專利名稱：具有多種治療作用的三取代咪唑類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組新的咪唑化合物、其制備方法及其在治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用和應(yīng)用于這種治療的藥物組合物。
背景技術(shù)：
白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)是由多種不同細(xì)胞，如單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的生物物質(zhì)。已證實IL-1介導(dǎo)多種對于免疫調(diào)節(jié)和其它生理疾病如炎癥被認(rèn)為是很重要的生物活性[參見例如，Dinarello et al.，Rev Infect.Disease，6，51(1984)]。大量已知的IL-1生物活性包括T輔助細(xì)胞活化、發(fā)燒感應(yīng)、前列腺素或膠原酶產(chǎn)生的刺激作用、中性白細(xì)胞趨化性、急性相蛋白質(zhì)(acute phase protein)誘導(dǎo)和血漿鐵含量的抑制作用。
有許多其中過量或未調(diào)節(jié)產(chǎn)生IL-1過程與疾病的加劇和/或引起有關(guān)的疾病病癥。包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒素血癥和/或中毒休克綜合癥，其它急性或慢性炎癥疾病如由內(nèi)毒素引起的炎性反應(yīng)或炎性腸疾?。唤Y(jié)核病，動脈粥樣硬化，肌肉退化，惡病質(zhì)，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，賴特爾綜合征，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，創(chuàng)傷關(guān)節(jié)炎，風(fēng)疹關(guān)節(jié)炎和急性滑膜炎。近來的證據(jù)也將IL-1活性與糖尿病和胰腺β細(xì)胞聯(lián)系起來。
Dinarello，J.Clinical Immunology，5(5)，287-297(1985)綜述了歸屬于IL-1的生物活性。應(yīng)該指出這些效果中的某一些已被其他人描述為IL-1的非直接效果。
過量或未調(diào)節(jié)產(chǎn)生TNF與許多疾病的介導(dǎo)或加劇有關(guān)，這些疾病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，惡病質(zhì)關(guān)節(jié)炎和其它的關(guān)節(jié)??；膿毒病，膿毒性休克，內(nèi)毒素休克，革蘭陰性膿毒病，中毒休克綜合癥，或人呼吸窘迫綜合癥，腦型癥，慢性肺炎，硅肺病，肺肉樣瘤病，骨吸收病，reperfusion損傷，移植物對宿主的反應(yīng)，同種移植排斥作用，由感染引起的發(fā)燒和肌痛，如流感，感染或惡性腫瘤繼發(fā)性惡病質(zhì)，獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)繼發(fā)的惡病質(zhì)，AIDS，ARC(與AIDS相關(guān)的復(fù)雜癥)，瘢痕瘤生成，瘢痕組織生成，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性節(jié)腸炎或pyresis。
AIDS是由T淋巴細(xì)胞被人免疫缺乏病毒(HIV)感染而產(chǎn)生的，至少已確定了HIV的三種類型或菌株，即HIV-1，HIV-2和HIV-3。HIV感染的結(jié)果是，T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力被損傷，而被感染的個體顯示出嚴(yán)重的可能感染和/或異常的贅生物。HVI進(jìn)入T淋巴細(xì)胞需要T淋巴細(xì)胞的激活。其它病毒如HIV-1、HIV-2在T細(xì)胞激活作用后感染T淋巴細(xì)胞，并且這種病毒蛋白質(zhì)表達(dá)和/或復(fù)制被這樣的T細(xì)胞激活作用介導(dǎo)或保持。一旦被激活的T淋巴細(xì)胞被HIV感染，則該T淋巴細(xì)胞必須繼續(xù)保持一種被激活狀態(tài)以進(jìn)行HIV基因表達(dá)和/或HIV復(fù)制。單核細(xì)胞因子(特別是TNF)通過在保持T淋巴細(xì)胞激活作用中起作用而與激活的T-細(xì)胞介導(dǎo)的HIV蛋白質(zhì)表達(dá)和/或病毒復(fù)制有關(guān)。因此干擾單核細(xì)胞因子在患者體內(nèi)的活性，例如通過抑制單核細(xì)胞因子特別是TNF的產(chǎn)生，有助于限制T-細(xì)胞活化的維持，從而減弱HIV感染至先前未感染細(xì)胞的進(jìn)程，導(dǎo)致減慢或消除由HIV感染引起的免疫機能障礙的進(jìn)程。單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及相關(guān)細(xì)胞，如星形細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，也與HIV感染的保持有關(guān)。這些細(xì)胞，象T細(xì)胞，是病毒復(fù)制的靶物，并且病毒復(fù)制的水平?jīng)Q定于細(xì)胞的激活態(tài)[參見Rosenberg et al.，The Immunopathogenesis of HIVInfection，Advances in Immunology，Vol.57，(1989)]。單核細(xì)胞因子，如TNF已被證明在單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞中激活HIV復(fù)制作用[參見Poli et al.，Proc.Natl.Acad，Sci.，87782-784(1990)]，因此，單核細(xì)胞因子產(chǎn)生或活性的抑制有助于限制HIV進(jìn)程，如上文對T細(xì)胞所述。
TNF也與其它病毒(如巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒和皰疹病毒)感染的種種作用有關(guān)，其原因與上述相似。
白細(xì)胞介素-8(IL-8)是一趨化因子，在1987年被首次鑒定并表征。IL-8由幾種類型的細(xì)胞產(chǎn)生，包括單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)化細(xì)胞。它由內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)生是IL-1、TNF或脂多糖(IPS)引起的。已證明人IL-8對鼠、Guinea豬、兔和Neutropils兔起作用。IL-8具有許多不同的名字如中性白細(xì)胞誘引劑/激活蛋白質(zhì)-1(NAP-1)、單核細(xì)胞衍化的中性白細(xì)胞趨化因子(MDNCF)、中性白細(xì)胞激活因子(NAF)和T細(xì)胞淋巴細(xì)胞趨化因子。
IL-8調(diào)節(jié)體內(nèi)的一些功能。已知它對中性白細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞具有化學(xué)引誘性(chemoattractant property)。另外它能誘導(dǎo)從正常和異位個體的嗜堿細(xì)胞釋放組胺以及從中性白細(xì)胞釋放溶酶體酶和呼吸突變(respiratory burst)。也已證明IL-8增強中性白細(xì)胞上Mac-1(CD11b/CD18)的表面表達(dá)作用(surfaceexpression)，而不重新合成蛋白質(zhì)，這可有助于增強中性白細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘連。許多疾病是以大量中性白細(xì)胞滲入為特征的。與IL-8產(chǎn)生增強(這是中性白細(xì)胞趨化性進(jìn)入炎癥部位的應(yīng)答)相關(guān)的癥狀都獲益于抑制產(chǎn)生IL-8的化合物。
IL-1和TNF影響許多種類的細(xì)胞和組織，而且這些細(xì)胞因子以及其它白細(xì)胞衍化的細(xì)胞因子是許多種類的疾癥和癥狀的重要、關(guān)鍵的炎性介體(inflammatory mediator)。這些細(xì)胞因子的抑制作用有利于控制、減少和緩和許多這些疾病癥狀。
本領(lǐng)域仍然需要細(xì)胞因子抑制性抗炎藥(cytokine suppressiveanti-inflammatory drug)，即能抑制細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-8和TNF的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的式(I)化合物和含有式(I)化合物和一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及在需要治療的哺乳動物體內(nèi)抑制細(xì)胞因子的方法和治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，包括給所述哺乳動物施用有效量的式(I)化合物。
更具體地說，本發(fā)明涉及在需要治療的哺乳動物體內(nèi)抑制IL-1產(chǎn)生的方法，包括對所述哺乳動物施用有效量的式(I)化合物。
更具體地說，本發(fā)明涉及在需要治療的哺乳動物體內(nèi)抑制IL-8產(chǎn)生的方法，包括對所述哺乳動物施用有效量的式(I)化合物。
更具體地說，本發(fā)明涉及在需要治療的哺乳動物體內(nèi)抑制TNF產(chǎn)生的方法，包括給所述哺乳動物施用有效量的式(I)化合物。
