專利名稱：具有治療活性的氯取代的苯并咪唑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物及其治療學(xué)上可接受的鹽，它們能抑制外源或內(nèi)源刺激胃酸分泌，因此可用于防治胃潰瘍。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物及其治療學(xué)上可接受鹽的應(yīng)用，可用以抑制哺乳動(dòng)物(包括人)的胃酸分泌。廣義上，本發(fā)明化合物可用于防治哺乳動(dòng)物(包括人)的胃腸炎癥及與胃酸有關(guān)的疾病，例如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性食管炎和佐林格-埃利森綜合癥。此外，這些化合物可用來(lái)治療其它胃腸失調(diào)，其中胃抗分泌作用對(duì)治療患者胃泌激素和急性上胃腸道出血是理想的。還可用于患者加強(qiáng)護(hù)理和手術(shù)前后防止酸吸入及加重潰瘍。本發(fā)明的化合物還可用于防治哺乳動(dòng)物(包括人)的炎征，尤其是包含溶菌酶的那些化合物?？梢跃唧w列舉的病征有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)。本發(fā)明化合物還可用于治療與體內(nèi)硬組織代謝失調(diào)有關(guān)的疾病以及青光眼。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物或其治療學(xué)上可接受鹽作為活性成分的藥用組合物。另一方面，本發(fā)明涉及制備這類新的化合物以及制備這些化合物所用新的中間體的方法、該活性化合物用于制備藥用組合物的應(yīng)用和上述的醫(yī)療應(yīng)用。
本發(fā)明主要目的是提供具有高水平生物利用率的化合物。本發(fā)明化合物還顯示在中性和酸性pH中的高度化學(xué)穩(wěn)定性以及有關(guān)抑制胃酸分泌的高效力。生物利用率定義為化合物給藥劑量按未改變的進(jìn)入全身血液所吸收的部分或百分比，效力在本申請(qǐng)中定義為ED50值。
許多專利文獻(xiàn)均已公開(kāi)了抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物，可以列舉的有英國(guó)專利1，500，043號(hào)、英國(guó)專利1，525，958號(hào)、美國(guó)專利4，182，766號(hào)、美國(guó)專利4，255，431號(hào)、美國(guó)專利4，599，347號(hào)、美國(guó)專利4，555，518號(hào)、美國(guó)專利4，727，150號(hào)、美國(guó)專利4，628，098號(hào)、歐洲專利124，495號(hào)、歐洲專利208，452號(hào)、歐洲專利221，041號(hào)、歐洲專利279，149號(hào)、歐洲專利176，308號(hào)和德溫特文摘87-294，449/42號(hào)。在美國(guó)專利4，359，465號(hào)中公開(kāi)了建議用苯并咪唑衍生物防治特殊的胃腸炎征。
如上所述，現(xiàn)有技術(shù)介紹的化合物是有效的酸分泌抑制劑，也可用作抗?jié)兯?。為進(jìn)一步提高這類化合物的可用性，不僅要求具有較高的生物利用率，還應(yīng)具有高效力抑制胃酸分泌和高度的中性pH的化學(xué)穩(wěn)定性。
業(yè)已認(rèn)識(shí)到受試的2-[(吡啶基甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑在生物利用率及效力和穩(wěn)定性方面顯示了很大程度的易變性，難以鑒別化合物是否具有所有的三方面有益性能，現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有指導(dǎo)如何獲得具有這些綜合性能的化合物。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有提高穩(wěn)定性和酶催分裂作用，基團(tuán)(下述化學(xué)式中為R)顯示了極高的生物利用率，該化合物用作胃酸分泌抑制劑乃很有效，并且在中性和酸性pH溶液中顯示高度的化學(xué)穩(wěn)定性。另外，具有酸性pH的高度化學(xué)穩(wěn)定性，使該類化合物可用于無(wú)腸溶包衣的口服制劑。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽
式中Cl在5或6位上，R是-CH2OCOOR′，其中R′是含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或是芐基，或
，-(CH2)nCOOH或-(CH2)nSO3H，其中n是1-6。當(dāng)含有氨基官能團(tuán)時(shí)，基團(tuán)R′可以呈具有生理學(xué)上可接受的抗衡陰離子的銨鹽形式，當(dāng)含有羧酸或磺酸基團(tuán)時(shí)，基團(tuán)R′可呈具有生理學(xué)上可接受的抗衡陽(yáng)離子的鹽的形式。
最佳化合物是5-氯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲乙酯。
氨基官能團(tuán)的酸加成鹽的實(shí)例是無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等)或由一、二或三價(jià)羧酸(例如乙酸、酒石酸或檸檬酸)中的那些酸。呈鹽形式的羧酸或磺酸的抗衡陽(yáng)離子的實(shí)例是Na+、K+或N+(R2)4，其中R2是含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
