專利名稱：8-氯代喹諾酮衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于制備8-氯代喹諾酮衍生物的方法，該化合物具有潛在的抗菌活性和高安全性，因而可望作為一種合成的抗菌劑。
下面所述的式(Ⅱ)或(Ⅲ)所代表的8-氯-7-取代的-1-(2-氟環(huán)丙基)-4-喹諾酮的衍生物可用來作為有效的抗菌劑，正如EP-A-0341493和Jp-A-(平)-2-231475(這里的“Jp-A”是“未審查的已公開的日本專利申請”)。所公開的那樣。
這些化合物現(xiàn)在已經(jīng)可從3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸開始來制備。但是，由于要得到高純度的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸相當(dāng)困難，因為它很難合成，所以由這種化合物作為原料的這種方法似乎沒有經(jīng)濟(jì)價值。
本發(fā)明的目的是要提供一種簡單而又容易操作的制備8-氯代喹諾酮衍生物的方法，該方法具有較高的經(jīng)濟(jì)效益。
根據(jù)進(jìn)一步研究結(jié)果，本發(fā)明人創(chuàng)立了一種簡單、容易、同時又能得到高產(chǎn)率和高純度的8-氯代喹諾酮衍生物的制備方法。
本發(fā)明的方法所制備的8-氯代喹諾酮衍生物由通式(Ⅱ)表示
式中X代表鹵原子;R1代表氫原子、C1-C6的烷基或苯基烷基，其中苯基部分可以有硝基、氯原子或烷氧基;及R2代表含一個或二個氮原子作為環(huán)原子的4-8元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基還可含氧原子或硫原子作為環(huán)原子，并可有一個或多個選自以下這組基團(tuán)的取代基氨基、單烷或二烷氨基(它的烷基部分有1-6個碳原子)、C2-C7的烷基羰基氨基、C2-C7的烷氧基羰基氨基、C2-C7的鹵代烷基羰基、C2-C7的鹵代烷氧基羰基氨基、苯基烷氧基羰基氨基(它的苯基部分可以有硝基或氯原子)、C1-C6的烷基、C2-C6亞烷基(它與構(gòu)成雜環(huán)的一個碳原子一起形成一個螺環(huán))、鹵原子、以及C1-C6的烷氧基，該方法包括式(Ⅰ)的喹諾酮化合物與氯化劑反應(yīng)，
式中X、R1和R2的定義與以上相同。
本發(fā)明還提供了一種制備由式(Ⅲ)代表的8-氯代喹諾酮衍生物的方法，
式中X代表鹵原子;R3代表含一或二個氮原子作為環(huán)原子的4-8的飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基還可含氧或硫原子作為一個環(huán)原子并可有一個或多個取代基，該取代基選自氨基、一烷或二烷氨基(它的烷基部分有1-6個碳原子)、C1-C6烷基、C2-C6的亞烷基(它與構(gòu)成雜環(huán)基的一個碳原子一起形成一個螺環(huán))、鹵原子、及C1-C6的烷氧基，該方法包括式(Ⅱ)化合物的去保護(hù)基和/或酯基的水解。
作了進(jìn)一步研究的結(jié)果，本發(fā)明人成功地開發(fā)了一種通過式(Ⅰ)化合物的氯化而制備式(Ⅱ)化合物的方法。
可用于本發(fā)明的氯化劑包括磺酰氯、次氯酸鈉、N-氯代丁二酰亞胺、氯氣、以及由式(Ⅳ)代表的次氯酸酯R4OCl(Ⅳ)式中R4代表C1-C6的烷基、苯烷基、或氯代苯烷基。
在以上這些氯化劑中，根據(jù)下面所述的理由，次氯酸酯是優(yōu)選的一種氯化劑。
雜環(huán)基R2上有氨基的式(Ⅰ)化合物的氯化作用伴隨有付反應(yīng)，結(jié)果使產(chǎn)率和產(chǎn)品的純度降低，除非把氨基保護(hù)起來。如果使用保護(hù)氨基的式(Ⅰ)化合物，則需要附加兩個步驟-引入保護(hù)基和去除保護(hù)基。但保護(hù)基的引入和除去，除了增加步驟之外，每一步都會產(chǎn)生不利的付反應(yīng)，導(dǎo)至產(chǎn)率和純度進(jìn)一步降低。
在研究8-氯代喹諾酮衍生物的經(jīng)濟(jì)而簡便的合成路線的過程中，使用式(Ⅳ)的次氯酸酯作為氯化劑能解決上述這樣的問題，這已經(jīng)是確定無疑的了。這就是說，用式(Ⅳ)的次氯酸酯作氯化劑能使雜環(huán)基R2上帶氨基的式(Ⅰ)化合物的氯化作用得到改進(jìn)而生產(chǎn)出高產(chǎn)率和高純度的氯化產(chǎn)物式(Ⅱ)化合物而不論氨基是否得到保護(hù)。
