專利名稱：N的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1位帶有烷氧甲基基團的1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶類衍生物、這些化合物的制備方法及作為抗病毒藥的應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及在1-位有烷氧甲基取代的1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，并在其5-位帶有氨基，7位為氫、鹵素、羥基、烷氧基、氨基、巰基或烷硫基。
此發(fā)明還涉及所述化合物的生理相容性鹽類。
雖則在9-位帶有非環(huán)基團的嘌呤核苷類似物的抗病毒作用及制備方法久已知曉(見DE-OS2539963或K.K.Ogilvie et al.Can.J.chem.62，241(1984)或C.K.Chu und S.J.Cutler，J.Heterocyclic Chem.23，289(1986)同時還報道了在3-位帶有非環(huán)基團的5-氨基-7-羥基-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶的一些化合物的制備方法(見L.M.Beauchamp et al.，J.Med.Chem.28，982(1985)或J.M.Stein et al.，Biochem.Pharmacol.36，1237(1987))，然而關(guān)于1-位帶有非環(huán)的基團的1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶的合成方法僅有少量報導(dǎo)(見Chemical Abstracts 53，1389g(1959)及L.M.Beauchamp et al.，J.Med.Chem.28，982(1985))，然而，所說非環(huán)的基團可能是一些取代的基團如2-羥基乙氧甲基-或1，3-二羥基-2-丙氧甲基-或2，3-二羥基-1-丙氧甲基-的這類化合物的抗病毒作用至今尚未見報導(dǎo)。
意外地發(fā)現(xiàn)，某些特定的1-取代的1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶及其生理可容性鹽具有抗病毒性質(zhì)，特別是抗各種DNA-、RNA-及逆轉(zhuǎn)錄病毒。
發(fā)明的內(nèi)容為式Ⅰ所示化合物及其互變異構(gòu)體，
其中x為氫、鹵素、羥基、C1-C6-烷氧基，芐氧基、苯氧基、巰基、C1-C6-烷硫基、芐硫基、苯硫基或氨基，Y為氨基、C1-C8酰基胺基、C1-C8硫代?；坊?、C2-C16-二酰基胺基、C2-C16-二(硫代?；?氨基、(C1-C4-烷基)2-N-CH＝N-或N-(C1-C4-烷基)-四氫吡咯-內(nèi)鎓鹽-N-，R1為氫、C1-C6-烷基，必要時用鹵素或下列基團之一取代羥基、氨基、巰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6-烷氨基、芐氧基、芐硫基、芐氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-?；坊?、C1-C8-?；蚧鶊F或一個R4基團，此外，R4為-P-(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6為彼此獨立的氫或一個C1-C6-烷基或銨或三乙銨或堿金屬離子，R2為氫、C1-C6-烷基、羥基、氨基、巰基、鹵素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、芐氧基、芐硫基、芐氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基氨基、C1-C8-酰硫基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6的定義如上所述，R3為氫、C1-C6-烷基、必要時被鹵素或一個羥基、氨基、巰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、芐氧基、芐硫基、芐氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-?；坊1-C8-酰硫基取代，或被一個R4基團取代，此處R4為-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)-(OR5)(OR6)，其中R5及R6為彼此獨立的氫或一個C1-C6-烷基或銨、三乙銨或堿金屬離子。
同時也涉及其生理可容性鹽及當(dāng)R1及R3為氫，R2為苯甲酰氧基時X不為羥基的、明顯的化學(xué)等價體。
優(yōu)選下面式Ⅰ化合物，其中X為氫、羥基、C1-C6-烷氧基、芐氧基、巰基或氨基，Y為氨基、C1-C3-?；坊?，C1-C3-硫代酰基胺基，C2-C6-二酰基胺基、C2-C6-二(硫代?；?胺基、(CH3)2-N-CH＝N-或N-(CH3)-四氫吡咯-內(nèi)鎓鹽-N-，R1為氫、C1-C3-烷基，必要時被一個羥基、C1-C6-烷基或C1-C8-酰氧基取代，或被一個R4基團取代，R4為-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6為彼此獨立的氫或一個C1-C6-烷基或銨或三乙銨或堿金屬離子，R2為氫、羥基、C1-C6-烷氧基或C1-C8-酰氧基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6定義上，且R3為氫或C1-C4-烷基，必要時被鹵素或被一個羥基、C1-C6-烷氧基或C1-C8-酰氧基或一個R4基取代，此處，R4為-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6互相獨立地為氫或一個C1-C6-烷基或銨、三乙銨或堿金屬離子。