本發(fā)明化合物具有硫原子的不對(duì)稱中心，即存在兩個(gè)旋光異構(gòu)體(對(duì)映體)。兩個(gè)純對(duì)映體、外消旋混合物(每一對(duì)映體50%)和這兩種的不等混合物均屬本發(fā)明范圍，中間體化合物及其制備方法也屬本發(fā)明范圍。
可以單獨(dú)采用本發(fā)明的5-氯和6-氯異構(gòu)體，或以相等或不等混合物用之。
制備本發(fā)明的化合物可按下述方法制備a)式Ⅱ化合物與氯甲基碳酸烷基酯或氯甲基碳酸芐酯反應(yīng)，式Ⅱ如下
式中Z是金屬陽(yáng)離子，例如Na+、K+、Li+或Ag+，也可以是季銨離子，例如四丁基銨。
b)在適宜的堿(如三乙胺或4-N，N-二甲氨基吡啶)存在下，Z是羥甲基的式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)，式Ⅲ如下
式中R′的定義同前，X是Cl或咪唑或?qū)ο趸窖趸蚬δ艿刃Щ鶊F(tuán)。
a)和b)的反應(yīng)適宜在無(wú)水保護(hù)氣體下進(jìn)行。適宜的溶劑是碳?xì)浠衔?，例如甲苯或苯或鹵代碳?xì)浠衔?如二氯甲烷或氯仿)。
反應(yīng)可在室溫至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間進(jìn)行。
c)當(dāng)含有被護(hù)羧烷基作為酯時(shí)，將R′取代基中的酯水解為式Ⅰ化合物。
根據(jù)工藝條件和起始原料，得到的式Ⅰ最終產(chǎn)品可以是中性的或是鹽的形式。
含氨基化合物的酸加成鹽可以按已知方法用堿性試劑(如堿)或離子交換方法轉(zhuǎn)變成游離堿，然后，所得游離堿轉(zhuǎn)化為有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽。含羧酸化合物的堿加成鹽可按相應(yīng)方法轉(zhuǎn)為成酸的形式，然后，再轉(zhuǎn)化為治療學(xué)上適宜的鹽，例如鈉鹽或鉀鹽。
借助結(jié)晶或色譜可以分離所得的5-氯和6-氯異構(gòu)體，所得外消旋物可分離成純對(duì)映體，這可按已知方法例如由外消旋非對(duì)映鹽通過(guò)色譜或分級(jí)結(jié)晶實(shí)施。
方式a)所用的式Ⅱ中間體可按已知方法制備，舉例說(shuō)明如下。
在吡啶存在下，可由適當(dāng)?shù)拇寂c氯甲酸氯甲酯反應(yīng)制得氯甲基碳酸烷基酯和氯甲基碳酸芐酯。
由N-1位帶有H的相應(yīng)的苯并咪唑化合物與甲醛反應(yīng)，可制得Z是羥甲基的式Ⅱ中間體，舉例說(shuō)明如下。
用已知方法可制得式Ⅲ的起始原料，例如，由醇HOR′與碳酰氯或1，1′-碳酰二咪唑或氯甲酸對(duì)硝基苯酯反應(yīng)而制得，舉例說(shuō)明如下。
方法c)所用的中間體可按方法b)制得，其中R′含有被護(hù)羧烷基作為酯。
用已知方法可制得在中間體實(shí)施例中所介紹的起始原料。
為臨床應(yīng)用起見(jiàn)，本發(fā)明化合物可制成適于口服、直腸、非腸道或其它給藥方式的藥物配制劑。該配制劑通常含有本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體，該載體可呈固體、半固體或液體稀釋劑，或膠囊形式。這些藥物制劑是本發(fā)明的進(jìn)一步目的。通常，活性化合物的量占制劑的0.1-95%(重量)，用于非腸道給藥的制劑為0.2-20%(重量)，用于口服給藥的制劑為1-50%(重量)。
在含本發(fā)明化合物以劑量單位形式的藥物制劑中，口服給藥所選用的化合物可與固體粉狀載體(例如乳糖、蔗糖、山梨糖、甘露糖醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠或其它適宜的載體)、穩(wěn)定物質(zhì)[例如堿性化合物(如碳酸鹽，鈉、鉀、鈣、鎂等的氫氧化物和氧化物)]以及潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉和聚乙二醇蠟)混合，然后，將該混合物加工成丸?；驂撼善瑒?。丸粒和片劑可以包復(fù)腸溶衣，避免活性化合物受酸催化降解，只要能在胃中保持劑型。該腸溶衣選自藥學(xué)上可接受的腸溶衣材料，例如蜂蠟、蟲(chóng)膠或形成陰離子膜聚合物(例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基-甲基纖維素、甲基部分酯化的異丁烯酸聚合物等)，必要時(shí)，還可與適宜的增塑劑混合。為便于區(qū)別含有本發(fā)明不同的活性化合物或不同量的活性化合物的丸粒和片劑，可以在包衣中添加各種染劑。
軟明膠膠囊可由含本發(fā)明活性化合物、植物油、脂肪或其它適于軟明膠膠囊的賦形劑混合物的膠囊制得。軟明膠膠囊還可以是如上所述的腸溶衣型。硬明膠膠囊可包括活性化合物丸?；蚰c溶衣丸粒。硬明膠膠囊還可包含活性化合物、與之配伍的固體粉末載體，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、馬鈴薯淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠。該硬明膠膠囊可以是如上所述的腸溶衣型。
直腸給藥的劑量單位可以制成栓劑形式，它含有活性物質(zhì)與中性脂紡堿混合物。或者可以制成直腸明膠膠囊形式，它含有活性物質(zhì)與植物油、石蠟油或其它適于直腸明膠膠囊賦形劑的混合物?；蛘呖梢灾瞥梢子诓僮鞯奈⑿凸嗄c劑形式?；蛘呖梢灾瞥晌⑿透晒嗄c配制劑，在即將給藥前置于適宜溶劑中重制。