式(Ⅳ)的次氯酸酯包括次氯酸的一些烷基酯，例如丙酯(如次氯酸的正丙酯和異丙酯)、丁酯(如次氯酸的正丁酯、異丁酯、仲丁酯、叔丁酯)、以及芐基酯，其中以次氯酸叔丁基酯為優(yōu)選。
這些次氯酸的酯是用一般方法合成的，即通過醇與次氯酸鹽反應(yīng)或者醇和堿性氫氧化物(如氫氧化鈉)的混合物與氯反應(yīng)。
當(dāng)取代基R2進(jìn)一步被一個氨基取代時，該氨基可以用保護(hù)基將它保護(hù)起來?？捎脕肀Ｗo(hù)在R2上的氨基的保護(hù)基包括烷羰基、烷氧羰基、鹵烷羰基、鹵烷氧羰基、苯烷氧羰基，以及硝基或氯代苯烷氧羰基。保護(hù)基的特殊例子是乙?；?、氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、對硝基芐氧羰基，以及對氯芐氧羰基。
在式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)中，R2或R3所代表的雜環(huán)基是一個從環(huán)胺衍生的稱之謂環(huán)氨基。環(huán)胺是由脂環(huán)化合物通過一個氮原子去置換構(gòu)成該環(huán)的碳原子而衍生的一種化合物。優(yōu)選的環(huán)氨基R2是4-7元環(huán)的，更優(yōu)選的是5或6元環(huán)的，在它的環(huán)中還可進(jìn)一步含一個氧原子、硫原子和/或另一個氮原子。這樣的環(huán)氨基的例子有噁唑烷、嗎啉、噻唑烷、硫代嗎啉、咪唑烷、吡唑烷、哌嗪、特別優(yōu)選的是吡咯烷和哌嗪。
如上所述，環(huán)氨基可以含一個或幾個取代基，例如極性基團(tuán)(如取代或不取代的氨基、取代或不取代的氨烷基、5-取代的-2-氧-1，3-二噁茂-4-基甲基、及羥基);和C1-C6的直鏈、支鏈、或環(huán)狀的烷基。在這些取代基中，極性基團(tuán)可與最多為6個碳原子的烷基鏈連接。上述氨基的適當(dāng)?shù)娜〈?，包括烷基、?；?、和烷氧羰基。?yōu)選的極性基團(tuán)，包括未取代的氨基、氨基甲基、1-氨基乙基和羥基。作為環(huán)氨基上的取代基的烷基最好包括甲基、乙基、丙基、偕二甲基、和偕二乙基。該烷基取代基也最好形成一個環(huán)丙烷環(huán)或環(huán)丁烷環(huán)從而生成一個組合環(huán)氨基的螺環(huán)。另外，4-7元環(huán)氨基可與該環(huán)氨基交聯(lián)而形成雙環(huán)氨基。
這些環(huán)氨基、尤其是氨基取代的環(huán)氨基的適當(dāng)例子表示如下
其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和15每個都代表氫原子或C1-C6的烷基;R14和R15可彼此連接形成一個亞甲基鏈而得到3-6元環(huán)，由此而構(gòu)成一個螺環(huán)結(jié)構(gòu)。
這些含氮的雜環(huán)基的特定例子是3-氨基吡咯烷基、3-甲基氨基吡咯烷基、3-二甲基氨基吡咯烷基、3-乙基氨基吡咯烷基、3-丙基氨基吡咯烷基、3-異丙基氨基吡咯烷基，3-氨基-4-甲基吡咯烷基、4-氨基-2-甲基吡咯烷基、4-氨基-2，3-二甲基吡咯烷基、3-甲基氨基-4-甲基吡咯烷基、4-甲基氨基-2-甲基吡咯烷基、4-甲基氨基-2，3-二甲基吡咯烷基、3-二甲基氨基-4-甲基吡咯烷基、4-二甲基氨基-2-甲基吡咯烷基、4-二甲基氨基-2，3-二甲基吡咯烷基、3-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、4-乙基-3，5-二甲基哌嗪基、4-異丙基-3，5-二甲基哌嗪基、3-氨基甲基吡咯烷基、3-甲基氨基甲基吡咯烷基、3-(1-氨基)乙基吡咯烷基、3-(1-甲基氨基)乙基吡咯烷基、3-(1-乙基氨基)乙基吡咯烷基、3-(1-氨基)丙基吡咯烷基、3-(1-甲基氨基)丙基吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、4-氨基-3，3-二甲基吡咯烷基、7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基、8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基、1，4-2氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷-4-基，3，8-二氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷-3-基、8-甲基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3，2，1]-辛烷-3-基，和8-乙基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷-3-基。
