合物II的氮原子進(jìn)行保護(hù)，得到化合物III，(2) 先將化合物III的羥基形成硅烷醚得到化合物IV，再分離獲得反式結(jié)構(gòu)化合物V，再 去保護(hù)獲得反式結(jié)構(gòu)的化合物VI，(3) 然后第二次磺酰化化合物VI哌啶環(huán)上的羥基得到化合物VII，通過疊氮取代得到化 合物VIII、再還原獲得化合物IX，(4) 接著先保護(hù)化合物IX的氨基得到化合物X，再經(jīng)第三次磺?；磻?yīng)獲得化合物XI，(5)化合物XI通過關(guān)環(huán)反應(yīng)獲得化合物I; 其中，R3選自甲基、乙基； R4 選自 TBS、TMS 或 TBDPS; R5選自甲磺?；?、對甲基苯磺酰基或苯甲?；?。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(2)是通過TBSC1、TMSC1、TBDPSC1 的任意一種與化合物III在堿性條件下反應(yīng)形成硅烷醚化合物IV;所述堿性條件選自咪唑、 三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU、DIPA的任意一種；化合物III、TBSC1/TMSC1/TBDPSC1與堿的摩爾 比為1:1~3:1.5~5。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:所述步驟(2)中通過柱層析分離，獲得反式 結(jié)構(gòu)的化合物V。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟（1)中第一次磺酰化反應(yīng)是將化 合物II溶于溶劑，在堿性條件下與對甲苯磺酰氯或者2-硝基苯磺酰氯的任意一種發(fā)生磺酰 化反應(yīng);所述堿性條件來自碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫的任意一種;所述溶劑選自THF/水、乙 腈/水、DMF/水、DMSO/水或二氧六環(huán)/水的任意一種;化合物II、堿與對甲苯磺酰氯或者2-硝 基苯磺酰氯的摩爾比為1:1~1.5:1~1.05。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(3)和(4)中第二次磺?；偷谌?次磺?；磻?yīng)是分別將化合物VI或化合物X溶于溶劑，在堿性條件下與磺?；噭┌l(fā)生磺 ?；磻?yīng);所述堿性條件來自三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU或DIPA的任意一種；所述溶劑選自 DCM、DME、EA、THF或乙腈的任意一種;化合物VI或化合物X、堿與磺?；噭┑哪柋葹?:1 ~3:1~2; 所述磺?；噭┻x自甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐、苯 磺酸酐的任意一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(3)的還原反應(yīng)選用四氫鋁鋰、硼 氫化鋰、硼氫化鈉/碘、硼氫化鉀/氯化鋰的任意一種作為還原試劑，同時將疊氮基和-COOR 3 分別還原為氨基和-CH2OH;化合物VIII與還原試劑的摩爾比為1:1~2。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(5)的關(guān)環(huán)反應(yīng)是將化合物XI溶 于溶劑，與堿發(fā)生反應(yīng);所述的堿選自氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、甲醇鈉、乙醇鈉、叔 丁醇鉀、正丁基鋰、〇^、圓031^、圓03似、圓031(的任意一種 ;所述溶劑選自01^或者1'冊;化合 物XI與堿的摩爾比為1:1~3。8. 根據(jù)權(quán)利要求1~7任意一種所述的方法，其特征在于，所述化合物II是基于化合物 XII經(jīng)如下任意順序步驟獲得：(A) 氫化:加入金屬催化劑后通入高壓氫氣，所述金屬催化劑為鈀碳、氫氧化鈀炭、二氧 化鉑、銠碳、鉑碳、釕碳、鎳的任意一種； (B) 酯化:在催化劑存在下與醇發(fā)生酯化反應(yīng)，所述催化劑選自氯化亞砜或鹽酸;所述 醇選自甲醇、乙醇的任意一種;原料與催化劑的摩爾比為1: 〇. 5~3。9. 通過權(quán)利要求1所述方法制備化合物I的無機(jī)酸或有機(jī)酸銨鹽的方法，其特征在于： 將化合物I溶于醇溶液中，與鎂粉反應(yīng)后，脫去R 1保護(hù)基;再與有機(jī)酸或無機(jī)酸成鹽;所述有 機(jī)酸選自草酸、對甲苯磺酸、酒石酸、富馬酸的任意一種，所述無機(jī)酸選自鹽酸或硫酸;所述 醇溶液為甲醇或乙醇。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，化合物I與鎂粉的摩爾比為1:3~20。
【文檔編號】C07D471/08GK106045999SQ201610402860
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月8日
【發(fā)明人】石響, 劉貴華, 練華文
【申請人】南京富潤凱德生物醫(yī)藥有限公司