口服給藥的液體制劑可以制成糖漿或混懸液，例如含有0.2%至20%(重量)活性成分，其余部分為糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和/或聚乙二醇的二醇的混合物組成的溶液或混懸液。必要時(shí)，這種液體制劑可以含有著色劑、調(diào)味劑、似糖和羧甲基纖維素或其它增稠劑?？诜后w制劑還可制成干粉劑，在應(yīng)用前置于適宜溶劑中重制。
非腸道給藥溶液可制備成本發(fā)明化合物溶于藥學(xué)上可接受溶劑的溶液，濃度以0.1%至10%(重量)為佳。這些溶液還可含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，可以制成不同單位劑量的安瓿或小瓶型。非腸道給藥溶液也可制成干制劑，應(yīng)用前可即時(shí)用適宜溶劑重制。
活性物質(zhì)的典型日劑量取決于各種因素，例如各患者的個(gè)體需要、給藥途徑和疾病。一般，口服和非腸道給藥劑量為5至500mg活性物質(zhì)/日。
下述實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1和2
5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基芐碳酸甲酯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基芐碳酸甲酯的制備將純度82% 1-羥甲基-5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑和1-羥甲基-6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(325mg，0.70mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，該溶液冷卻至-10℃，滴入純度90%氯甲酸芐酯(0.14ml，0.89mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，該混合物于-10℃攪拌25分鐘，滴入三乙胺(0.11ml，0.79mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，室溫下攪拌30分鐘后蒸發(fā)，粗制品用硅膠提純，用乙酸乙酯洗脫。分離兩種異構(gòu)體，得到實(shí)施例1標(biāo)題化合物(產(chǎn)量44mg，12%)和實(shí)施例2標(biāo)題化合物(得率38mg，11%)?；衔锏暮舜殴舱駭?shù)據(jù)詳見(jiàn)下文。
實(shí)施例3和45-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲丁酯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲丁酯的制備在純度70% 1-羥甲基-5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑和1-羥甲基-6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(320mg，0.58mmol)的混合物和三乙胺(84mg，0.83mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，滴入氯甲酸正丁酯(110mg，0.83mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸發(fā)，粗制品用硅膠色譜分離，用乙酸乙酯洗脫。分離兩種異構(gòu)體，得到實(shí)施例3的標(biāo)題化合物(得率57mg，20%)和實(shí)施例4的標(biāo)題化合物(得率36mg，13%)。化合物的核磁共振數(shù)據(jù)詳見(jiàn)下文。
實(shí)施例5和65-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基(1-甲基-4-哌嗪基酚甲基)碳酸甲酯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基(1-甲基-4-哌嗪基酚甲基)碳酸甲酯的制備將1-羥甲基-5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-羥甲基-6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑和5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的混合物(400mg，1mmol，摩爾比約為1∶1∶1)溶解于二氯甲烷(20ml)中，加入(1-甲基-4-哌嗪基)甲酯基羰基咪唑(400mg，1.6mmol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(120mg，1mmol)，該混合物在室溫下靜置36小時(shí)后，攪拌加水(5ml)隨后進(jìn)行相分離，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)，殘留物先用二氧化硅(乙酸乙酯洗脫)，后用18C-二氧化硅(反相35%乙腈的水溶液)色譜分離，得到標(biāo)題化合物(30mg，5%)，該化合物的核磁共振數(shù)據(jù)詳見(jiàn)下文。