式(Ⅰ)所代表的化合物的氯化，通常是將化合物(Ⅰ)溶于溶劑，并在該溶液中在冷卻的條件下加氯化劑。
對用于氯化的溶劑沒有特別限制，只要它們能溶介原料化合物并對氯化劑是不活潑的即可。這樣的溶劑包括鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、和1，2-二氯乙烷;烷羧酸，例如乙酸;以及甲酸。此外，也可用氯磺酸、醇(如甲醇、乙醇和丙醇)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，和乙酸乙酯。從溶解性和對反應(yīng)的促進(jìn)作用角度說，以甲酸和乙酸為優(yōu)選。
式(Ⅰ)化合物的氯化既可在溶液中進(jìn)行，也可在式(Ⅰ)化合物在溶劑中的懸浮液中進(jìn)行，以在溶液中進(jìn)行為優(yōu)選。氯化反應(yīng)的溫度可高至所用溶劑的回流溫度，通常是在用冰冷卻或室溫的條件下進(jìn)行(即0℃至30℃)。
氯化劑的用量一般為原料化合物(Ⅰ)的1-2摩爾當(dāng)量。在用氯作為氯化劑的情況下，一般可用過量的氯。
本發(fā)明的氯化反應(yīng)進(jìn)行得很迅速，大約在5分鐘至10個小時內(nèi)完成，用冰冷卻時一般在大約5分鐘至2小時內(nèi)完成。
式(Ⅲ)的8-氯代喹諾酮衍生物可通過所得式(Ⅱ)化合物的氯化產(chǎn)物的水介而得到，式(Ⅱ)中的R1是烷基，水介是用通常的方法進(jìn)行，例如采用酸水介或堿水介。當(dāng)式(Ⅱ)的R1是苯基上可用C1-C6的烷氧基、硝基或氯原子取代的苯甲基時，例如用上述的水介方法或者有已知的氫介方法可除去酯基。
式(Ⅱ)氯化物中的R2有保護(hù)的氨基時，該保護(hù)基可用已知的方法除去，例如用催化還原法，或者酸水介或堿水介的方法。
然后把所需要的式(Ⅲ)8-氯代喹諾啉衍生物用一般的化學(xué)方法從反應(yīng)混合物中分離出來(例如用萃取的方法)，將萃取物洗滌，用硅膠柱色譜法分離，重結(jié)晶，以及重沉淀。
現(xiàn)在用一些參考例和實施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但這不應(yīng)當(dāng)理解為是限制本發(fā)明。所有百分?jǐn)?shù)若沒有另外指明，均為重量百分?jǐn)?shù)。
參考例17-(S)-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷二氫氯化物6.07g 7-(S)-氨基-5-芐基-5-氮雜螺[2，4]庚烷、7.5ml濃縮的氫氯酸、和2.4g在200ml甲醇中濃度為5%的以碳為載體的鈀催化劑(50%是液體)，將這三者的混合物在常壓的氫氣氛中搖動20小時。濾去催化劑，在減壓下將濾液濃縮至干燥物，得到5.13g該標(biāo)題的化合物粉末。
熔點222-238℃(分介)[α]D-43.27°(C＝0.537，水)C8H12N2·2HCL的元素分析計算值(%)C38.93;H7.62;N15.13分析值(%)C38.83;H7.88;N14.671H-NMR(D2O)δ0.9-1.3(4H，m)，3.25和3.72(1H，d，J＝12.2Hz，每個)，3.68和3.82(1H，dd，J＝12.2，2.9Hz，每個)，4.10(1H，dd，J＝7.3，6.4Hz)參考例27-[7-(S)-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸單氫氯化物在85ml乙腈中，加入4.25g6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、3.33g 7-(S)-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷二氫氯化物，和10.5ml三乙胺，將該混合物在回流下加熱2.5小時。待冷卻后，過濾收集已形成的沉淀并將它懸浮在30ml水中，在該懸浮液中加2.5ml濃縮的氫氯酸，在室溫下將該混合物攪拌1小時。過濾收集該懸浮液中的結(jié)晶，用水洗滌，干燥得到5.81g的標(biāo)題化合物。