特別優(yōu)選如下式Ⅰ化合物，其中X為氫、羥基、SH或氨基，Y為氨基或C1-C3?；坊?，R1為C1-C3-烷基，必要時被一個羥基、C1-C3-烷氧基或C1-C8-酰氧基取代，R2為羥基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-酰氧基，R3為氫。
再者，具有特殊意義的式Ⅰ化合物中，X為氫，
Y為氨基，R1為C1-C3烷基，必要時被一個羥基、C1-C3-烷氧基或C1-C8酰氧基或一個R4基團取代，R4為-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6互相獨立地為氫或一個C1-C6-烷基或銨或三乙銨或堿金屬離子，R2為羥基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-酰氧基，R3為氫。
再者，更具特殊意義的式Ⅰ化合物為，其中X為氫，Y為氨基，R1為羥甲基、C1-C5酰氧甲基或C1-C5-烷氧甲基，R2為羥基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-酰氧基，R3為氫。
上述式Ⅰ中作為取代基所列的烷基以及功能化的烷基，例如酰基、烷氧基、烷硫基等可能為直鏈、支鏈或環(huán)狀。典型的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。典型的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或環(huán)戊氧基。
優(yōu)選的?；鶠橐阴；⒈；?、丁?；?、異丁酰基、戊?；氨郊柞；?，還有甲氧羰基、乙氧羰基或異丙氧羰基，此外，還有前述1，3-二醇結(jié)構(gòu)的環(huán)狀碳酸酯，例如當(dāng)R1＝羥甲基，R2＝羥基時的那些。
優(yōu)選的鹵素取代基為氯。特別適宜的堿金屬取代基為鈉。
本發(fā)明化合物為所有非環(huán)取代的1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，非環(huán)的取代基處在1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶環(huán)的1位。
特別適于治療目的的本發(fā)明化合物的鹽為生理相容的有機及無機酸鹽，如醋酸、乳酸、蘋果酸，對甲苯磺酸、甲磺酸、β-羥乙基磺酸、鹽酸或硫酸的鹽。
本發(fā)明化合物的顯而易見的化學(xué)等價體特別為那些衍生物，它們除非在例如生理條件下不能進一步轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。特別是由于它們的抗皰疹病毒的特殊高活性，式Ⅰ所示本發(fā)明化合物中特別優(yōu)選的為5-氨基-1H-1-｛〔(1，3-雙-異丙氧基)-2-丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(實施例7，式Ⅰ化合物，其中X＝氫、Y＝氨基、R1＝異丙氧甲基、R2＝異丙氧基及R3＝氫)、5-氨基-1H-1-｛〔(1，3-二乙酰氧基)-2-丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(實施例10，式Ⅰ化合物，其中X＝氫、Y＝氨基、R1＝乙酰氧甲基、R2＝乙酰氧基及R3＝氫)及5-氨基-1H-1-〔(1，3-二羥基-2-丙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(實施例9式Ⅰ化合物，其中X＝氫、Y＝氨基、R1＝羥甲基、R2＝羥基及R3＝氫)。
進一步表明，式Ⅰ的其他化合物，當(dāng)其X＝氫且具有一個非環(huán)側(cè)鏈、它的一個或多個羥基功能基為C1-C6-烷基醚化為C1-C6-酰基酯化時，均具特殊高的抗病毒作用。
屬于本

發(fā)明內(nèi)容
的還有所列化合物作為藥物的應(yīng)用，本發(fā)明化合物抗單純皰疹毒1型和2型、巨細(xì)胞病毒、帶狀皰疹病毒、EB病毒及L皰疹病毒6型(HHV6)是特別有效的。
此外，本發(fā)明范圍還包括當(dāng)R1及R3為氫及R2為苯甲酰氧基時X也可為羥基的式Ⅰ化合物的用途，用于制備預(yù)防或治療病毒性疾病的藥物。
本發(fā)明進一步涉及定位選擇地制備1位取代的式Ⅰ所示1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶或其生理相容鹽類的制備方法，其特征在于，將式Ⅱ所示化合物

其中X＝氫、C1-C6-烷氧基、芐氧基、三烷基甲硅烷氧基、三烷基甲硅烷硫基、C1-C6-酰基(三烷基甲硅烷基)氨基、三烷基甲硅烷基氨基、C1-C3-烷硫基或鹵素，優(yōu)選三甲基甲硅烷氧基，Y＝三烷基甲硅烷基氨基、C1-C6-?；坊?、C2-C12-二?；坊駽1-C6-酰基(三烷基甲硅烷基)-胺基，優(yōu)選三甲基甲硅烷基)乙酰胺基，且基團L1＝酰氧基或三烷基甲硅烷基，優(yōu)選三甲基甲硅烷基，與式Ⅲ化合物反應(yīng)，

其中R1＝氫、C1-C6-烷基，必要時被鹵素或被一個C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、芐氧基、芐硫基、芐氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-?；坊1-C8-?；蚧〈?，或被一個R4基團取代，R4為-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)基，其中R5及R6各自獨立地為C1-C6-烷基，R2＝氫、C1-C6-烷基、鹵素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、芐氧基、芐硫基、芐氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-?；坊?、C1-C8-?；蚧?O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，此R5、R6定義如上，且R3＝氫、C1-C6-烷基，必要時被鹵素或被一個C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、芐氧基、芐硫基、芐氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-?