實(shí)施例7和85-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的制備攪拌下，將5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(1.0g，2.8mmol)和硫酸氫四丁銨(0.97g，2.9mmol)加入氫氧化鈉(0.23g，5.8mmol)的水(3ml)溶液中，該混合物于室溫?cái)嚢杓s5分鐘，然后用二氯甲烷(15ml)提取3次，分離后，合并的二氯甲烷相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸去溶劑，得到油狀物。該殘留油狀物溶解于甲苯(30ml)中，在保護(hù)氣體及攪拌下，加入碳酸氯甲·乙酯(0.7g，粗制品)的干甲苯(3ml)溶液，該混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸去甲苯，殘留油用二氧化硅柱色譜分離，用乙酸乙酯洗脫。用乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶，得到異構(gòu)混合物(比率為1∶1)的標(biāo)題化合物(0.49g，39%)。產(chǎn)品的核磁共振數(shù)據(jù)詳見(jiàn)下文。
實(shí)施例9和10純的5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯和純的6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的分離將實(shí)施例17制備的標(biāo)題化合物(300mg)的異構(gòu)混合物(比率為1∶1)溶解于乙腈(10ml)中，并置于硅膠(60g)柱上，用乙腈洗脫，收集餾份(25ml)。將主要由5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯(實(shí)施例9)組成的餾分10-13混合并蒸發(fā)，殘留物(100mg)溶解于乙醇(4ml)中，冷卻3小時(shí)后，濾出白色沉淀(51mg)，餾份14-15是異構(gòu)混合物，餾份16-24主要由6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯(實(shí)施例10)組成?；旌橡s份16-24，蒸發(fā)，留下的油狀殘留物(100mg)溶解于乙醇(4ml)中，冷卻3小時(shí)后，濾出白色沉淀(61mg)。6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的結(jié)構(gòu)已由NOE實(shí)驗(yàn)的H核磁共振確定。
表1實(shí)施例 溶劑 核磁共振數(shù)據(jù)δ ppm1 CDCl33.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.91(d，1H)，(500 MHz) 5.02(d，1H)，5.16(d，1H)，5.18(d，1H)，6.47(d，1H)，6.56(d，1H)，6.76(d，1H)，7.32-7.39(m，6H)，7.59(d，1H)，7.78(d，1H)，8.11(d，1H)2 CDCl33.88(s，3H)，3.90(s，3H)，4.90(d，1H)，(500 MHz) 5.12(d，1H)，5.17(d，1H)，5.20(d，1H)，6.44(d，1H)，6.53(d，1H)，6.76(d，1H)，7.30-7.39(m，6H)，7.67(d，1H)，7.71(d，1H)，8.12(d，1H)
實(shí)施例 溶劑 核磁共振數(shù)據(jù)δ ppm3 CDCl30.90(t，3H)，1.28-1.42(m，2H)，1.55-(300 MHz) 1.68(m，2H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，4.12-4.20(m，2H)，4.90(d，1H)，5.02(d，1H)，6.46(d，1H)，6.55(d，1H)，6.77(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.78(d，1H)，8.13(d，1H)4 CDCl30.90(t，3H)，1.28-1.42(m，2H)，1.57-(300 MHz) 1.69(m，2H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，4.12-4.21(m，2H)，4.90(d，1H)，5.03(d，1H)，6.44(d，1H)，6.51(d，1H)，6.79(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.71(d，1H)，8.14(d，1H)5 CDCl32.29(s，3H)，2.38(m，4H)，3.33(m，和 (500 MHz) 2H)，3.61(m，2H)，3.88(s，3H)，6 3.90(s，3H)，4.76(d，2H)，4.91(m，2H)，5.01(m，1H)，6.46(m，1H)，6.57(m，1H)，6.78(d，1H)，7.32(m，1H)，7.39(m，1H)，7.61(d，1H)，7.70(m，1H)，7.77(d，1H)，8.12(m，1H)7 CDCl31.30(m，3H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，和 (300 MHz) 4.20-4.30(m，2H)，4.90(dd，1H)，8 5.05(dd，1H)，6.40-6.55(d，2H)，6.80(d，1H)，7.35(dd，0.5H)，7.40(dd，0.5H)，7.60(d，0.5H)，7.70(d，0.5H)，7.70(d，0.5H)，7.80(d，0.5H)，8.15(d，1H)