因此，本發(fā)明提供一種式(I)化合物或其可藥用的鹽 R1是4-吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉-4-基、1-咪唑基或1-苯并咪唑基，這些雜芳環(huán)可任意被一個或兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；?、CH2OR12、NR10R20，或5-7元的且任意帶有選自氧、硫或NR15的另一雜原子的N-雜環(huán)；R4是苯基、萘-1-基或萘-2-基，或雜芳基，可任意地被一個或兩個取代基取代，所述取代基獨立地選擇，并且對于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基取代基，所述取代基是鹵素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)mCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、鹵素取代的-C1-4烷基、C1-4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或-(CR10R20)mNR10R20，而對于其它位置的取代，所述取代基是鹵素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)OR3、-(CR10R20)mCOR3、-S(O)mR3、-OR3、鹵素取代的-C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)mNR10C(Z)R3、-NR10S(O)mR8、-NR10S(O)m′NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)mNR13R14；R2是C1-10烷基N3、-(CR10R20)n′OR9、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nSO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基；其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基可任意取代；n是1-10的整數(shù)；n′是0，或1-10的整數(shù)；m是0，或是整數(shù)1或2；Z是氧或硫；m′是1或2；R3是雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基或R8；R5是氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、或NR7R17，排除-SR5為-SNR7R17和-SOR5為-SOH的部分；R6是氫、可藥用陽離子、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、芳?；駽1-10鏈烷?；?；R7和R17各自獨立地選自氫或C1-4烷基，或者R7和R17與其所連結(jié)的氮原子-起形成5-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)任意含有選自氧、硫或NR15的另一雜原子；R8是C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR15、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基可任意取代；R9是氫、-C(Z)R11或任意取代的C1-10烷基、S(O)2R18、任意取代的芳基，或任意取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R11是氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R12是氫或R16；R11和R14各自獨立地選自氫或任意取代的C1-4烷基、任意取代的芳基或任意取代的芳基-C1-4烷基，或與其連結(jié)的氮原子一起形成5-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)任意含有另一選自氧、硫或NR9的雜原子；R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；R16是C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基；R18是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-10烷基；雜芳基或雜芳基烷基；R19是氫、氰基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基或芳基。發(fā)明詳述除人以外，式(I)的新化合物也可用于需要抑制細(xì)胞因子抑制或產(chǎn)生過程的哺乳動物的獸醫(yī)治療。特別地，可治療或預(yù)防的動物中的細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病包括如治療方法部分說明的那些病癥，特別是病毒性感染。這類病毒感染的實例包括(但不限于)慢病毒感染如馬傳染性貧血病毒、山羊的關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊脫髓鞘腦白質(zhì)炎病毒或梅迪病病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒，例如(但不限于)貓免疫缺陷病毒(FTV)、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒或其它逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。
式(I)中，適宜的R1部分包括4-吡啶基、4-嘧啶基、4-喹啉基、6-異喹啉基、4-喹唑啉基、1-咪唑基和1-苯并咪唑基，其中優(yōu)選4-吡啶基、4-嘧啶基和4-喹啉基。更優(yōu)選任意取代的4-嘧啶基和任意取代的4-吡啶基，最優(yōu)選任意取代的4-嘧啶基環(huán)。
適宜的R1雜芳環(huán)取代基是C1-4烷基、鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；H2OR12、NR10R20或N-雜環(huán)基，該環(huán)為5-7元環(huán)，且任意地另外含有選自氧、硫或NR15的-個雜原子，對所有R1部分，優(yōu)選的取代基是C1-4烷基，特別是甲基和NR10R20，優(yōu)選其中R10和R20是氫或甲基，更優(yōu)選R10和R20都是氫。更優(yōu)選的取代基是NR10R20部分，優(yōu)選的R1取代基在4-吡啶基衍生物環(huán)中的位置是2-位，例如2-甲基-4-吡啶基。4-嘧啶基上優(yōu)選的環(huán)位置也是2-位，例如2-甲基-嘧啶或2-氨基嘧啶。
適宜地，R4是苯基、萘-1-基或萘-2-基或雜芳基，它們被一個或兩個取代基任意取代。更優(yōu)選的R4是苯環(huán)或萘環(huán)。當(dāng)R4是4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基時適宜的R4上的取代基是一個或兩個各自單獨選自鹵素、-SR5、-SOR5、-OR6、CF3或-(CR10R20)mNR10R20的取代基，這些環(huán)上其它位置的取代中，優(yōu)選的取代基是鹵素、-S(O)mR3、-OR3、CF3、-(CR10R20)mNR13R14、-NR10C(Z)R3和-NR10S(O)mR3。對于苯基和萘-1-基的4-位上和萘-2-基的5-位上優(yōu)選的取代基包括鹵素，尤其是氟和氯及-SR5和-SOR5，其中R5優(yōu)選為C1-2烷基，更優(yōu)選甲基；上述取代基中更優(yōu)選氟和氯，特別最優(yōu)選氟。苯基和萘-1-基環(huán)3-位上優(yōu)選的取代基包括鹵素，尤其是氟和氯；-OR3，尤其是C1-4烷氧基；CF3、NR10R20、如氨基；-NR10C(Z)R3，尤其是-NHCO(C1-10烷基)-NR10S(O)mR8，尤其是-NHSO2(C1-10烷基)，以及-SOR3，其中R3優(yōu)選C1-2烷基，更優(yōu)選甲基。當(dāng)苯環(huán)上被雙取代時，優(yōu)選是兩個獨立的鹵素部分，例如氟和氯，優(yōu)選雙-氯且更優(yōu)選在3，4-位上。
優(yōu)選地，R4是未取代或取代的苯基。更優(yōu)選地，R4是苯基或在4-位被氟取代和/或3-位被氟、氯、C1-4烷氧基、甲基-磺酰氨基或乙酰氨基取代的苯基，或者R4是在3，4-位被氯或氟，更優(yōu)選氯二取代的苯基。最優(yōu)選R4是4-氟苯基。
式(I)中，適宜的Z是氧。
適宜地，R2是C1-10烷基N3、-(CR10R20)n′OR9、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、C1-10烷基、鹵-取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14、(CR10R20)nNO2、(CR10R20)nCN、(CR10R20)n′SO2R18、(CR10R20)nS(O)m′NR13R14、(CR10R20)nC(Z)R11、(CR10R20)nOC(Z)R11、(CR10R20)nC(Z)OR11、(CR10R20)nC(Z)NR13R14、(CR10R20)nC(Z)NR11OR9、(CR10R20)nNR10C(Z)R11、(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14、(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14、(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11、(CR10R20)nC(＝NOR6)R11、(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14、(CR10R20)nOC(Z)NR13R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14、(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基；其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可任意取代；其中n是1-10的整數(shù)，m是0，或是整數(shù)1或2；n′是0，或是1-10的整數(shù)；m′是1或2。優(yōu)選n是1-4。
優(yōu)選地，R2是任意取代的雜環(huán)基環(huán)，以及任意取代的雜環(huán)基C1-10烷基、任意取代的C1-10烷基、任意取代的C3-7環(huán)烷基、任意取代的C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、(CR10R20)nC(Z)OR11基團、(CR10R20)nNR13R14、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nS(O)mR18、任意取代的芳基；任意取代的芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nC(Z)R11或(CR10R20)nC(＝NOR6)R11基團。
更優(yōu)選地，R2是任意取代的雜環(huán)基環(huán)，任意取代的雜環(huán)基C1-10烷基、任意取代的芳基、(CR10R20)nNR13R14或(CR10R20)nC(Z)OR11基團。
當(dāng)R2是任意取代的雜環(huán)基時，該雜環(huán)優(yōu)選是嗎啉代，吡咯烷基或哌啶基。當(dāng)該雜環(huán)被任意取代時，取代基可直接與如哌啶基或吡咯環(huán)中的自由氮連接，或直接與環(huán)本身連接。優(yōu)選該環(huán)是哌啶或吡咯，更優(yōu)選哌啶，雜環(huán)基環(huán)可任意地獨立地被下列取代基取代1-4次鹵素、C1-4烷基、芳基，如苯基；芳烷基，例如芐基-其中芳基和芳烷基部分本身可被任意取代(如以下所定義的)、C(O)OR11，如C(O)C1-4烷基或C(O)OH部分、C(O)H、C(O)C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基(其中m是0、1或2)、NR10R20(其中R10和R20各獨立地是氫或C1-4烷基)。