熔點228-233℃(分解)[α]D-23.93°(C＝0.449，IN NaOH)C19H19N3F2O3·HCl·1/2H2O的元素分析計算值(%)C54.22;H5.03;N9.98分析值(%)C53.88;H5.24;N9.641H-NMR(NaOD)δ0.4-0.8(4H，m)，1.4-1.7(2H，m)，2.97(1H，br s)，3.10和3.53(1H，d，J＝10.3Hz，每個)，3.15-3.3(2H，m)，3.71(1H，br s)，5.05(1H，br d，J＝64.0H2)，6.40(1H，d，J＝7.3Hz)，7.51(1H，d，J＝15.1Hz)，8.28(1H，s)實施例17-[7-(S)-叔-丁氧羰氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將120mg7-(7-(S)-叔-丁氧羰氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-氯丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸溶解在20ml二氯甲烷中，并將40mg在5ml二氯甲烷中的硫酰氯溶液，在冰冷卻和攪拌下在5分鐘以上時間內(nèi)滴加到上面溶液中。滴加完畢后再繼續(xù)攪拌10分鐘。用薄層色譜法確認(rèn)該原料物質(zhì)已消失之后，該反應(yīng)混合物依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，再在無水硫酸鈉上干燥。減壓除去該混合物中的二氯甲烷。殘留物通過裝有10g硅膠的洗提柱，用9∶1(體積)氯仿與甲醇的混合物洗提后得到101mg的標(biāo)題化合物。
熔點223-226℃[α]D-211.15(C＝0.771，氯仿)C24H28ClF2N3O5的元素分析計算值(%)C56.53;H5.14;N8.24分析值(%)C56.67;H4.95;N8.14該產(chǎn)物的1H-NMR核磁共振譜與該報告的數(shù)據(jù)相同。
實施例2
7-(7-(S)-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
在氯磺酸中，在冰冷卻和攪拌下，加入120mg的7-(7-(S)-叔-丁氧羰氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，再加微量的碘。在該溶液中通氯氣10分鐘，再將該混合物攪拌一小時。把該反應(yīng)混合物倒到冰水中。用1N的氫氧化鈉水溶液將混合物一次調(diào)成堿性，然后用檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)到PH＝7。該混合物用三份50ml的氯仿萃取，提出物在無水硫酸鈉上干燥。減壓除去溶劑，殘留物從含水乙醇中重結(jié)晶，得到45mg的標(biāo)題化合物。
熔點127.3-135.5℃[α]D-179°(C＝1.12，1N NaOH)
C19H18ClF2N3O3·3/2H2O的元素分析計算值(%)C52.24;H4.85;N9.61分析值(%)C52.16;H4.70;N9.53實施例37-[7-(S)-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
在15ml甲酸中，溶入3.09g7-[7-(S)-氨-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸氫氯化物，將該溶液冷卻至5-10℃的溶液溫度。在此溫度下往該溶液中慢慢滴入1.25g叔-丁基次氯酸鹽。滴加完畢之后，該反應(yīng)混合物再攪拌5分鐘，倒入冷水中，用20%氫氧化鈉水溶液中和。過濾收集沉淀的結(jié)晶，用水洗滌，最后干燥得到3.02g的標(biāo)題化合物，呈蒼黃色的結(jié)晶。
溶點221-226℃(分解)[α]D-209.7°(C＝0.631，1N NaOH)C19H18ClF2N3O6·3/2H2O的元素分析
計算值(%)C52.24;H4.85;N9.61分析值(%)C52.31;H4.52;N9.60該產(chǎn)物的1H-NMR核磁共振譜與該報告的數(shù)據(jù)相同。
實施例47-[7-(S)-叔-丁氧羰氨基-5-氮雜螺[2，4]-庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
在5ml二氯甲烷中，溶入238mg7-[7-(S)-叔-丁氧羰氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，在冰冷卻下慢慢滴加80mg叔-丁基次氯酸鹽。滴加完畢之后，在該溫度下將混合物再攪拌2小時。反應(yīng)混合物依次用5%檸檬酸水溶液和水洗滌，減壓除去溶劑，得到217mg的標(biāo)題化合物粉末，呈蒼黃色。