；坊?、C1-C8-?；蚧?，或被一個R4基團取代，R4為-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6為各自獨立的C1-C6-烷基，且基團L2＝鹵素，優(yōu)先為氯，或為C1-C6-烷硫基或C1-C6-烷基亞磺?；駽1-C6-烷基磺?；?，優(yōu)選甲硫基或甲基亞磺酰基或甲磺?；驗镃1-C8-酰氧基或苯甲酰氧基，優(yōu)選乙酰氧基，或僅為-O-CHR1-CHR2R3(此情況下，式Ⅲ化合物為對稱的甲醛乙縮醛)，反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑，如苯、甲苯、二甲苯、乙腈、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷或其混合溶劑中，在氬或氮保護氣氛下，在酸、優(yōu)選路易氏酸，如三氯化鋁、硫酸鋁、三氟化硼，三氯化鐵、三氯化鎵、四氯化錫或四氯化鈦存在下，或在碘或特別是羧酸-或烷基磺酸三烷基甲硅烷基酯，尤其是三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的存在下進行，基于所用式Ⅱ化合物量計，這些試劑的用量為0.01到10、優(yōu)選為0.3到1.3當(dāng)量，在-70℃到+40℃之間，最佳為-40℃及+20℃之間反應(yīng)1至24小時，最佳為2-8小時。
此種方法有較好的定位選擇性，一般以＞4∶1有利地生成1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶中的1H-1-異構(gòu)體。
一個優(yōu)選的式Ⅱ化合物為X＝-OSi(CH3)3，Y＝CH3C(O)N(Si(CH3)3)-且L1＝-Si(CH3)3的那種。
優(yōu)選的式Ⅲ化合物為L2＝-O-CHR1-CHR2R3那些，其中R1＝異丙氧甲基或氫，R2＝異丙氧基或氫及R3＝異丙氧甲基或氫。
本發(fā)明式Ⅰ化合物在非環(huán)的側(cè)鏈中可有一個或多個手性中心?；衔镆话阋酝庀w存在，可以制備或分離成純對映異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括純的對映異構(gòu)體，也包括其混合物，如外消旋體。
本發(fā)明還涉及至少含有一種本發(fā)明化合物的藥物。
本發(fā)明藥物可以內(nèi)服(經(jīng)口)，胃腸外(靜脈注射)、直腸或局部(外用)使用。它們可加工成液體、粉狀(片劑、膠囊包括微型膠囊)，膏劑(霜劑或凝膠)或栓劑等劑型。此類劑型的輔料可為制藥常用的各種流體或固體填料及延碾劑、溶劑、乳化劑、潤滑劑、矯味劑、色素及/或緩沖劑。適當(dāng)?shù)膭┝繛?.1-10、最佳為0.2-8毫克/公斤體重。它們可加工成劑量單位，使其含本發(fā)明化合物的最少日有效劑量為例如30-3000、最佳為50-1000毫克。
本發(fā)明的化合物可與其他抗病毒藥及免疫刺激劑如干擾素配伍制成制劑。
通式Ⅰ所示本發(fā)明的化合物抗病毒性質(zhì)及其制備方法將如下述體外試驗及結(jié)果HSV-1、HSV-2、HCMV、VZV受試物質(zhì)對人的各種病源性DNA-、RNA-病毒的抗病毒活性是在細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)上進行研究的，所用標(biāo)準(zhǔn)品為非環(huán)的尿苷(HSV-1，HSV-2)及非環(huán)的鳥苷(CMN，VZV)。
受試物于乙醇中稀釋成最終濃度為1毫克/毫升，進一步的稀釋在Dubbecco氏最低需要量的培養(yǎng)基(MEM)中進行。為了試驗，測試物在96穴微量滴度板上按行三重稀釋。綠猴腎細(xì)胞(Vero)在培養(yǎng)基199(5%FCS)中或人胚二倍體肺纖維母細(xì)胞MRC-5(Whittaker)中按每穴2×100細(xì)胞的濃度加入，在37℃(5%CO2)培養(yǎng)3小時。
試樣含有在MEM中濃度為400微克/毫升至0.18微克/毫升受試物質(zhì)，并借助4%FCS(Hela)或2%FCS(Vero)添加100μ/ml青霉素G及100微克/毫升鏈霉素。
然后細(xì)胞用單純皰疹病毒Ⅰ型(角膜)、單純皰疹病毒Ⅰ型VR733、單純皰疹病毒Ⅰ型VR539(人)，單純皰疹病毒Ⅱ型VR734(MS)，人巨細(xì)胞病毒VR977或帶狀皰疹病毒VR586感染，所用濃度為使細(xì)胞系在3天內(nèi)(CMV7天;VZV10天)完全被破壞(例如HSV-1角膜0.035PFU/Vero細(xì)胞，HSV-20.066PFU/Vero細(xì)胞)。
培基在37℃、5%CO2存在下培養(yǎng)，所有試驗均經(jīng)兩次重復(fù)，對照樣則僅每板測定一次。
培養(yǎng)24小時后用顯微鏡觀察試樣的細(xì)胞毒性。最高耐受劑量(DTM)為試樣在上述條件下無顯微鏡可見的細(xì)胞損傷的最高濃度。
再經(jīng)48小時培養(yǎng)后(HCMV 6天后，VZV 9天后)，未處理的感染對照組全部呈現(xiàn)細(xì)胞病理改變，顯微鏡檢查后，細(xì)胞培養(yǎng)基(HSV，HCMV。VZV)用中性紅按Finter(1966)活性染色法進行染色(僅HSV)。受試物質(zhì)的抗病毒活性以最低有害濃度(MHK)表示，即在所試條件下約50%的細(xì)胞被保護，不呈細(xì)胞病理改變。
結(jié)果總結(jié)于下表中

體重15-18克的無病源MMR1-小鼠腹腔接種約50LD50劑量HSV-1(細(xì)胞培基的冷凍品)。小鼠感染三小時后一次及隨后4天中每天二次(相隔8小時)按規(guī)定劑量腹腔注射所述化合物。對照組用生理鹽水處理。動物自感染開始算起觀察二周。下表(表2)給出試驗結(jié)果
表2NMRI小鼠用HSV-1腹腔感染，用實施例9及10的化合物作腹腔或口服給藥的治療效果

＊)據(jù)Reed & Muench(1938)