優(yōu)選地，如該雜環(huán)是哌啶，則該環(huán)接到咪唑的4-位，而取代基直接與可使用的氮連接，即，1-甲酰基-4-哌啶、1-芐基-4-哌啶、1-甲基-4-哌啶、1-乙氧基羰基-4-哌啶。如果該環(huán)被烷基取代并且該環(huán)連在4-位，則優(yōu)選在2-或6-位或兩個位置發(fā)生取代，例如2，2，6，6-四甲基-4-哌啶。類似地，如該環(huán)是吡咯，則環(huán)連在咪唑的3-位，而取代基也直接與可使用的氮連接。
當(dāng)R2是一任意取代的雜環(huán)基C1-10烷基時，該雜環(huán)優(yōu)選是嗎啉代、吡咯烷基或哌啶基。烷基部分優(yōu)選為1-4，更優(yōu)選3-4，最優(yōu)選3個碳，如丙基。優(yōu)選的雜環(huán)基烷基包括但不限于嗎啉代乙基、嗎啉代丙基、吡咯烷基丙基和哌啶基丙基部分。此處的雜環(huán)也可按上述關(guān)于直接與雜環(huán)基連接的類似方式被任意取代。
當(dāng)R2是任意取代的C3-7環(huán)烷基，或一任意取代的C3-7環(huán)烷基C1-10烷基時，優(yōu)選環(huán)烷基是C5-C6環(huán)，該環(huán)可分別任意被下列取代基取代1次或多次鹵素，例如氟、氯、溴或碘；羥基；C1-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；S(O)m烷基，其中m是0、1或2，例如甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；?；氨基，單和雙取代氨基，例如NR7R17基團內(nèi)的情況；或其中R7R17與其所連接的氮成環(huán)形成一5-7元環(huán)，該環(huán)任意地包括選自O(shè)/N/S的另一雜原子；C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基；鹵代烷基，例如CF3；羥基取代的C1-10烷基；C(O)OR11，例如游離酸或甲酯衍生物；任意取代的芳基，例如苯基；任意取代的芳烷基，例如芐基或苯乙基；此外，其中這些芳基部分也可被下列取代基取代1至2次鹵素；羥基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基，單相雙取代氨基，如NR7R17中的情況；烷基或鹵代烷基。
當(dāng)R2是(CR10R20)nNR13R14時，R13和R14的定義同式(I)，即R13和R14各自分別選自氫、任意取代的C1-4烷基、任意取代的芳基或任意取代的芳基-C1-4烷基，或與其連接的氮原子一起形成5-7元環(huán)且該環(huán)上任意含有選自氧、硫或NR9的另一雜原子。據(jù)信，某些情況下這可形成與上述雜環(huán)C1-10烷基部分相同的基團部分，這也是適宜的R2變換形式。優(yōu)選R13和R14分別是氫、C1-4烷基、優(yōu)選甲基，或芐基。n優(yōu)選1-4，更優(yōu)選3或4，最優(yōu)選3，如丙基的情況。優(yōu)選的基團包括但不限于氨丙基、(N-甲基-N-芐基)氨基丙基、(N-苯甲基)氨基-1-丙基或二乙氨基丙基。
當(dāng)R2是(CR10R20)nC(Z)OR11基團時，適宜的R11是氫、C1-4烷基，尤其是甲基。n優(yōu)選1-4，更優(yōu)選2-3，如乙基或丙基的情況。優(yōu)選的基團包括但不限于羧甲基-1-丁基、羧基-1-丙基或2-乙酰氧基乙基。
當(dāng)R2是(CR10R20)nS(O)mR18基團時，m是0、1或2，R18優(yōu)選是芳基，尤其是苯基，或C1-10烷基，尤其是甲基。n優(yōu)選1-4，更優(yōu)選2-3，如乙基或丙基的情況。
當(dāng)R2是(CR10R20)nOR11基團時，適宜的R11是氫、芳基、尤其是苯基，或C1-10烷基，尤其是甲基或乙基。n優(yōu)選1-4，更優(yōu)選2-3，如乙基或丙基的情況。
當(dāng)R2是(CR10R20)nNHS(O)2R18基團時，適宜的R18是烷基、尤其是甲基。n優(yōu)選1-4，更優(yōu)選2-3，如乙基或丙基的情況。
當(dāng)R2是任意取代的芳基時，芳基優(yōu)選是苯基，芳環(huán)可被任意取代一或多次，優(yōu)選被一種或兩種取代基取代，所述取代基分別選自C1-4烷基、鹵素，尤其是氟或氯，(CR10R20)tOR11、-(CR10R20)t-NR10R20，尤其是氨基或-或二烷基氨基-(CR10R20)tS(O)mR18，式中m是0、1或2-SH-、-(CR10R20)nNR13R14、-NR10C(Z)R3(如-NHCO(C1-10烷基))；-NR10S(O)mR8(如-NHSO2(C1-10烷基))；t是0，或1-4的整數(shù)。優(yōu)選苯基在3-或4-位被-(CR10R20)tS(O)mR18取代，R18優(yōu)選是C1-10烷基，尤其是甲基。
當(dāng)R2是任意取代的雜芳基或雜芳烷基時，環(huán)可被任意取代一或多次，優(yōu)選被一或兩個取代基取代，取代基分別選自C1-4烷基、鹵素，尤其是氟或氯，(CR10R20)tOR11、-(CR10R20)tNR10R20，尤其是氨基或一或二烷基氨基-(CR10R20)tS(O)mR18，式中m是0、1或2；-SH-、-(CR10R20)n-NR13R14、-NR10C(Z)R3(如-NHCO(C1-10烷基))；-NR10S(O)mR8(如-NHSO2(C1-10烷基))；t是0，或1-4的整數(shù)。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員很容易認(rèn)識到，當(dāng)R2是(CR10R20)nOC(Z)R11或(CR10R20)nOC(Z)NR13R14基團時，或任何類似的被取代的基團時，n優(yōu)選至少為2，這將可以合成出穩(wěn)定的化合物。
優(yōu)選地，R2是C1-4烷基(支鏈和非支鏈)，尤其是甲基、甲硫基丙基、甲基亞磺酰基丙基、氨基丙基、N-甲基-N-芐氨基丙基、二乙基氨基丙基、環(huán)丙基甲基、嗎啉基丁基、嗎啉基丙基、嗎啉基乙基，哌啶或取代的哌啶。更優(yōu)選地，R2是甲基、異丙基、丁基、叔丁基、正丙基、甲硫基丙基或甲基亞磺?；徇?、嗎啉基丁基、被下列基團取代的苯基鹵素、硫代烷基或亞磺?；榛缂琢蚧?、甲基亞磺?；蚣谆酋；?；哌啶基、1-1-甲?；?4-哌啶、1-芐基-4-哌啶、1-甲基-4-哌啶或1-乙氧基羰基-4-哌啶。
本發(fā)明中有鏈烯基或炔基作取代基的所有情況中，不飽和鍵，即烯或炔鍵優(yōu)選不直接連在氮、氧或硫部分上，如在OR3中或某些R2基中。
如無特別說明，則這里所用“任意取代的”均指這樣的基團鹵素，例如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m烷基，式中m是0、1或2，如甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；话被?，-和二取代的氨基，如NR7R17基團；或其中R7R17與其連接的氮原子一起形成5-7元環(huán)，且環(huán)任意包括選自O(shè)/N/S的另一雜原子；C1-10烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等等，或環(huán)丙基甲基；鹵代C1-10烷基，如CF3；任意取代的芳基，如苯基，或任意取代的芳烷基，如芐基或苯乙基，其中芳基部分也可被下述基團取代1-2次鹵素；羥基；羥基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基，一和二取代的氨基，如NR7R17中；烷基或CF3。
優(yōu)選的一類式(I)化合物中，R1是4-吡啶基、2-烷基-4-吡啶基、4-喹啉基、4-嘧啶基或2-氨基-4-嘧啶基；R2是嗎啉基丙基、氨丙基、哌啶基、N-芐基-4-哌啶或N-甲基-4-哌啶R4是苯基或被下列取代基取代一或二次的苯基氟、氯、C1-4烷氧基、-S(O)m烷基、甲磺酰氨基或乙酰氨基。
優(yōu)選的一組式(I)化合物是其中當(dāng)R1是吡啶基，R4是任意取代的苯基時，R2不是甲基的那些化合物。
適宜的可藥用鹽對所屬領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的，包括無機和有機酸的堿性鹽，這些酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸和扁桃酸。此外，式(I)化合物的可藥用鹽也可由可藥用陽離子形成，例如，在取代基包括一羧基部分的情況下。適宜的可藥用陽離子是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，包括堿金屬、堿土金屬、銨和季銨陽離子。
本文所用下列術(shù)語定義為“鹵代”或“鹵素”包括鹵素氟、氯、溴和碘。
“C1-10烷基”或“烷基”除非對鏈長另有限定，都指1-10個碳原子的直鏈和支鏈基團，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等等。
“環(huán)烷基”指環(huán)狀基團，優(yōu)選3-8個碳，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等。
“環(huán)烯基”指環(huán)狀基團，優(yōu)選5-8個碳，其中至少有一個鍵，包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等等。
“鏈烯基”除非對鏈長另有限制外，在所有場合均指2-10個碳原子的直鏈或支鏈的基團，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等等。
“芳基”指苯基和萘基；“雜芳基”(其本身或任何結(jié)合形式，例如“雜芳氧基”或“雜芳基烷基”)指5-10元芳環(huán)體系，其中一個或數(shù)個環(huán)帶有一個或幾個選自N、O或S的雜原子，例如但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
“雜環(huán)的”(其本身或任何結(jié)合形式，如“雜環(huán)基烷基”)指飽和或部分不飽和的4-10元環(huán)系，其中一個或數(shù)個環(huán)帶有一或幾個選自N、O或S的雜原子；例如但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃或咪唑烷。
“芳烷基”或“雜芳烷基”或“雜環(huán)烷基”指連結(jié)到如上述定義的芳基、雜芳基或雜環(huán)部分的C1-4烷基(如上述定義)，除另有說明外。
“亞磺?；敝赶鄳?yīng)硫化物的氧化物S(O)，“硫代”指硫化物，“磺?；敝竿耆趸腟(O)2基部分。
“芳?；敝窩(O)Ar，其中Ar如苯基、萘基或如上述定義的芳烷基衍生物，這類基團包括但不限于芐基和苯乙基。
“鏈烷酰基”指C(O)C1-10烷基，式中烷基定義同上。
本發(fā)明化合物可含一個或多個不對稱碳原子，并可以外消旋及旋光活性形式存在。所有這些化合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