實(shí)施例 溶劑 核磁共振數(shù)據(jù)δ ppm9 CDCl31.30(t，3H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，(300 MHz) 4.20(q，2H)，4.90(d，1H)，5.05(d，1H)，6.45(d，1H)，6.55(d，1H)，6.80(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.80(d，1H)，8.15(d，1H)10 CDCl31.30(t，3H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，(300 MHz) 4.25(q，2H)，4.90(d，1H)，5.05(d，1H)，6.45(d，1H)，6.55(d，1H)，6.80(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.75(d，1H)，8.15(d，1H)實(shí)施例Ⅰ1和Ⅰ21-羥甲基-5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-羥甲基-6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的制備將5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.20g，0.57mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液與5M甲醛水溶液(1ml，5mmol)一起強(qiáng)烈攪拌5分鐘，分離后，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，殘留物(0.20g)是所要求產(chǎn)品和起始原料的混合物(摩爾比為1∶1∶1)。核磁共振數(shù)據(jù)詳見(jiàn)下文。
實(shí)施例Ⅰ33，4-二甲氧基-2-氯甲基吡啶的制備將3，4-二甲氧基-2-羥甲基吡啶(0.34g，0.002mol)溶解于二氯甲烷(8ml)中，在室溫、攪拌下加入SOCl2(0.27g，0.00227mol)的二氯甲烷(2ml)溶液。10分鐘后，用碳酸氫鈉(5ml)中和該混合物，進(jìn)行相分離，二氯甲烷相用氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到所要求的產(chǎn)品(0.61g，88%)。
實(shí)施例Ⅰ45-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制備將2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽(896mg，0.004mol)溶解于25ml MeOH中，與氫氧化鈉(390mg，0.008mol)的水(1.5ml)溶液反應(yīng)，加入5-氯-2-巰基-1H-苯并咪唑(812mg，0.0044mol)，所得混合物于室溫反應(yīng)2小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，殘留物分配于50ml 2.5%氫氧化鈉和75ml二氯甲烷之間，分離水層，用25ml二氯甲烷提取2次，合并有機(jī)層，用25ml水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。
粗制品用約5ml氯飽和的EtOAC研制，收集固體，母液再加工，得到650mg(48%)灰白色粉狀標(biāo)題化合物。核磁共振數(shù)據(jù)詳見(jiàn)下文。
實(shí)施例Ⅰ5(1-甲基-4-哌嗪基)甲酯基羰基-咪唑?qū)⒘u乙酸4-甲基哌嗪(3.6g，22.7mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中，室溫下滴入1，1′-羰基二咪唑(4g，25mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，攪拌2小時(shí)后，加入水(10ml)，將該混合物移至分液漏斗，分離溶劑層，用二氯甲烷(25ml)提取水層，收集的有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，自然結(jié)晶的殘留物懸浮于乙醚中，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為4.3g(68%)。
實(shí)施例Ⅰ65-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備將5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(645mg，0.0019mol)溶解于25ml二氯甲烷中，并與碳酸氫鈉(323mg，0.0038mol)的水(10ml)溶液混合，該攪拌過(guò)的混合物冷卻至0℃，與溶于6ml二氯甲烷的MCPBA(84%，389mg，0.0019mol)反應(yīng)，反應(yīng)10分鐘之后，進(jìn)行相分離，水層用5ml二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，用含氫氧化鈉(154mg，0.0038mol)的水(20ml)提取，收集后一水層(在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾出殘留二氯甲烷)與兩份HCOOCH3(2×118μl，0.0038mol)反應(yīng)。
收集形成的固體，用少量冰冷卻水洗滌，得到253mg(38%)白色粉狀純產(chǎn)品，母液用20+10ml二氯甲烷快速提取，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到的泡沫體與自然結(jié)晶的CH3CN反應(yīng)，收集固體，用少量冰冷卻的CH3CN洗滌，另得225mg(34%)純的標(biāo)題化合物。核磁共振數(shù)據(jù)詳見(jiàn)下文。