實施例1.式Ⅰ化合物，其中X＝羥基、Y＝乙酰胺基、R2＝異丙氧甲基、R2＝異丙氧基及R3＝氫3.88克(0.02摩爾)5-乙酰胺基-7-羥基-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(N2-乙?；?8-氮雜鳥嘌呤〔由5-氨基-7-羥基-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(8-氮雜鳥嘌呤)與醋酸酐及催化量的N，N-二甲氨基吡啶沸騰加熱反應(yīng)，然后用碳酸氫鈉飽和水溶液脫去一個乙?；频茫章?9.5%，熔點＞280℃。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕16.0(s，寬峰，1H)，12.15(S，1H)，11.79(S，1H)，2.20(S，3H)〕與20毫升干燥二甲苯、20毫升六甲基二甲硅烷及0.2克硫酸銨在氬氣氛下，攪拌、回流加熱1小時。然后，減壓蒸去溶劑及過剩的六甲基二甲硅烷，殘渣溶于20毫升干燥的1，2-二氯乙烷，將此溶液于-30℃注入由7.3克(0.02摩爾)甲醛-雙-(1，3-雙-異丙氧-2-丙基)-乙縮醛〔按DE 4020481A1所述方法制備〕在20毫升干燥1，2-二氯乙烷的溶液中，然后，在-30℃及氬氣氛下，往此溶液中慢慢滴加4.7毫升(0.025摩爾)三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。所得溶液在-30至-20℃攪拌5小時，繼而在冷的氯化鈉飽和的濃碳酸氫鈉溶液中研磨，生成的懸浮液過濾，殘渣用二氯甲烷洗滌，分出有機相，水相多次用二氯甲烷提取，合并有機相，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，油殘留物進行層析(硅膠，洗膠液乙酸乙酯/正庚烷2/1)得到第一流出物3.18克(理論量的41.6%)，為實施例1標(biāo)題化合物5-乙酰胺基-7-羥基-1H-1-｛〔1，3-雙-異丙氧基)-2-丙氧甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，為無色結(jié)晶，熔點156℃。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕12.42(S，1H)，11.80(S，1H)，6.02(S，2H)，4.0-3.85(m，1H)，3.5-3.2(m，6H)，2.2(S，3H)，0.94(m，12H)。第二流出物0.93克(理論量的12.2%)，為異構(gòu)體5-乙酰胺基-7-羥基-3H-｛〔(1，3-雙-異丙氧基)-2-丙氧基〕-甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d)嘧啶，無色結(jié)晶，熔點95℃。1H-NMR譜(200MHz，d6DMSO〕d〔ppm〕12.21(S，寬峰，1H)，12.05(S，寬峰，1H)，5.85(S，2H)，3.9-3.79(m，1H)，3.5-3.2(m，6H)，2.12(S，3H)，0.95(m，12H)。
2.式Ⅰ化合物，其中X＝羥基、Y＝氨基、R1＝異丙氧甲基、R2＝異丙氧基、R3＝氫實施例1的化合物0.5克(1.3毫摩爾)與10毫升甲醇及10毫升40%的甲胺水溶液攪拌下加熱2小時，澄明溶液在真空下濃縮至體積的1/3，用2N醋酸酸化，形成的懸浮液冷卻，過濾，濾液用冷水洗滌兩次，并各用異丙醚及乙醚繼續(xù)洗滌一次，干燥，得0.43克(理論量的97.3%)。
5-氨基-7-羥基-1H-1-｛〔(1，3-雙異丙氧基)-2-丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，為無色結(jié)晶，熔點227℃(分解)。1HNMR(200MHz)，d6-DMSO，d〔ppm〕11.25(S，1H)，6.45(S，2H)，5.91(S，2H)，3.95-3.83(m，1H)，3.5-3.18(m，6H)，0.95(m，12H)。
3.式Ⅰ化合物，其中X＝羥基，Y＝乙酰胺基、R1＝羥甲基、R2＝羥基、R3＝氫1.53克(4毫摩爾)實施例1化合物溶于25毫升干燥二氯甲烷(氬氣氛下)，于-60℃、攪拌下徐徐滴加20毫升(20毫摩爾)在二氯甲烷中的1摩爾三氯化硼溶液。所得溶液在-40至-30℃攪拌5小時。然后，在-60℃徐徐滴加20毫升甲醇與20毫升二氯甲烷的混合液，事后再加約8毫升三乙胺。反應(yīng)液在室溫攪拌1小時，然后減壓濃縮至干。殘渣溶于少量水中。加過量碳酸鈉并重新減壓濃縮至干。殘渣懸浮于少量溫甲醇中，抽濾、甲醇洗滌、濾液濃縮至干并層析(硅膠，洗脫液二氯甲烷/甲醇5/1)。層析出0.3克(理論量的25.2%)5-乙酰胺基-7-羥基-1H-1-〔(1，3-二羥基-2-丙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，為無色結(jié)晶，熔點176℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕12.42(S，1H)，11.80(S，1H)，6.05(S，1H)，4.55(t，2H)，3.73(m，1H)，3.48-3.15(m，4H)，2.2(S，3H)。
4.式Ⅰ化合物，其中X＝羥基、Y＝氨基、R2＝羥甲基、R2＝羥基及R3＝氫0.25克(0.84毫摩爾)實施例3化合物在10毫升40%甲胺水溶液中回流加熱2小時，然后，減壓濃縮至干。殘渣溶于少量溫水，用2N醋酸中和，在真空中濃縮至干。殘渣懸浮于冷乙醇中，抽提并用乙醇及乙醚洗滌，從水中結(jié)晶，得0.2克(理論量的93%)5-氨基-7-羥基-1H-1-〔(1，3-二羥基-2-丙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶。為無色結(jié)晶，熔點＞290℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕11.25(S，1H)，6.50(S，2H)，5.95(S，2H)，4.55(t，2H)，3.70(m，1H)，3.45-3.10(m，4H)。