具體例舉的式(I)化合物包括1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-疊氮基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-氨基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-甲磺酰氨基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(N-苯甲基)氨基丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(N-苯甲基-N-甲基)氨基丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-二乙氨基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(1-哌啶基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(甲硫基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(3-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(3-甲基亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(N-甲基-N-芐基)氨基丙基]-4-(3-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(N-甲基-N-芐基)氨基丙基]-4-(3-甲基亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[4-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[4-(甲基亞磺?；?苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(甲基亞磺?；?苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[2-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[2-(甲基亞磺酰基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[4-(4-嗎啉基)丁基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-異丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-環(huán)丙基甲基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-叔丁基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(2，2-二乙氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-甲?；谆?4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-羥基亞氨基甲基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-氰基甲基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶吡)咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑；4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(2-氯代吡啶-4-基)咪唑；4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(2-氨基-4-吡啶基)咪唑；1-(4-羧甲基)丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(4-羧丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-羧甲基)乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-羧基)乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(1-芐基哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(1-芐基哌啶-4-基)咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(2-丙基)咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(環(huán)丙基甲基)咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(1-羧乙基-4-哌啶基)咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑；1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑；1-甲基-4-[3-(氯苯基)]-5-(4-吡啶基)咪唑；1-甲基-4-(3-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-甲基-4-(3-甲基亞磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；(+/-)-4-(4-氟苯基)-1-[3-甲基亞磺?；?丙基]-5-(4-吡啶基)咪唑；4-(4-氟苯基)-1-[(3-甲磺酰基)丙基]-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-苯氧基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(苯硫基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-喹啉基)咪唑；(+/-)-1-(3-苯基亞磺?；?-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-乙氧基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-苯基磺?；?4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(3-氯苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(3，4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；4-[4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(嘧啶-2-酮-4-基)咪唑；4-(4-氟苯基)-5-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]咪唑；4-(4-氟苯基)-5-[2-(甲基亞磺酰基)-4-嘧啶基]-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]咪唑；(E)-1-(1-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(2-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；5-[(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(4-吡啶基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(4-吡啶基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑；1-(環(huán)丙基甲基)-4-(3，4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(環(huán)丙基甲基)-4-(3-三氟甲基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(環(huán)丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(4-吡啶基)-4-(3，5-雙三氟甲基苯基)咪唑；5-[4-(2-氨基嘧啶基)]-4-(4-氟苯基)-1-(2-羧基-2，2-二甲基乙基)咪唑；1-(1-甲?；?4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑；1-(2，2-二甲基-3-嗎啉-4-基)丙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-氨基-4-嘧啶基)咪唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(2-乙酰氧基乙基)咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(1-芐基吡咯啉-3-基)咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑。
優(yōu)選的式(I)化合物包括5-[4-(2-氨基)嘧啶基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-N-嗎啉代-1-丙基)咪唑；5-[4-(2-氨基嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(1-芐基-4-哌啶基)咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑。
本發(fā)明的另-個方面是化合物4-苯基-5-[4-吡啶基)咪唑。本發(fā)明的另一個方面是包括載體或稀釋劑和有效量4-苯基-5-[4-吡啶基]咪唑的藥物組合物。本發(fā)明的另一個方面是用有效量的4-苯基-5-[4-吡啶基]咪唑治療需要治療的哺乳動物中細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病病癥的新方法。
為了上述目的，劑量范圍、制劑細(xì)節(jié)及制造方法等均與式(I)化合物類似。
采用其中一些已在合成方案I和V中具體說明的合成方法，可獲得式(I)化合物。這些合成方案提供的合成路線適用于制備帶各種不同R1、R2和R4的式(I)化合物，這些基團在反應(yīng)中，利用受到適當(dāng)保護的任選的取代基，達(dá)到與這里說明的反應(yīng)相容。在這類情況下，隨著脫去保護基而獲得具有一般公開性質(zhì)的化合物。一旦形成了咪唑環(huán)，就可利用所屬領(lǐng)域公知的一般技術(shù)，進(jìn)行官能團的互換而進(jìn)一步制備出式(I)化合物。