實(shí)施例Ⅰ75-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的制備將碳酸鉀(0.33g，2.4mmol)加入5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(0.71g，2.0mmol)的DMF(10ml)溶液中，用冰水浴冷卻，加入碳酸氯甲·乙酯的DMF(1ml)溶液，該混合物在0℃下攪拌8小時(shí)，然后在室溫下攪拌14小時(shí)，用二氯甲烷(100ml)稀釋后，用水(10×50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，殘留物(1.0g，88%)主要由標(biāo)題化合物的異構(gòu)混合物(約80%)(比率為1∶1)和雜質(zhì)(約20%)組成。
表2實(shí)施例 溶劑 核磁共振數(shù)據(jù)δ ppmⅠ1 CDCl33.94(bm，13H)，4.87(bm，8H)，5.70(m，和 (500 MHz) 2H)，6.12(m，2H)，6.75(d，2H)，Ⅰ2 7.27(d，2H)，7.37(m，1H)，7.51(m，1H)，7.60(m，2H)，7.70(m，1H)，7.93(m，1H)
Ⅰ4 CD2Cl23.96(s，3H)，3.99(s，3H)，4.46(s，2H)，(500 MHz) 6.96(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.56(d，1H)，8.31(d，1H)Ⅰ5 CDCl32.35(s，3H)，2.48(m，4H)，3.43(m，(300 MHz) 2H)，3.69(m，2H)，5.04(s，2H)，7.10(s，1H)，7.50(t，1H)，8.23(bd，1H)Ⅰ6 CDCl33.84(s，3H)，3.88(s，3H)，4.70(d，(500 MHz) 1H)，4.84(d，1H)，6.80(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.58(d，1H)，8.16(d，1H)，目前已知實(shí)施本發(fā)明的最好方法是采用實(shí)施例7和8所述化合物。
含本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物制劑的制備詳述如下。
糖漿用下述成分制備含1%(每份體積的重量)活性物質(zhì)的糖漿實(shí)施例7和8化合物的混合物 1.0g糖(粉末) 30.0g糖精 0.6g甘油 5.0g吐溫 1.0g調(diào)味劑 0.05g乙醇96% 5.0g蒸餾水適量至最終體積為 100ml制備實(shí)施例7和8化合物的混合物的乙醇和吐溫溶液，將糖和糖精溶解于60g溫水中，冷卻后，將活性化合物的溶液加入該糖溶液中，加入甘油和調(diào)味劑的乙醇溶液，該混合物用水稀釋至最終體積為100ml。
片劑用下述成分制備含50mg活性化合物的片劑Ⅰ，實(shí)施例7和8化合物的混合物 500g乳糖 700g甲基纖維素 6g聚乙烯吡咯烷酮交聯(lián)劑 50g硬脂酸鎂 15g碳酸鈉 6g蒸餾水 適量Ⅱ，羥丙基甲基纖維素 36g聚乙二醇 9g二氧化鈦著色劑 4g凈化水 313gⅠ，實(shí)施例7和8化合物的混合物粉末與乳糖混合，用甲基纖維素和碳酸鈉的水溶液?；摑裎锪霞訅汉Y分，顆粒置于烘箱干燥，此后，將顆粒與聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂混合，該干混合物在直徑7mm沖頭的壓片機(jī)上壓制成片芯(10000片)，每片含50mg活性物質(zhì)。
Ⅱ，制備羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇的凈化水溶液，分散二氧化鈦后，用Accela、CotaR、Manesty包衣設(shè)備將該溶液噴涂在片劑Ⅰ上，得到最終的片劑重為125mg。
靜脈注射液用下述成分制備每ml含4mg活性化合物的不經(jīng)腸道的靜脈用配制劑實(shí)施例5和6化合物的混合物 4g聚乙二醇 400g乙醇 100g
無(wú)菌水至最終體積為 1000ml將活性化合物的混合物溶解于聚乙二醇和乙醇中，加入無(wú)菌水至最終體積為1000ml，該溶液通過(guò)0.22μm過(guò)濾器過(guò)濾，立即分配裝入10ml無(wú)菌安瓿中密封。
膠囊用下述成分制備含30mg活性化合物的膠囊實(shí)施例3和4化合物的混合物 300g乳糖 700g微晶纖維素 40g低取代的羥丙基纖維素 62g凈化水 適量將活性化合物的混合物與這些干成分混合，用磷酸氫二鈉?；?，該濕物料加壓通過(guò)擠壓機(jī)使成球狀，置于流化床干燥機(jī)干燥。
采用流化床包衣機(jī)，將500g上述小丸先涂復(fù)羥丙基甲基纖維素(30g)的水(600g)溶液，干燥后，第二次涂復(fù)下述溶液包衣溶液纖維素鄰苯二甲酸羥丙基甲酯 70g十六醇 4g丙酮 600g乙醇 200g最后，將包衣過(guò)的小丸填充進(jìn)膠囊。
栓劑采用熔結(jié)方法，由下述成分制備栓劑，每一栓劑含40mg活性化合物實(shí)施例1和2化合物的混合物 4gWitepsol H-15 180g
41℃下，將活性化合物的混合物與Witepsol H-15均勻混合，該熔融物料充填進(jìn)預(yù)制的栓劑包囊中，凈重為1.84g。冷卻后，熱封包囊，每一栓劑含40mg活性化合物。
生物效應(yīng)生物利用率試驗(yàn)動(dòng)物的選擇試驗(yàn)采用鼠和狗兩種不同種類的動(dòng)物，測(cè)量它們對(duì)同一化合物的生物利用率水平的變化。我們認(rèn)為鼠是更適于生物利用率試驗(yàn)的動(dòng)物。這是基于我們認(rèn)為肝代謝對(duì)生物利用率最具突出效果，而與雌鼠和狗相比，在人體內(nèi)這類化合物的肝代謝模式更類似于雄鼠的肝代謝，另外，雄鼠對(duì)生物利用率的試驗(yàn)結(jié)果與對(duì)狗的試驗(yàn)結(jié)果相比，能得到更寬的“范圍”，因此，雄鼠試驗(yàn)?zāi)Ｊ侥軐?duì)不同化合物的生物利用率給出更清晰的差異。按另一方法所述，可預(yù)計(jì)雄鼠試驗(yàn)的生物利用率與對(duì)狗用同一化合物所得試驗(yàn)結(jié)果相比，可以得出如人對(duì)不同試驗(yàn)化合物之間相應(yīng)差異的更好數(shù)值。