5.式Ⅰ化合物，其中X＝巰基、Y＝乙酰胺基、R1＝異丙氧甲基、R2＝異丙氧基及R3＝氫5.73克(15毫摩爾)實施例1化合物在225毫升干燥甲苯中與6.7克(16.5毫摩爾)2，4-雙-(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷醇(diphosphetan)-2，4-二硫化物在氬氣氛下85℃攪拌3小時，反應(yīng)混合物減壓濃縮，層析(硅膠，洗脫液乙酸乙酯/正庚烷2/1)。得2.7克(理論量的45%)5-乙酰胺基-7-巰基-1H-1-｛〔(1，3-雙異丙氧基)-2-異丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，為淡黃色結(jié)晶，熔點91℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕13.79(S，1H)，12.05(S，1H)，6.35(S，2H)，4.05-3.92(m，1H)，3.5-3.24(m，6H)，2.24(S，3H)，0.94(m，12H)。
6.式Ⅰ化合物，其中X＝氫，Y＝乙酰胺基、R1＝異丙氧甲基、R2＝異丙氧基及R3＝氫0.6克(1.5毫摩爾)實施例5化合物溶于60毫升無水乙醇，加約3克阮內(nèi)鎳(用乙醇洗過)，回流加熱3小時，乘溫過濾掉阮內(nèi)鎳，減壓濃縮。硅膠層析，乙酸乙酯/乙庚烷(2/1)洗脫，得0.25克(理論量的45.5%)5-乙酰胺基-1H-1-｛〔(1，3-雙異丙氧基)-2-丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，為無色結(jié)晶，熔點104℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕10.88(S，1H)，9.55(S，1H)，6.25(S，2H)，3.82-3.72(m，1H)，3.45-3.10(m，6H)，2.22(S，3H)，0.88(d，12H)。
7.式Ⅰ化合物，其中X＝H、Y＝氨基、R1＝異丙氧甲基、R2＝異丙氧基及R3＝氫0.5克(1.37毫摩爾)實施例6化合物，如實施例2用40%甲胺水溶液處理，層析精制(硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9/1)，得0.40克(理論量的90.1%)5-氨基-1H-1-｛〔(1，3-雙異丙氧基)-2-丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶。為無色結(jié)晶，熔點87℃。1HNMR(270NHz，d6-DMSO)d〔ppm〕9.18(S，1H)，6.92(S，2H)，6.10(S，2H)，3.77-3.67(m，1H)，3.47-3.25(m，6H)，0.92(d，12H)。
8.式Ⅰ化合物，其中X＝氫、Y＝乙酰胺基、R1＝羥甲基、R2＝羥基及R3＝氫1.15克(3.14毫摩爾)實施例6化合物溶于20毫升干燥二氯甲烷(氬氣氛下)。往此溶液中于-60℃、攪拌下徐徐滴加12.56毫升(12.56毫摩爾)在二氯甲烷中的1摩爾三氯化硼溶液。所得溶液在-40至-30℃下攪拌5小時。然后，在-60℃下徐徐滴加12.5毫升甲醇及12.5毫升二氯甲烷的混合液，在此這后再加約5毫升三乙胺。反應(yīng)液在室溫攪拌1小時，然后減壓濃縮至干。殘渣層析精制(硅膠;洗脫液乙酸乙酯/異丙醇/水4/3/0.3)。層析得0.55克(理論量的62.1%)5-乙酰胺基-1H-1-〔(1，3-二羥基-2-丙氧基)甲基-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，為無色結(jié)晶，熔點167-168℃，1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕10.9(S，1H)，9.58(S，1H)，6.27(S，2H)，4.63(t，2H)，3.65-3.5(m，1H)，3.5-3.18(m，4H)，2.23(S，3H)。
9.式Ⅰ化合物，其中X＝氫、Y＝氨基、R1羥甲基、R2＝羥基及R3＝氫0.5克(1.78毫摩爾)實施例8化合物在由10毫升甲醇及10毫升40%甲胺水溶液所制混合物中攪拌下溶解，并加熱回流2小時。所得溶液用少許稀甲醇稀釋，加活性炭煮沸，過濾殘渣，用乙醇洗滌兩次。濾液合并，濃縮。殘渣用冷乙醇研磨，所得懸浮物過濾，用少許乙醇及乙醚洗滌。殘渣用乙醇重結(jié)晶，得0.35克(理論量的81.9%)5-氨基-1H-1-〔(1，3-二羥基-二丙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，為無色結(jié)晶，熔161℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕9.19(S，1H)，6.91(S，2H)，6.13(S，2H)，4.61(t，2H)，3.60-3.23(m，5H)。
10.式Ⅰ化合物，其中X＝氫、Y＝氨基、R2＝乙酰氧甲基、R2＝乙酰氧基及R3＝氫
0.24克(1毫摩爾)實施例9化合物懸浮于10毫升無水乙腈中，攪拌下加40毫克4-二甲氨基吡啶及0.6克(2.9毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺及0.17毫升(0.175克，2.9毫摩爾)冰醋酸?；旌衔锸覝叵聰嚢?小時。然后，沉淀(二環(huán)己基脲素)濾去，殘渣用四氫呋喃洗滌，澄清濾液濃縮至干，結(jié)晶性殘渣在硅膠柱上用由20份乙酸乙酯、1份甲醇所制混合液層析。如此，經(jīng)用異丙醇結(jié)晶，得0.29克(理論量的89.5%)5-氨基-1H-1-〔(1，3-二乙酰氧基-2-丙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，為無色結(jié)晶，熔點143-144℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ(ppm)9.2(S，1H)，6.97(S，2H)，6.12(S，2H)，4.15-3.95(m，5H)，1.79(S，3H)。