例如通過在有或無催化的金屬氰化物如NaCN存在下在CH3OH中加熱，從-CO2CH3和HNR13R14反應(yīng)得到-C(O)NR13R14；從-OH與如Cl(O)R3在吡啶中反應(yīng)得到-OC(O)R3；從-NHR10與異硫氰酸烷基酯或硫氰酸得到-NR10-C(S)NR13R14；從-NHR6與氯甲酸烷基酯得到NR6C(O)OR6；從-NHR通過與異氰酸酯如HN＝C＝O或R10N＝C＝O反應(yīng)得到-CR10-C(O)NR13R14；從-NHR10通過與Cl-C(O)R3在吡啶中反應(yīng)得到-NR10-C(O)R8；從-C(NR13R14)SR3與H3NR3+OAc-在醇中加熱得到-C(＝NR10)NR13R14；從-C(S)NR13R14與R5-I在惰性溶劑如丙酮中反應(yīng)得到-C(NR13R14)SR3；從-C(S)NH2與HNR13R14得到-C(S)NR13R14(式中R13和R14不是氫)、從-C(＝NR13R14)-SR3與NH2CN在無水醇中加熱，或者從-C(＝NH)-NR13R14通過與BrCN和NaOEt在EtOH中反應(yīng)，得到-C(＝NCN)-NR13R14；從-NHR10與(R8S)2C＝NCN反應(yīng)得到-NR10-C(＝NCN)SR8；從-NHR10與ClSO2R3在吡啶中加熱得到-NR10SO2R3；從-CR10C(O)R8與Lawesson試劑[2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-dithiadiphosphetane-2，4-二硫化物]反應(yīng)得到-NR10C(S)R3；從-NHR6與triflic酐和堿反應(yīng)得到-NR10SO2CF3；上述各式中R3、R6、R10、R13和R14的定義與式(I)中定義相同。 方案I方案I中，使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)可適宜地制備出式(I)化合物，其中p是0、1或2，R1、R2和R4如本文所定義，或是這些取代基的前體，Ar是任意取代的苯基，反應(yīng)后必要時將R1、R2和R4的前體轉(zhuǎn)變成R1、R2和R4基團。
適用的芳基是任意被C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素取代的苯基。優(yōu)選Ar是苯基或4-甲基苯基。反應(yīng)適當(dāng)?shù)卦诃h(huán)境溫度或冷卻(如-50°到10°)條件下，在惰性溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或二甲氧基乙烷中，在適宜堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或一種胍堿如1，5，7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD)存在下進(jìn)行。適用的p是0或2，優(yōu)選p為0，此時式(II)的中間產(chǎn)物非常穩(wěn)定，并能貯存很長時間。
R1、R2和R4的前體可是其它R1、R2和R4基團，這些基團可用官能團轉(zhuǎn)換的一般技術(shù)相互轉(zhuǎn)換。例如，其中R2是鹵代的C1-10烷基的式(I)化合物可通過與一適宜的疊氮化物鹽反應(yīng)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的C1-10烷基N3衍生物，之后必要時可還原成相應(yīng)的C1-10烷基NH2化合物，該化合物可與R18S(O)2X(式中X是鹵素(如氯))反應(yīng)生成相應(yīng)的C1-10烷基NHS(O2)R18化合物。
或者，其中R2是鹵代C1-10烷基的式(I)化合物可與胺R13R14NH反應(yīng)生成相應(yīng)C1-10烷基NR13R14化合物，或可與R18SH的堿金屬鹽反應(yīng)生成相應(yīng)的C1-10烷基SR18化合物。
本發(fā)明的另一個方面是提供本文定義的式(II)化合物，但條件是當(dāng)ArS(O)p是甲苯磺?；鶗r，R4不是未取代的苯基。
可利用Van Leusen等JOC，42,1153(1977)的方法制備方案I中的式(II)化合物。例如，使其中Ar、R4和p如本文定義的式(IV)化合物脫水可制備式(II)化合物。
適宜的脫水劑包括磷酰氯、草酰氯或甲苯磺酰氯，并在適宜堿如三乙胺存在下。
使式(V)R4CHO(式中R4如本文定義)化合物與ArS(O)pH和甲酰胺在脫水條件下，在環(huán)溫或高溫如30°-150°中，方便地在回流及任意地在酸催化劑存在下反應(yīng)，可制出式(IV)化合物。或者，可用三甲基硅烷基氯代替酸催化劑。酸催化劑的實例包括樟腦-10-磺酸、對-甲苯磺酸、鹽酸或硫酸。
使式(VI)R4CH2NC化合物與式(VII)ArSO2L1(式中R4和Ar如本文定義，L1是離去基團如鹵素如氟)化合物在強堿存在下反應(yīng)也可制出其中p為2的式(II)化合物。適宜的強堿包括烷基鋰如丁基鋰或二異丙基氨化鋰。
式(VI)化合物可按下列方式制備使式(VIII)R4CH2NH2化合物與甲酸烷基酯(如甲酸乙酯)反應(yīng)生成中間產(chǎn)物酰胺，再使該酰胺與脫水劑如草酰氯、磷酰氯或甲苯磺酰氯在適宜堿如三乙胺存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)變成目的異腈。
或者，式(VIII)化合物可與氯仿和氫氧化鈉在含水二氯甲烷中進(jìn)行相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)轉(zhuǎn)變成式(VI)化合物。
使式R1CHO化合物與伯胺R2NH2反應(yīng)可得到式(III)化合物。
式(VIII)的氨基化合物是公知的，并可用一般官能團相互轉(zhuǎn)換技術(shù)，從相應(yīng)的醇、肟或酰胺制備。
另一方法中，利用式(IX)化合物適宜衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)，也可制出式(I)化合物 式中T1是氫，T4是R4，或者T1是R1而T4是氫，其中R1、R2和R4定義同前；并且(i)當(dāng)T1是氫時，雜芳環(huán)R1H的適宜衍生物在環(huán)偶聯(lián)條件下，進(jìn)行雜芳環(huán)R1偶聯(lián)在咪唑環(huán)與5-位上的反應(yīng)；(ii)當(dāng)T4是氫時，芳環(huán)R4H的適宜衍生物在偶聯(lián)條件下進(jìn)行芳環(huán)R4偶聯(lián)到咪唑環(huán)的4-位上的反應(yīng)。
這類芳基/雜芳基偶聯(lián)反應(yīng)對所屬領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。一般而言，一種組分的陰離子有機金屬合成等價物與第二種組分的活性衍生物在適宜催化劑存在下進(jìn)行偶聯(lián)。所述陰離子等價物既可從式(IX)的咪唑產(chǎn)生，此時由芳基/雜芳基化合物提供活性衍生物，也可從芳基/雜芳基化合物產(chǎn)生，此時由咪唑提供活性衍生物。因此，式(IX)化合物或芳基/雜芳基環(huán)的適宜衍生物包括有機金屬衍生物，例如有機鎂、有機鋅、有機錫和硼酸衍生物，而適宜的活性衍生物包括溴代、碘代、氟代磺酸化物和三氟甲磺酸化物衍生物。適宜的方法見WO91/19497的說明，其內(nèi)容包括在本文參考文獻(xiàn)內(nèi)。
按Kumada等人，Tetrahedron Letters，22，5319(1981)的方法，式(IX)化合物的適宜有機鎂和有機鋅衍生物可與鹵素、雜芳基或芳環(huán)的氟代磺酸鹽或triflate衍生物在環(huán)偶聯(lián)催化劑如鈀(O)或鈀(II)催化劑存在下反應(yīng)。適用的這類催化劑包括四-(三苯基膦)鈀和PdCl2[1，4-雙-(二苯基膦基)-丁烷]，優(yōu)選地，在氯化鋰和堿如三乙胺存在下。此外，據(jù)Pridgen，J.Org Chem，1982，47，4319的方法，也可將鎳(II)催化劑，如Ni(II)-Cl2(1，2-二苯基膦基)乙烷用于芳環(huán)的偶聯(lián)反應(yīng)。適宜的反應(yīng)溶劑包括六甲基磷酰胺。當(dāng)雜芳環(huán)是4-吡啶基時，適宜的衍生物包括4-溴-和4-碘代-吡啶及4-羥基吡啶的氟磺酸酯和triflate酯。類似地，芳基是苯基時適宜的衍生物包括溴代，氟代磺酸酯，triflate，及優(yōu)選地，碘代-衍生物。適宜的有機鎂和有機鋅衍生物可通過下述方法得到使式(IX)化合物或其溴代衍生物與烷基鋰化合物反應(yīng)，分別利用脫質(zhì)子或金屬轉(zhuǎn)移作用得到相應(yīng)的鋰試劑。再使該鋰中間產(chǎn)物與過量鹵化鎂或鹵化鋅反應(yīng)，得到相應(yīng)的有機金屬試劑。
可利用Stille，J Amer Chem Soc，1987，109，5478，USP4719218和US5002942所述方法，使式(IX)化合物的三烷基錫衍生物與芳基或雜芳基環(huán)化合物的溴化物、氟磺酸鹽、triflate、或優(yōu)選地，碘化物衍生物在惰性溶劑如四氫呋喃中，優(yōu)選含10％六甲基磷酰胺，在適宜偶聯(lián)催化劑如鈀(O)催化劑，例如四-(三苯基膦)鈀存在下反應(yīng)，或者可使用鈀(II)催化劑，在氯化鋰及任選地用添加的堿如三乙胺，在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。通過相應(yīng)的式(IX)化合物與鋰試劑，如仲丁基鋰或正丁基鋰，在醚溶劑如四氫呋喃中的金屬取代作用，或者使相應(yīng)式(IX)化合物的溴代衍生物與烷基鋰反應(yīng)，然后在各種情況中與三烷基錫鹵化物反應(yīng)，可很容易得到三烷基錫衍生物?；蛘撸稍谂c上述條件類似的條件下，使式(IX)化合物的溴代衍生物與適宜的雜芳基或芳基三烷基錫化合物在催化劑如四-(三苯基膦)鈀存在下反應(yīng)。
也可用硼酸衍生物。這樣，可在鈀催化劑如四-(三苯基膦)鈀或PdCl2[1，4-雙-(二苯基-膦基)-丁烷]及堿如碳酸氫鈉存在下，在回流條件下在溶劑如二甲氧基乙烷中，使式(IX)化合物的適宜衍生物，如溴代、碘代、triflate或氟代磺酸鹽衍生物與雜芳基或芳基-硼酸反應(yīng)。(參見Fischer and Haviniga，Rec.Trav.Chim.Pays Bas，84，439，1965，Snieckus，V.，Tetrahedron Lett29，2135，1988和Terashimia，M.，Chem.Pharm.Bull.，11，47551985)。也可采用非水條件，例如溶劑為DMF，溫度為約100℃，存在有Pd(II)催化劑(參見Thompson W.J等，J Org Chem，49，5237，1984)。使鎂或鋰衍生物與三烷基硼酸酯，如三乙基，三異丙基或三丁基硼酸酯按常規(guī)方法反應(yīng)，可制備出適宜的硼酸衍生物。
在這類偶聯(lián)反應(yīng)中，不難理解的是，必須適當(dāng)注意式(IX)化合物中的官能團。因此，一般情況下，氨基和硫取代基應(yīng)當(dāng)是未被氧化或者被保護的。