生物利用率的評(píng)定通過(guò)計(jì)算未提高穩(wěn)定性和酶催分裂基團(tuán)化合物的血漿濃度區(qū)(AUC)曲線間比值評(píng)定生物利用率，所述化合物即式Ⅰ中R被氫取代的化合物(本文定義為化合物A)，對(duì)鼠和狗按照1)本發(fā)明的相應(yīng)化合物經(jīng)十二指腸內(nèi)(id)給藥，2)化合物A靜脈內(nèi)(iv)給藥。使用治療學(xué)上相對(duì)低的劑量。在學(xué)術(shù)上公認(rèn)這種方法評(píng)定生物利用率是有效的(參見(jiàn)M.Rowland and T.N.Tozer，Clinical Pharmacokinetics，2nd ed.，Lea & Febiger，London 1989，P42)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)列于表3。
藥效在雄鼠和狗的靜脈和十二指腸測(cè)定酸分泌的抑制效力，當(dāng)動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)人體內(nèi)某種化合物的效力與本發(fā)明化合物相關(guān)性時(shí)，被認(rèn)為對(duì)人的效力相當(dāng)于測(cè)量雄鼠和狗之間的水平。效力數(shù)據(jù)列于表3。
生物試驗(yàn)神志清醒的雄鼠胃酸分泌的抑制試驗(yàn)采用Sprague-Dawley種雄鼠，在它們的胃(腔)和十二指腸上部瘺管插進(jìn)套管，分別收集胃分泌物和給以試驗(yàn)物質(zhì)，外科手術(shù)后恢復(fù)14天，然后開(kāi)始試驗(yàn)。
分泌試驗(yàn)之前，受試動(dòng)物禁食但不禁水20小時(shí)，通過(guò)胃套管反復(fù)洗胃，并且皮下給以6ml格林氏葡萄糖溶液，將五肽促胃酸激素和氯化氨甲酰膽堿(分別為20nmol/kg.h和110nmol/kg.h)輸液3.5小時(shí)(1.2ml/h，皮下)，利激胃酸分泌，在此期間以30分鐘一次收集胃分泌物，在開(kāi)始刺激后90分鐘，靜脈或十二指腸內(nèi)給以試驗(yàn)物質(zhì)或賦形劑1ml/kg，胃液試樣用0.1mol/L氫氧化鈉滴定至pH7.0，根據(jù)滴定劑量和濃度計(jì)算胃酸排泄量結(jié)果，以一組4-5只鼠的平均反應(yīng)為基礎(chǔ)作進(jìn)一步計(jì)算。給藥至1.0之前30分鐘，固定胃酸排泄量，給以試驗(yàn)物質(zhì)或賦形劑后的期間，胃酸排泄量表示為分次反應(yīng)，根據(jù)試驗(yàn)化合物和賦形劑激發(fā)的分次反應(yīng)計(jì)算抑制百分率。在劑量-反應(yīng)對(duì)數(shù)曲線上用圖解內(nèi)推法得到ED50值，或者假定劑量-反應(yīng)的所有曲線為同一斜率，根據(jù)單次劑量試驗(yàn)測(cè)定ED50值。這些結(jié)果均根據(jù)給藥/賦形劑后第二小時(shí)胃酸分泌量測(cè)定。
雄鼠的生物利用率采用Sprague-Dawley種成熟的雄鼠，試驗(yàn)前一天，所有鼠均在麻醉下在左頸總動(dòng)脈插入套管，靜脈試驗(yàn)所用的鼠也在頸靜脈插入套管(參見(jiàn)V Popovic and P Popovic，J Appl Physiol 1960;15，727-728)。十二指腸試驗(yàn)所用的鼠在十二指腸的頂部也插入套管。在頸背外置套管，這些鼠經(jīng)外科手術(shù)后分室關(guān)置，給試驗(yàn)物質(zhì)前禁食但不禁水，靜脈內(nèi)和十二指腸內(nèi)給藥劑量相同(4μmol/kg)，1次約1分鐘(2ml/kg)。
給藥后每隔4小時(shí)從頸總動(dòng)脈反復(fù)抽取血樣(0.1-0.4g)，在分析試驗(yàn)化合物前盡快冷凍。
用線性斜方形規(guī)則測(cè)定化合物A的血液濃度區(qū)-時(shí)間曲線(AUC)，并將最后測(cè)定的血液濃度除以最后階段的消除率常數(shù)，根據(jù)本發(fā)明式Ⅰ化合物的十二指腸內(nèi)給藥計(jì)算化合物A的體內(nèi)生物利用率(F%)F(%)＝ (AUC(化合物A) 十二指腸內(nèi)給藥(本發(fā)明化合物))/(AUC(化合物A) 靜脈內(nèi)給藥(化合物A)) ×100清醒的狗的胃酸分泌抑制和生物利用率采用雄性或雌性的Harrier狗，從十二指腸瘺管給以試驗(yàn)化合物或賦形劑，并且在室瘺插入套管，收集胃分泌物。
分泌試驗(yàn)之前，這些動(dòng)物禁食約18小時(shí)，但允許自由飲水，以產(chǎn)生約80%單獨(dú)最高分泌反應(yīng)的劑量輸液組胺二鹽酸鹽(12ml/h)刺激胃酸分泌4小時(shí)，連續(xù)30分鐘一次收集胃液。開(kāi)始組胺輸液后1小時(shí)，以0.5ml/kg體重十二指腸內(nèi)或靜脈內(nèi)給以試驗(yàn)物質(zhì)或賦形劑，滴定至pH7.0時(shí)測(cè)定胃液試樣的酸度，計(jì)算胃酸排出量。試驗(yàn)物質(zhì)或賦形劑給藥后，收集的胃酸排出量表示為分次反應(yīng)，給藥至1.0之前的范圍內(nèi)固定胃酸排泄量，根據(jù)試驗(yàn)化合物和賦形劑激發(fā)的分次反應(yīng)計(jì)算抑制百分率。在劑量-反應(yīng)對(duì)數(shù)曲線上用圖解內(nèi)推法得到ED50值，或者假定所有試驗(yàn)化合物劑量-反應(yīng)曲線為同一斜率，根據(jù)單次劑量試驗(yàn)測(cè)定ED50值。所記錄的全部結(jié)果均根據(jù)給藥后2小時(shí)胃酸排泄量測(cè)定。