熔點220-224℃[α]D-208.31℃(C＝0.683，氯仿)C24H26ClF2N3O6的元素分析計算值(%)C56.53;H5.14;N8.24
分析值(%)C56.21;H5.04;N8.31該產(chǎn)物的1H-NMR核磁共振譜與這報告數(shù)據(jù)相同。
按照本發(fā)明，將8-未取代的喹諾酮衍生物氯化，通過簡便的操作能得到產(chǎn)率滿意、純度高的8-氯代喹諾酮衍生物。尤其是當(dāng)原料喹諾酮衍生物的分子中有一個氨基作為取代基時，用次氯酸酯作為氯化劑便可以對不需保護(hù)氨基的這種化合物得到氯化，同時還確保了滿意的產(chǎn)率和產(chǎn)物的純度。
雖然已經(jīng)用特定的例子對本發(fā)明作了詳盡的說明，但對于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來說顯然能對本發(fā)明作各種改變和變更而不偏離本發(fā)明的構(gòu)思和范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅱ)代表的8-氯代喹諾酮衍生物的方法，
式(Ⅱ)中的X代表鹵原子；R1代表氫原子、C1-C6的烷基或苯基部分可有硝基、氯原子或烷氧基的苯烷基；R2代表一個含一或二個氮原子作為環(huán)原子的4-8元飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基還可進(jìn)一步含一個氧原子和硫原子作為環(huán)原子并且可以有一個或多個取代基，該取代基選自以下這組基團(tuán)氨基、在烷基部分有1-6個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基、C2-C7的烷基羰基氨基、C2-C7的烷氧基羰基氨基、C2-C7的鹵代烷基羰基、C2-C7的鹵代烷氧基羰基氨基、在苯基部分可以有一個硝基或一個氯原子的苯基烷氧基羰基氨基、C1-C8的烷基、與構(gòu)成雜環(huán)基的碳原子一起形成一個螺環(huán)的C2-C8亞烷基、鹵原子、以及C1-C8的烷氧基，該方法包括將式(I)的喹諾酮化合物與氯化劑反應(yīng)，
式中X、R1和R2的定義與上述相同。
2.一種制備由式(Ⅲ)所代表的8-氯代喹諾酮衍生物的方法，
式中X代表鹵原子;R3代表含一或二個氮原子作為環(huán)原子的4-8元的飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基還可進(jìn)一步含一個氧或硫原子作為一個環(huán)原子并可有一個或多個取代基，該取代基選自以下一組基團(tuán)氨基、在烷基部分有1-6個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6的烷基與構(gòu)成雜環(huán)基的碳原子一起形成一個螺環(huán)的C2-C8亞烷基、鹵原子、以及C1-C2烷氧基，該方法包括將式(Ⅱ)化合物的保護(hù)基去掉和/或酯基的水解，
式中X代表鹵原子;R1代表氫原子或C1-C6的烷基;R2代表含一個或二個氮原子作為環(huán)原子的4-8元的飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基還可進(jìn)一步含一個氧或硫原子作為一個環(huán)原子并可有一個或多個選自以下這組基團(tuán)的取代基氨基、在烷基部分有1-6個碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基、C2-C7的烷基羰基氨基、C2-C7的烷氧基羰基氨基、C2-C7的鹵代烷基羰基、C2-C7的鹵代烷氧基羰基氨基、在苯基部分可有一個硝基或氯原子的苯基烷氧基羰基氨基、C1-C8的烷基、與構(gòu)成雜環(huán)基的碳原子一起形成一個螺環(huán)的C2-C6的亞烷基、鹵原子、以及C1-C6的烷氧基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所說的氯化劑選自硫酰氯、次氯酸鈉、N-氯代丁二酰亞胺、和氯。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所說的氧化劑是由式(Ⅳ)代表的次氯酸酯式中R4代表C1-6烷基、苯烷基、或氯苯烷基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中R4是異丙基、叔-丁基、或芐基。