式(IX)化合物是咪唑類，所以也可利用前述制備式(I)化合物的任何一種方法制備之。特別地，α-鹵代-酮或其它適當(dāng)活化的酮R4COCH2Hal(對式(IX)化合物而言，式中T1是氫)或R1COCH2Hal(對式(IX)化合物而言，式中T4是氫)可與式R2NH-C＝NH(式中R2定義同式(I))的脒或其鹽在惰性溶劑如鹵代烴溶劑，例如氯仿中，適度高溫下，并且必要時，在適宜縮合劑如堿存在下反應(yīng)。適宜的α-鹵代-酮的制備見WO91/19497。適宜的活性酯包括強有機酸如低級烷基磺酸或芳基磺酸，例如甲-或?qū)?甲苯磺酸的酯類。優(yōu)選以鹽形式使用脒，適宜地，用鹽酸鹽，通過利用兩相體系，可將該鹽隨后在原位轉(zhuǎn)變成游離的脒，所述兩相體系中，活性酯在惰性有機溶劑如氯仿中，所述鹽在水相中，向該水相緩慢加入雙摩爾劑量的堿水溶液，同時劇烈攪拌。采用常規(guī)方法可制備出適宜的脒，例如參見Garigipati R，Tetrahedron Letters，190，31，1989。
據(jù)USP4803279、USP4719218和USP5002942公開的方法，也可利用下述過程制備式(I)化合物，所述方法包括使式(IX)化合物(式中T1是氫)與-N-?；s芳基鹽反應(yīng)，得到一中間產(chǎn)物，該中間產(chǎn)物中雜芳基環(huán)與咪唑環(huán)連接，并且以其1，4-二氫衍生物形式存在，隨后可使該中間產(chǎn)物經(jīng)過氧化-脫酰過程(方案II)。雜芳基鹽如吡啶鎓鹽可預(yù)先制成，或者更優(yōu)選地，通過將取代的碳酰鹵(例如酰鹵、芳酰基鹵、鹵代甲酸芳烷基酯，或優(yōu)選地，鹵代甲酸烷基酯，如乙酰溴、苯甲酰氯、氯甲酸芐基酯或優(yōu)選地氯甲酸乙酯)加到式(IX)化合物在雜芳基化合物R1H的溶液中，或已加有雜芳基化合物的惰性溶劑如二氯甲烷中，在原位制出所述雜芳基鹽。適宜的脫酰和氧化條件參見作為本文參考文獻(xiàn)的USP4803279、4719218和5002942中的說明。適宜的氧化體系包括在惰性溶劑或溶劑混合物中的硫，溶劑例如十氫化萘、十氫化萘和二甘醇二甲醚、對-異丙基苯甲烷，二甲苯或，在回流條件下，或者優(yōu)選地，帶干燥空氣或氧氣的叔丁醇鉀于叔丁醇中的體系。 方案II下述方案III中說明的另-方法中，通過加熱或借助環(huán)化劑如磷酰氯或五氯化磷處理式(X)化合物，可制備出式(I)化合物(參見Engel和Steglich，Liebigs Ann Chem，1978，1916和Strzybnyl等，J Org Chem，1963，28，3381)。式(X)化合物的制備例如使相應(yīng)的α-酮-胺與活化的甲酸酯衍生物如相應(yīng)的酸酐，在一般?；瘲l件下進(jìn)行?；磻?yīng)，再與R2NH2形成亞胺。氨基酮可通過母體酮氧雜氨化作用(oxamination)和還原得到，而所需的酮由乙酸芳基(雜芳基)酯與R1COX成份縮合得到β-酮酯脫羧制備。 方案III
下述方案IV中，利用式(XI)酮經(jīng)過兩條不同路線制備式(I)化合物。雜環(huán)酮(XI)制備如下將烷基雜環(huán)物如4-甲基喹啉的陰離子(使所述雜環(huán)物與烷基鋰如正丁基鋰反應(yīng)得到)加到N-烷基-O-烷氧基苯甲酰胺、酯或相同氧化態(tài)的其它任何適宜的活化的衍生物上?；蛘撸鲫庪x子可與苯甲醛縮合成醇，該醇再氧化成酮(XI)。 方案IV另一方法中，式(I)的N-取代的化合物可按如下制備a)，使下式(XII)的酰胺的陰離子與式(XIII)的腈反應(yīng)，R1CH2NR2COH(XII)式中R1和R2定義同前，R4CN(XIII)式中R4定義同前，或者
b)使式(XII)的酰胺的陰離子與過量的下式(XIV)的酰鹵，例如酰氯或相應(yīng)的酸酐反應(yīng)，R4COHal (XIV)式中R4定義同前，Hal是鹵素，得到雙-?；闹虚g產(chǎn)物，再使該中間產(chǎn)物與氨源，如乙酸銨反應(yīng)。 方案V上述方案V具體說明了該方法的一種變化形式。使伯胺(R2NH2)與式R1CH2X的鹵代甲基雜環(huán)反應(yīng)得到仲胺，再利用一般技術(shù)將該仲胺轉(zhuǎn)變成酰胺。或者，可按方案V所示，使甲酰胺與R1CH2X進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到所述酰胺。利用強酰胺堿，如二-異丙基酰胺鋰(lithium di-iso-propyl amide)或雙-(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(sodium bis-trimethylsilyl amide)與所述酰胺進(jìn)行脫質(zhì)子反應(yīng)，然后加入過量芳酰氯，得到雙-?；幕衔铮摶衔镌诤宜徜@的乙酸中加熱閉環(huán)而成為式(I)的咪唑化合物?；蛘?，可用取代的芳腈與所述酰胺的陰離子反應(yīng)，直接生成式(I)的咪唑。
用于羥基和咪唑氮的適宜保護基是所屬領(lǐng)域公知的，且在許多參考文獻(xiàn)中均有說明，例如，Protecting Groups in OrganicSynthesis，Greene T W，Wiley-Interscience，New York，1981。適宜的羥基保護基的具體實例包括甲硅烷基醚，例如叔丁基二甲基-或叔丁基二苯基和烷基醚，例如與可變鏈的烷基鏈(CR10R20)n連接的甲基。適宜的咪唑氮保護基的實例包括四氫吡喃基。
采用公知的方法，例如用適當(dāng)劑量的酸在適宜溶劑存在下處理式(I)化合物，可得到該化合物的可藥用酸加成鹽。
下述實施例中，所有溫度都用℃表示。除另有說明外，質(zhì)譜用VG Zab質(zhì)譜儀利用快速原子轟擊得到。1H-NMR(下面用“NMR”表示)光譜利用Bruker AM250或Am400光譜儀在250MHz下記錄。標(biāo)注的多重峰為s＝單峰，d＝雙峰，t＝三峰，q＝四峰，m＝多峰，br表示一寬信號。Sat.表示飽和溶液，eq表示相對于主要反應(yīng)物試劑摩爾當(dāng)量的比例。
快速色譜法在Merck Silica gel(230-400目)上進(jìn)行。
合成實施例下面參照實施例說明本發(fā)明。這些實例僅僅是說明性的，不能被認(rèn)為對本發(fā)明范圍的限制。除另有說明外，所有溫度都用攝氏度表示，所有溶劑純度都是可獲得的最高純度，所有反應(yīng)都是在無水條件下、氬氣氛中進(jìn)行。
實施例11-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)4-氟苯基-甲苯硫基甲基甲酰胺將對-氟苯甲醛溶液(13.1毫升(下面用ml)表示)，122毫摩爾(下面用mmol表示))，甲苯硫酚(16.64克(下面用g表示)，122mmol)、甲酰胺(15.0ml，445mmol)和甲苯(300ml)混合并加熱至甲苯回流，共沸脫除H2O 18h。冷卻后反應(yīng)物經(jīng)EtOAc(500ml)稀釋，飽和Na2CO3(3×100ml)水溶液、飽和NaCl(100ml)水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。殘余物用石油醚研制，過濾并減壓干燥得到28.50g標(biāo)題化合物的白色固體(85％)，熔點(下面用mp表示)＝119-120°。b)4-氟苯基-甲苯硫基甲基胩將例1(a)化合物(25g，91mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液冷卻至-30°，機械攪拌下滴加POCl3(11ml，110mmol)，再滴加Et3N(45ml，320mmol)，同時將溫度保持在-30°以下，-30°下攪拌30min，5°攪拌2h，用CH2Cl2(300ml)稀釋并用5％Ha2CO3(3×100ml)水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮至500ml。用CH2Cl2使該溶液在大燒結(jié)玻璃漏斗內(nèi)12×16cm氧化硅柱上過濾得到12.5g(53％)純化胩的淺棕色蠟狀固體。IR(CH2Cl2)2130cm-1。c)吡啶-4-甲醛[4-嗎啉基丙-3-基]亞胺將吡啶-4-甲醛(2.14g，20mmol)、4-(3-氨基丙基)嗎啉(2.88g，20mmol)、甲苯(50ml)和MgSO4(2g)混合并在氬氣氛中攪拌18h，濾掉MgSO4，濃縮濾液，剩余物從CH2Cl2中再濃縮得到4.52g(97％)標(biāo)題化合物的黃色油狀物，據(jù)1H NMR分析內(nèi)含小于5％的醛。1H NMR(CD3Cl)d8.69(d，J＝4.5Hz，2H)，8.28(s，1H)，7.58(d，J＝4.5Hz，2H)，3.84(m，6H)，2.44(m，6H)，1.91(m，2H).d)1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑?qū)⒗?(b)化合物(1.41g，5.5mmol)和例1(c)化合物(1.17g，5.0mmol)和CH2Cl2(10ml)冷卻至5℃，加入1，5，7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(下面稱作TBD，0.71g，5.0mmol)。反應(yīng)在5℃保持16h，用EtOAc(80mmol)稀釋，用飽和Na2CO3(2×15ml)水溶液洗滌。用1N HCl(3×15ml)萃取EtOAc，用EtOAc(2×25ml)洗滌酸相，用EtOAc(25ml)分層，加入固體K2CO3至pH8.0后加10％NaOH至pH10。相分離再用EtOAc(3×25ml)萃取水相。萃取液經(jīng)干燥(K2CO3)、濃縮，并對剩余物用丙酮/己烷中結(jié)晶，得到0.94g(51％)的標(biāo)題化合物。mp＝149-150℃。
實施例21-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)吡啶-4-甲醛(3-氯丙基)亞胺向3-氯丙胺鹽酸化物(15.1g，0.120摩爾(下面mol表示))和H2O(100ml)中加入吡啶-4-甲醛(9.55ml，0.100mol)，再加K2CO3(8.28g，0.060mol)后加CH2Cl2(100ml)，混合物攪拌40分鐘。相分離后再用CH2Cl2(2×50ml)萃取水相、干燥(Na2SO4)并濃縮后得到17.1g(94％)。1H NMR(CD3Cl)d8.69(d，J＝4.5Hz，2H，8.32(s，1H)，8.28(s，1H)，7.58(d，J＝4.5Hz，2H)，3.71(m，2H)，3.63(t，J＝6Hz，2H)，2.24(t，J＝6Hz，2H).1H NMR分析有9％的醛存在。b)1-(3-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑用例1(d)的方法，使例1(d)化合物(6.85g，26.6mmol)，例2(a)化合物(6.32g，34.6mmol)、CH2Cl2(70ml)和TBD(4.07g，28.4mmol)反應(yīng)，得到3.19g。mp＝139-140°。
實施例31-(3-疊氮基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑向例2(b)化合物(250毫克(下面用mg表示)，0.79mmol))和DMF(5ml)的溶液中加入NaN3(256mg，3.95mmol)和NaI(12mg，0.08mmol)，混合物加熱到90°直至據(jù)tlc分析(19∶1CH2Cl2/MeOH)反應(yīng)結(jié)束止。冷卻的反應(yīng)體系加入到5％Na2CO3(20ml)水溶液中，用EtOAc(3×25ml)萃取。合并后的萃取液經(jīng)H2O(3×25ml)洗滌，快速色譜純化(2.2×10cm柱)，用含0-1％MeOH的CH2Cl2洗脫，得到254mg(100％)標(biāo)題化合物的白色固體。mp＝64-65°。