11.式Ⅰ化合物，其中X＝羥基，Y＝乙酰胺基，R1＝氫、R2＝異丙氧基及R3＝氫9.7克(0.05摩爾)5-乙酰胺基-7-羥基-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶加于由50毫升干燥二甲苯及50毫升六甲基二甲硅烷及0.5克硫酸銨的混合物中，在氬氣氛下，加熱回流1.5小時。所得溶液在避潮情況下濃縮至干，溶于50毫升干燥1，2-二氯乙烷，往此溶液中加由11克(0.05摩爾)甲醛-雙(異丙氧乙基)乙縮醛在50毫升干燥1，2-二氯乙烷中的溶液。冷至30℃，攪拌下徐徐加12毫升(0.065摩爾)三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。反應(yīng)混合物在-30℃下攪拌5小時，然后傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用水醋酸中和。所得懸浮物過濾，殘渣用二氯甲烷洗滌，分離有機相，硫酸鈉干燥，濃縮至干，由N1/N3異構(gòu)體混合物構(gòu)成的結(jié)晶性殘渣用乙醇結(jié)晶精制，得5.7克(理論量的36.8%)5-乙酰胺基-7-羥基-1H-1-〔(2-異丙氧-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，為無色結(jié)晶，熔點190-191℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕12.42(S，1H)，11.80(S，1H)，6.0(S，2H)，3.70-3.64(m，2H)，3.53-3.40(m，3H)，2.2(S，3H)，1.0(d，6H)。另外得2.25克(理論量的14.5%)5-乙酰胺基-7-羥基-3H-3-〔(2-異丙氧基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，為無色結(jié)晶，熔點165-166℃。1HNMR(270MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕12.15(S，寬峰，2H)，5.8(S，2H)，3.7-3.64(m，2H)，3.56-3.42(m，3H)，2.22(S，3H)，1.02(d，6H)。
12.式Ⅰ化合物，其中X＝巰基，Y＝乙酰胺基、R1＝氫，R2＝異丙氧基及R3＝氫0.93克(0.003摩爾)實施例11化合物在45毫升干燥甲苯中與1.34克(0.0033摩爾)2，4-雙-(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷醇-2，4-二硫化物在氬氣氛下85℃攪拌3小時。然后，反應(yīng)混合物減壓濃縮，層析(硅膠;洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷2/1)。得0.35克(理論量的35.8%)5-乙酰胺基-7-巰基-1H-1-〔(2-異丙氧基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，為微黃色結(jié)晶，熔點154-156℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕13.8(S，1H)，12.05(S，1H)，6.31(S，2H)，3.74-3.68(m，2H)，3.57-3.40(m，3H)，2.22(S，3H)，1.0(d，6H)。作為副產(chǎn)物得0.12克(理論量的11.7%)5-硫代乙酰胺基-7-巰基-1H-1-〔(2-異丙氧基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(式Ⅰ化合物，其中X＝巰基、Y＝硫代乙酰胺基，R1＝氫、R2＝異丙氧基及R3＝氫)，為淺黃色結(jié)晶，熔點173℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕15.22(S，寬峰，1H)，13.10(S，寬峰，1H)，6.35(S，2H)，3.78-3.68(m，2H)，3.57-3.40(m，3H)，2.76(S，3H)，1.01(d，6H)。
13.式Ⅰ化合物，其中X＝氫、Y＝氨基、R1＝氫、R2＝異丙氧基及R3＝氫1.25克(0.0038摩爾)實施例12化合物溶于18.5毫升正丙醇，加15克阮內(nèi)鎳。攪拌下回流煮沸3小時。反應(yīng)混合物趁熱過濾，殘渣用正丙醇洗，濾液濃縮，殘渣層析精制(硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/乙醇20/0.5)，得0.6克(理論量的62.6%)5-氨基-1H-1-〔(2-異丙氧基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，為無色結(jié)晶，熔點121-122℃。1HNMR(200MHz，d6DMSO)δ〔ppm〕9.21(S，1H)，6.95(S，2H)，6.05(S，2H)，3.64-3.55(m，1H)，3.51-3.36(m，3H)，0.98(d，6H)。
14.式Ⅰ化合物，其中X＝氫、Y＝氨基、R1＝氫、R2＝羥基及R3＝氫0.252克(0.001摩爾)實施例13化合物溶于20毫升干燥二氯甲烷，在攪拌及氬氣氛下于-60℃加3毫升1摩爾三氯化硼在二氯甲烷中的溶液，-60℃下攪拌5小時，-50℃到-40℃攪拌1小時。然后，于-60℃加3毫升甲醇溶于3毫升二氯甲烷并含1.6ml三乙胺的溶液，使混合物自行升溫至室溫，在此溫度下再攪拌半小時，然后將所得混合物減壓濃縮，殘渣溶于少量水，加0.8克碳酸鈉(溶于必要量的水中)，50℃加溫并在真空中濃縮至干。所得殘渣溶于熱甲醇，過濾，用甲醇洗滌，濃縮并經(jīng)層析精制(硅膠;洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9/1)。得0.16克(理論量的76.2%)5-氨基-1H-1-〔(2-羥基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，為無色結(jié)晶，熔點168℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕9.22(S，1H)，6.97(S，2H)，6.05(S，2H)，4.66(t，1H)，3.48(m，4H)。