給藥后間隔到3小時(shí)采血樣分析血漿中試驗(yàn)化合物濃度。采集后30分鐘內(nèi)分離血漿和冷凍，然后分析。用線性斜方形規(guī)則，外推至無(wú)限時(shí)間，計(jì)算化合物A的AUC(血漿濃度區(qū)-時(shí)間曲線)，按上述鼠試驗(yàn)?zāi)Ｊ接?jì)算本發(fā)明化合物在十二指腸內(nèi)給藥后化合物A的體內(nèi)生物利用率(F%)。
化學(xué)穩(wěn)定性在37℃、不同pH值的緩沖水溶液中，按動(dòng)力學(xué)方法推斷低濃度的本發(fā)明化合物的化學(xué)穩(wěn)定性。表3的結(jié)果表示pH7時(shí)的半衰期(t1/2)，就是說(shuō)在此時(shí)間周期后，原先化合物量的一半保持未改變;pH2時(shí)的t10%，就是說(shuō)在此時(shí)間周期后，原化合物的10%被分解。
生物試驗(yàn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果表3給出本發(fā)明化合物可應(yīng)用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
a)從一只狗測(cè)定的數(shù)據(jù)。另一只狗給藥劑量2μmol/kg，記錄抑制值為87%
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽，式Ⅰ如下
式中C1在5或6位上，R是-CH2OCOOR′，其中R′是含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或是芐基，或R′是
，-(CH2)nCOOH或-(CH2)nSO3H，其中n是1-6。式中C1
2.按權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，即，5-氯和6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯的混合物。
3.按權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，即，5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯。
4.按權(quán)利要求1的化合物，即，6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲·乙酯。
5.按權(quán)利要求1的化合物，其中Cl在5位上，R′是-1-甲基-4-哌嗪基羰甲基。
6.按權(quán)利要求1的化合物，其中Cl在6位上，R′是-1-甲基-4-哌嗪基羰甲基。
7.權(quán)利要求1化合物的鹽酸鹽。
8.含有權(quán)利要求1化合物作為活性成分的藥物組合物。
9.權(quán)利要求1定義的化合物在治療中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1定義的化合物用于抑制包括人的哺乳動(dòng)物的胃酸分泌。
11.權(quán)利要求1定義的化合物用于治療包括人的哺乳動(dòng)物的胃腸炎癥。
12.抑制胃酸分泌的方法，該方法將權(quán)利要求1定義的化合物用于包括人的哺乳動(dòng)物。
13.治療包括人的哺乳動(dòng)物胃腸炎癥的方法，該方法將權(quán)利要求1定義的化合物用于哺乳動(dòng)物。
14.抑制包括人的哺乳動(dòng)物胃酸分泌的藥物制造中，權(quán)利要求1化合物的應(yīng)用。
15.治療包括人的哺乳動(dòng)物胃腸炎癥的藥物制造中，權(quán)利要求1化合物的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求1化合物的制備方法，該方法包括a)式Ⅱ化合物與氯甲基碳酸烷基酯或氯甲基碳酸芐酯反應(yīng)，式Ⅱ如下
式中Z是金屬陽(yáng)離子，例如Na+、K+、Li+或Ag+，也可以是季銨離子，例如四丁基銨，或b)在式中Z是羥甲基的式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)，式Ⅲ如下
式中R′的定義同前，X是氯或咪唑或?qū)ο趸窖趸蚬δ艿刃Щ鶊F(tuán)，或c)當(dāng)含被護(hù)羧烷基作為酯時(shí)，式Ⅰ化合物的R′取代基的酯水解;得到式Ⅰ化合物，必要時(shí)，得到的化合物可轉(zhuǎn)化為鹽或純異構(gòu)體。
17.1-羥甲基-5-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑和1-羥甲基-6-氯-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
全文摘要
本文介紹新的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽；中間體；含這類化合物作為活性成分的藥用組合物；以及這類化合物在藥物中的應(yīng)用。式I如下
文檔編號(hào)C07D417/12GK1052671SQ90110080
公開(kāi)日1991年7月3日 申請(qǐng)日期1990年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1989年12月20日
發(fā)明者阿尼·E·布蘭斯特倫, 佩·L·林德貝里, 卡爾·I·施塔克, 岡納爾·E·森登 申請(qǐng)人:哈斯萊股份公司