實施例4l-(3-氨基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑?qū)⑸鲜隼?化合物(254mg，0.79mmol)溶于THF(2ml)，滴加入0°的1N LiAlH4的THF(1.2ml，1.2mmol)溶液中。0°下攪拌15分鐘，小心加入EtOAc(4ml)，將混合物加入冰冷卻的10％NaOH(15ml)內(nèi)，用EtOAc(4×25ml)萃取產(chǎn)物，干燥(K2CO3)，濃縮得到蠟狀固體(175mg，75％)。mp＝81-82°。
實施例5l-(3-甲基亞磺酰氨基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑向上述例4化合物(79mg，0.26mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液中加入Et3N(72μl，0.52mmol)，再加甲磺酰氯(25μl，0.31mmol)。反應(yīng)放熱至CH2Cl2短時回流，據(jù)tlc分析(19∶1CH2Cl2/MeOH)反應(yīng)在1分鐘內(nèi)結(jié)束。然后倒入10％NaOH(5ml)內(nèi)，用EtOAc(3×20ml)萃取。萃取液經(jīng)H2O(10ml)和飽和NaCl水溶液(10ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮和快速色譜純化(1×10cm氧化硅)，用含0-8％MeOH的CH2Cl2洗脫，得到63mg(65％)。mp=186-l87°。
實施例61-[3-(N-苯甲基)氨基丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用上述例3的方法，只是用芐胺作親核試劑，用熱己烷研制提純粗產(chǎn)品，制出標(biāo)題化合物的白色固體(收率32％)。mp=125-126°。
實施例71-[3-(N-苯甲基-N-甲基)氨基丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例3方法，只是用N-芐甲胺作親核試劑，用熱己烷研制提純粗產(chǎn)品，制出標(biāo)題化合物和白色固體(收率42％)。mp=90-91°。
實施例81-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例3方法，只是用吡咯烷作親核試劑，用熱己垸研制提純粗產(chǎn)品，制出標(biāo)題化合物的白色固體(收率35％)。mp=105-107°。
實施例91-(3-二乙基氨基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例3的方法，只是用二乙胺作親核試劑，用乙醚萃取分離產(chǎn)品，制出標(biāo)題化合物的白色固體(收率21％)。mp=94-95°。
實施例101-[3-(1-哌啶基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例3方法，只是用哌啶作親核試劑，用熱己烷研制提純粗產(chǎn)品，制出標(biāo)題化合物的白色固體(收率63％)。mp＝105-108°。
實施例111-[3-(甲硫基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例3方法，只是用甲硫醇鈉作親核試劑并且不用碘化鈉，用熱己烷研制提純粗產(chǎn)品，制出標(biāo)題化合物的白色固體(收率50％)。mp＝85-86°。
實施例121-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)吡啶-4-甲醛-[2-(4-嗎啉基)乙基]亞胺采用例1(c)的方法，只是用4-(2-氨乙基)嗎啉作為胺，制備出標(biāo)題化合物的黃色油狀物(100％)，據(jù)1H NMR分析內(nèi)含不到10％的醛。1H NMR(CD3Cl)d8.68(d，J＝6Hz，2H)，8.28(s，1H)，7.58(d，J＝6Hz，2H)，3.82(m，2H)，3.72(m，4H)，2.72(m，2H)，2.55(m，4H)。b)1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)的方法，只是用例20(a)的化合物作為胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體(21％)。mp＝114-115°。
實施例131-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(3-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)N-[3-甲硫基苯基-(甲苯硫基)甲基]甲酰胺采用例1(a)方法，只是用間-甲硫基苯甲醛作為醛，制出標(biāo)題化合物的白色固體(73％)。mp＝103-104°。b)3-甲硫基苯基-(甲苯硫基)甲胩采用例1(b)的方法，只是把上步化合物用作甲酰胺，制出標(biāo)題化合物的淺棕色油狀物(77％)。IR(CH2Cl2)2120cm-1。c)1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(3-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為胩，得到標(biāo)題化合物的白色固體(31％)。mp＝105-106°。
實施例141-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(3-甲基亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑?qū)⒗?3(c)化合物(200mg，0.49mmol)溶于HOAc(4ml)。加入溶于H2O的K2S2O8(151mg，0.56mmol)，攪拌溶液16h，倒入10％NaOH水溶液(50ml)內(nèi)(得到的溶液＞pH10)，用EtOAc(3×25ml)萃取。萃取液干燥(K2CO3)、濃縮，剩余油狀物用丙酮/己烷結(jié)晶，得到87mg(42％)白色固體。mp＝117-118°。
實施例151-[3-(N-甲基-N-芐基)氨丙基]-4-(3-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)吡啶-4-甲醛3-(N-甲基-N-芐氨基丙基)亞胺采用例1(c)的方法，只是用3(-N-甲基-N-芐氨基)丙胺作為胺(Ueda，T；Ishizaki；K.；Chem.Pharm.Bull。1967，15，228-237)，得到標(biāo)題化合物的淺黃色油狀物(100％)，據(jù)1H NMR分析內(nèi)含不到10％的醛。1H-NMR(CD3Cl)d8.65(d，J＝7Hz，2H)，8.21(s，1H)，7.54(d，J＝4.5Hz，2H)，7.52(m，5H)，3.69(t，J＝11Hz，2H)，3.48(s，2H)，2.44(t，J＝11Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.91(m，2H).b)1-[3-(N-甲基-N-芐基)氨丙基]-4-(3-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)的方法，只是把例13(b)化合物用作胩，把上步制備的化合物用作亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體(36％)。mp＝87-88°。
實施例161-[3-(N-甲基-N-芐基)氨丙基]-4-(3-甲基亞磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例14方法，只是把例15(b)化合物用作硫化物，得到標(biāo)題化合物的白色固體(97％)。mp84-85°。
實施例171-[4-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)吡啶-4-甲醛(4-甲硫基苯基)亞胺采用例1(c)方法，只是把4-(甲硫基)苯胺用作胺，得到(100％)淺黃色油狀物，據(jù)1H NMR，無可檢測量的醛。
1H NMR(CD3Cl)d8.75(d，J＝6Hz，2H)，8.47(s，1H)，7.74(d，J＝6Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.22(d，J＝8Hz，2H)，2.52(s，3H).b)1-[4-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，只是把上步化合物用作亞胺，礙到標(biāo)題化合物的白色固體(27％)。mp＝172-173°。
實施例181-[4-(甲基亞磺?；?苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例14方法，只是用例17(b)化合物作硫化物，得到標(biāo)題化合物的白色固體(67％)。mp＝202-203°。
實施例191-[3-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)吡啶-4-甲醛(3-甲硫基苯基)亞胺采用例1(c)方法，只是用3-(甲硫基)苯胺作為胺，得到(98％)淺黃色油狀物，據(jù)1H NMR，含有約2.5％的醛。
1H NMR(CD3Cl)d8.76(d，J＝6Hz，2H)，8.44(s，1H)，7.74(d，J＝6Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.34-6.98(m，4H)，2.52(s，3H).b)1-[3-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體(42％)。mp＝155-156°。
實施例201-[3-(甲基亞磺?；?苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例14方法，只是用例19(b)化合物作為硫化物，得到標(biāo)題化合物的白色固體(67％)，mp＝233-234°實施例211-[2-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)吡啶-4-甲醛(2-甲硫基苯基)亞胺采用例1(c)方法，只是用2-(甲硫基)苯胺作為胺，得到(98％)淺黃色油狀物，據(jù)1H NMR。含約8％的醛。
1H NMR(CD3Cl)d8.75(d，J＝6Hz，2H)，8.41(s，1H)，7.79(d，J＝6Hz，2H)，7.36-7.00(m，4H)，2.47(s，3H).b)1-[2-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，用含0-1％MeOH的CH2Cl2進(jìn)行快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物的非結(jié)晶白色泡沫體(52％)。mp＝59-60°。