15.式Ⅰ化合物，其中X＝氫、Y＝氨基、R1＝氫、R2＝乙酰氧基及R3＝氫0.21克(0.001摩爾)實施例14化合物在攪拌下懸浮于10毫升干燥乙腈，并加20毫克4-二甲氨基吡啶、0.3克(0.00145摩爾)N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺及0.09毫升(0.00145摩爾)乙酸，室溫下攪拌12小時，然后在反應(yīng)混合物中加23.5毫升水及23.5毫升異丙醇，攪拌15分鐘，過濾，殘渣用四氫呋喃洗滌，濾液減壓濃縮。殘渣層析(硅膠洗脫劑甲基-叔丁醚/乙醇20/1)得0.2克(理論量的79.4%)5-氨基-1H-1-〔(2-乙酰氧基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，為無色結(jié)晶，熔點138℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕9.23(S，1H)，6.98(S，2H)，6.08(S，2H)，4.08(m，2H)，3.70(m，2H)，1.90(S，3H)。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其互變異構(gòu)體，
其中，X為氫、鹵素、羥基、C1-C6-烷氧基、芐氧基、苯氧基、巰基、C1-C6-烷硫基、芐硫基、苯硫基或氨基，Y為氨基、C1-C8-?；坊1-C8-硫代?；坊?、C2-C16-二?；坊?、C2-C16-二(硫代?；?胺基、(C1-C4-烷基)2-N-CH=N-或N-(C1-C4-烷基)-四氫吡咯基-內(nèi)鎓鹽-N-，R2為氫、C1-C6-烷基，必要時被鹵素或被一個羥基、氨基、巰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、芐氧基、芐硫基、芐氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-?；坊?、C1-C8-酰基硫基或一個R4基團取代，此外，R4基團為-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5和R6為各自獨立的氫或C1-C6-烷基或銨或三乙銨或堿金屬離子，R2為氫、C1-C6-烷基、羥基、氨基、巰基、鹵素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、芐氧基、芐硫基、芐氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基，C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，此外R5及R6基團的定義如上，及R3為氫、C1-C6-烷基、必要時被鹵素或被一個羥基、氨基、巰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、芐氧基、芐硫基、芐氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基氨基、C1-C8-酰基硫基或一個R4基團取代，此處R4為-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6為互相獨立的氫或C1-C6-烷基或銨、三乙銨或堿金屬離子，同時還涉及它們的生理相容性鹽以及當(dāng)R1及R3為H、R2為苯甲酰氧基時X不為氫的、明顯的化學(xué)等價體。
2.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中X為氫、羥基、C1-C6-烷氧基、芐氧基、巰基或氨基，Y為氨基、C1-C3?；坊1-C3硫代?；坊2-C6-二?；坊?、C2-C6-二(硫代?；?胺基、(CH3)2-N-CH＝N-或N-(CH3)-四氫吡咯基內(nèi)鎓鹽-N-，R1為氫、C1-C3-烷基、必要時被鹵素或被一個羥基、C1-C6-烷氧基或C1-C8-酰氧基或一個R4基團取代，此處R4為-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5，R6為互相獨立的氫或一個C1-C6-烷基或銨或三乙銨、堿金屬離子，R2為氫、羥基、C1-C6-烷氧基或C1-C8酰氧基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，此處R5及R6基團的定義如上，及R3為氫或C1-C4烷基，必要時被一個羥基、C1-C6-烷氧基-或C1-C8-酰氧基或一個R4基團取代，此處R4為-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6為互相獨立的氫或C1-C6-烷基或銨，三乙銨或堿金屬離子。
3.按照權(quán)利要求1或2的式Ⅰ化合物，其中X為氫、羥基、SH或氨基，Y為氨基或C1-C3-酰基胺基，R1為C1-C3-烷基、必要時被一個羥基、C1-C3烷氧基或C1-C3-酰氧基團所取代，R2為羥基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-酰氧基，及R3為氫。
4.式Ⅰ化合物及它們的互變異構(gòu)體，