6.權(quán)利要求4的方法，其中R4是叔-丁基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中R2是7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基、8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基、3，3-二甲基-4-氨基吡咯烷基、或3-氨基吡咯烷基。
8.權(quán)利要求2的方法，其中R2是7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基、8-氨基-6-氮雜螺[3，4]辛烷-6-基、3，3-二甲基-4-氨基吡咯烷基、或3-氨基吡咯烷基。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所說的式(Ⅰ)化合物是由下式代表的一種化合物。
式中R1和X的定義與權(quán)利要求1中的相同。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所說的式(Ⅰ)化合物是由下式代表的一種化合物。
式中R1和X的定義與權(quán)利要求1中的相同。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所說的式(Ⅰ)化合物是下式代表的一種化合物。
式中R1與X與權(quán)利要求1的相同。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所說的式(Ⅱ)化合物是7-[7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5基]-8-氯-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或它的酯。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所說的式(Ⅱ)化合物是7-(3-氨基吡咯烷基)-8-氯-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它的酯。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所說的式(Ⅱ)化合物是7-[7-(S)-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或它的酯。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所說的式(Ⅱ)化合物是7-[3-(S)-氨基吡咯烷基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它的酯。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所說的式(Ⅰ)化合物是7-[7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基]-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或它的酯，所說的氯化劑是叔-丁基次氯酸鹽，以及所說的式(Ⅱ)化合物是7-[7-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或它的酯。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所說的式(Ⅰ)化合物是7-[7-(S)-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它的酯，所說的氯化劑是叔-丁基次氯酸鹽，以及所說的式(Ⅱ)化合物是7-[7-(S)-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它的酯。
全文摘要
一種制備由式(II)代表的8-氯代喹諾酮衍生物的方法，該方法包括將(I)的喹諾酮化合物與氯化劑反應(yīng)，式中X、R
文檔編號C07D215/00GK1062906SQ9111083
公開日1992年7月22日 申請日期1991年10月18日 優(yōu)先權(quán)日1990年10月18日
發(fā)明者行本裕介, 金內(nèi)徹, 木村陽一, 川上勝浩, 旱川勇夫 申請人:第一制藥株式會社