X為氫、鹵素、羥基、C1-C6-烷氧基、芐氧基、苯氧基、巰基、C1-C6-烷硫基、芐硫基、苯硫基或氨基，Y為氨基、C1-C8-?；坊傲虼；坊?、C2-C16-二?；坊岸?硫代?；?胺基、(C1-C4-烷基)2-N-CH＝N-或N-(C1-C4-烷基)-四氫吡咯內(nèi)鎓鹽-N-，R1為氫、C1-C6-烷基，必要時被鹵素或一個羥基、氨基、巰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、芐氧基、芐硫基、芐氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-?；坊1-C8-?；蚧蛞粋€R4基團所取代，此處R4為-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6互相獨立地為氫或C1-C6-烷基或銨、三乙銨或堿金屬離子，R2為氫、C1-C6-烷基、羥基、氨基、巰基、鹵素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、芐氧基、芐硫基、芐氧基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-?；蚧?O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，此處，R5及R6的定義如上，及R3為氫，C1-C6烷基，必要時被鹵素或一個羥基、氨基、巰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、芐氧基、芐硫基、芐氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-?；坊?、C1-C8-?；蚧蛞粋€R4基團取代，此處R4為-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6互相獨立地為氫或C1-C6烷基或銨、三乙銨或堿金屬離子，還涉及它們的生理相容鹽以及為預(yù)防和治療病毒性疾病的明顯的化學(xué)等價體。
5.按照權(quán)利要求1至3中一項或多項的式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于，將式Ⅱ化合物
其中X＝氫、C1-C6-烷氧基、芐氧基、三烷基甲硅烷氧基、三烷基甲硅烷硫基、C1-C6-酰基(三烷基甲硅烷基)氨基、三烷基甲硅烷氨基、C1-C3-烷硫基或鹵素，優(yōu)選三甲基甲硅烷氧基，Y＝三烷基甲硅烷氨基、C1-C6-酰基胺基、C2-C12二?；坊駽1-C6-?；?三烷基甲硅烷基)胺基，優(yōu)選三甲基甲硅烷基乙酰胺基，基團L2＝酰氧基或三烷基甲硅烷基，優(yōu)選三甲基甲硅烷基，與式Ⅲ化合物反應(yīng)，
其中R1＝氫、C1-C6-烷基、必要時被鹵素或一個C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、芐氧基、芐硫基、芐氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-?；坊1-C8-?；蚧蛞粋€R4基團取代，此處R4為-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6各自獨立地為C1-C6-烷基，R2＝氫、C1-C6-烷基、鹵素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、芐氧基、芐硫基、芐氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8酰氧基、C1-C8-?；被?、C1-C8-酰基硫基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，此處R5及R6的定義如上，且R3＝氫、C1-C6-烷基、必要時被鹵素或被一個C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、芐氧基、芐硫基、芐氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-?；坊1-C8-?；蚧蛞粋€R4基團取代，此處為-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6互相獨立地為C1-C6-烷基，且基團L2＝鹵素，優(yōu)選為氯;或C1-C6-烷硫基或C1-C6-烷基亞磺?；駽1-C6-烷基磺?；?，優(yōu)選為甲硫基或甲亞磺酸基或甲磺?；?或C1-C8-酰氧基或芐酰氧基，優(yōu)選為乙酰氧基;還有-O-CHR2-CHR2R3(此處，Ⅲ式化合物意為對稱的甲醛乙縮醛)，反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑如苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中或它們的混合溶劑中，在氬或氮保護氣氛中、在一種酸、優(yōu)選為路易氏酸如三氯化鋁、硫酸鋁、三氟化硼、三氯化鐵、三氯化鎵、四氯化錫或四氯化鈦存在下或在碘或最好為羧酸-或烷基磺酸三烷基甲硅烷基酯，特別是三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下進行，以在每種情況下所用式Ⅱ化合物量計，這些試劑的用量為0.01至10當(dāng)量，最佳為0.3至1.3當(dāng)量，反應(yīng)在-70℃至+40℃之間，最佳為-40℃至+20℃之間反應(yīng)1至24小時，最佳2-8小時。
6.按權(quán)利要求1-3中一項或多項的化合物作為藥物的應(yīng)用。
7.含至少一種按權(quán)利要求1至3中一項或多項的式Ⅰ化合物的藥物。
8.按權(quán)利要求1-3中一項或多項的化合物在制備治療病毒性疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.按權(quán)利要求1至4中一項或多項的化合物在制備治療病毒性疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.制備權(quán)利要求6的藥物的方法，包括將按權(quán)利要求1至3中至少一種式Ⅰ化合物、必要時連同適宜的輔料及/或載體物質(zhì)一起制成適宜的劑型。
全文摘要
式I化合物具有抗病毒活性，各基團意義見說明書。
文檔編號C07F9/6561GK1087088SQ9311789
公開日1994年5月25日 申請日期1993年9月23日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月24日
發(fā)明者G·揚伊, M·赫爾斯伯格, I·溫克勒, G·格羅斯, T·肖勒 申請人:赫徹斯特股份公司