實施例221-[2-(甲基亞磺酰基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5(4-吡啶基)咪唑采用例14方法，只是用例21(b)化合物作硫化物，用含0-4％MeOH的CH2Cl2進(jìn)行快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物的非結(jié)晶白色泡沫體(52％)。mp＝60-165°。(未很好限定的mp可能是結(jié)構(gòu)異構(gòu)體混合物造成的，該化合物的1H和13C NMR光譜清楚示出該混合物)。
實施例231-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑
(對于另一種制法，同時參見上述例2)a)4-氟苯基-甲苯磺?；谆柞０废蚣妆絹喕撬徕c鹽水合物(120g)的水(750ml)的溶液中加入濃硫酸(16ml)。加二氯甲烷(500ml)后分離水相的有機相；用二氯甲烷(2×200ml)萃取水相。混合的有機萃取液干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)至干，得到固體亞磺酸(71.79g，0.46mol)。將其加到對-氟苯甲醛(57.04g，0.46mol)的甲酰胺(62.1g，1.38mol)中，得到的混合物與樟腦-10-磺酸(21.3g，0.092mol)在60-65°，氮氣氛中攪拌22小時。將碳酸氫鈉(33.6g，0.40mol)的水(400ml)溶液加到冰冷卻的固體產(chǎn)物中，該固體產(chǎn)物溶化，攪拌30分鐘。收集粗制品，先后用丙酮(220ml)和乙醚(3×220ml)洗滌，干燥，得到目的產(chǎn)物91.5g，64.8％。b)4-氟苯基-甲苯磺?；纂?分鐘內(nèi)，向-10°下攪拌的上步化合物(3.22g，10.5mmol)在二甲氧基乙烷(21ml)中的懸浮液滴加磷酰氯(2.36ml，25.3mmol)。再于10分鐘內(nèi)，滴加三乙胺(7.35ml，52.5mmol)，將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)中，油狀產(chǎn)物萃取入二氯甲烷(2×30ml)中，蒸發(fā)有機萃取液，得到黑色油狀物(3.51g)，用二氯甲烷將其從GradeIII堿性氧化鋁(60g)洗脫。蒸發(fā)混合的產(chǎn)物餾分并加入乙醚，結(jié)晶出目的產(chǎn)物1.735g，57％。c)1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑10分鐘內(nèi)，室溫下，向上步化合物(1.183g，4.09mmol)、例2(a)化合物(1.122g，6.15mmol)和二甲氧基乙烷(15ml)的溶液滴加DBU(0.67ml，4.51mmol)與二甲氧基乙烷(10ml)的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1- 小時，蒸發(fā)得到油狀物，使其從Grade III堿性氧化鋁洗脫(100g)，得到目的產(chǎn)物1.096g，85％。
實施例241-[4-(4-嗎啉基)丁基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)4-(4-嗎啉代)丁基-1-苯鄰二甲酰亞胺4-溴丁基-1-苯鄰二甲酰亞胺(5.0g，17.7mmo1)和嗎啉(20ml)混合后攪拌3小時，用Et2O(200ml)稀釋，過濾。固體再經(jīng)Et2O洗滌，用3N HCl(3×25ml)萃取混合濾液?；旌纤嵯嘤肊t2O(3×50ml)洗滌，用EtOAc分層，加固體K2CO3直到停止發(fā)泡，成為堿性，再加10％NaOH水溶液至pH＞10，用EtOAc(3×100ml)萃取，干燥(K2CO3)，濃縮，在1L氧化硅上快速過濾，先用含0-4％MeOH的CH2Cl2洗滌，再用含4％MeOH和1％Et3N的CH2C12洗提產(chǎn)物，得到5.52g(54％)標(biāo)題化合物的白色固體。b)4-(4-嗎咻代)丁胺將例24(a)化合物(1.0g，3.47mmol)，單水合肼(190μl，3.82mmol)和CH3OH(20ml)混合并在23°攪拌過夜。減壓脫除CH3OH，剩余物從EtOH濃縮至干。剩余物與2N HCl(20ml)混合后攪拌2小時，過濾，固體用H2O洗滌。混合的濾液減壓濃縮且從EtOH再濃縮2次，得到白色泡沫物，將該物溶于3∶l的CH2Cl2/CH3OH，與K2CO3一起攪拌5分鐘后過濾。濃縮濾液得到0.535g(80％)的棕色油狀物。IH NMR(CD3Cl)3.7-3.2(m，6H)，2.7-2.2(m，6)，1.6-1.3(m，6H).c)吡啶-4-甲醛[4-(4-嗎啉基)丁基]亞胺采用例1(c)方法，只是用例24(b)化合物作為胺，制出標(biāo)題化合物的淺黃色油(100％)，據(jù)1H NMR，含30％的醛。1H NMR(CD3Cl)8.60(d，J＝6Hz，2H)，8.19(s，1H)，7.51(d，J＝6Hz，2H)，3.7-3.2(m，6H)，2.5-2.2(m，6)，1.7-1.4(m，4H)。d)1-[4-(4-嗎啉基)丁基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，只是用例24(c)化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物(38％)。mp＝103-104°。
實施例251-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)吡啶-4-甲醛環(huán)丙基亞胺采用例1(c)方法，只是用100％過量的易揮發(fā)環(huán)丙胺，制出標(biāo)題化合物的淺黃色油(100％)。
1H NMR(CD3Cl)8.65(d，J＝6Hz，2H)，8.40(s，1H)，7.51(d，J＝6Hz，2H)，3.07(m，1H)，1.01(m，4H)b)1-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑?qū)⑸喜交衔?20mmol)、例1(b)化合物(5.65g，22mmol)和CH2Cl2(20ml)冷卻至0°，加入TBD(2.84g，20mmol)。5°下攪拌2小時，23°攪拌48小時，回流4小時。粗產(chǎn)品快速過濾通過裝有氧化硅(1L氧化硅)的燒結(jié)玻璃漏斗，用含0-4％CH3OH的CH2Cl2洗提。用己烷/丙酮結(jié)晶得到839mg(15％)晶體，mp＝129.0-129.5°。
實施例261-異丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)吡啶-4-甲醛異丙基亞胺采用例1(c)方法，只是用異丙胺作為胺，制出標(biāo)題化合物的淺黃色油(100％)。1H NMR(CD3Cl)8.67(d，J＝4.4Hz，2H)，8.27(s，1H)，7.59(d，J＝4.43Hz，2H)，3.59(m，1H)，1，27(d，J＝6.3Hz，6H)。b)1-異丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，代之以上步的亞胺，采用改進(jìn)的使粗反應(yīng)物通過氧化硅的快速過濾法(含0-4％MeOH的CH2Cl2)制備化合物。用己烷/丙酮兩次結(jié)晶得到標(biāo)題化合物棕黃色針狀物(30％)。mp＝179.0-179.5°。
實施例271-環(huán)丙基甲基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)吡啶-4-甲醛環(huán)丙基甲基亞胺采用例1(c)的方法，只是用環(huán)丙基甲基亞胺作為胺，制出標(biāo)題化合物的淺黃色油(100％)。1H NMR(CD3Cl)8.69(d，J＝4.5Hz，2H)，8.27(s，1H)，7.61(d，J＝4.5Hz，2H)，3.55(d，J＝6.7Hz，2H)，1.15(m，1H)，0.57(m，2H)，0.27(m，2H).b)1-環(huán)丙基甲基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，代之以上步的亞胺，采用使粗反應(yīng)物通過氧化硅的改進(jìn)的快速過濾法(含0-4％MeOH的CH2Cl2)制備化合物。用己烷/丙酮結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的白色片狀粉末(62％)。mp＝162.0-162.5°。
實施例281-叔丁基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)吡啶-4-甲醛叔丁基亞胺采用例1(c)方法，只是用叔丁胺作為胺，制出標(biāo)題化合物的淺黃色油(100％)。1H NMR(CD3Cl)8.67(d，J＝4.4Hz·2H)，8.22(s，1H)，7.61(d，J＝4.4Hz，2H)，1.30(s，9H)。b)1-叔丁基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，代之以上步的亞胺，采用改進(jìn)的快速過濾使粗反應(yīng)物通過氧化硅(含0-4％CH3OH的CH2Cl2)制備化合物，得到標(biāo)題化合物的棕黃色粉末(16％)。mp＝199.0-200.0。
實施例291-(2，2-二乙氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)吡啶-4-甲醛2，2-二乙氧基乙基亞胺采用例1(c)方法，只是用2，2-二乙氧基乙基胺作為胺，制出標(biāo)題化合物的淺黃色油(100％)。1H NMR(CD3Cl)8.69(d，J＝4.4Hz，2H)，8.28(s，1H)，7.60(d，J＝4.4 Hz，2H)，4.82(t，J＝5.1Hz，1H0，3.82(d，J＝5.1Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.57(m，2H)，1.21(t，J＝7.3Hz，6H).b)1-(2，2-二乙氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，代之以上步的亞胺。采用改進(jìn)的快速過濾使粗反應(yīng)物通過氧化硅(含0-4％MeOH的CH2Cl2)，再利用快速色譜法通過氧化硅純化(含25-100％EtOAc的己烷)及用己烷研制生成的膠狀物，得到標(biāo)題化合物的白色粉末(47％)。mp＝69.5-70.0。
實施例301-甲?；谆?4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑?qū)⒗?9(b)產(chǎn)物(400mg，1.13mmol)、H2O(10ml)、丙酮(10ml)和濃H2SO4(1ml)混合并回流24小時，真空脫除大部分丙酮，剩余物與5％N2CO3水溶液混合，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，濃縮并用丙酮結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的白色粉末(47％)。mp＝118.5-119.0。
實施例311-羥亞氨基甲基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑例30產(chǎn)物(317mg，1.13mmol)、鹽酸胲(317mg)、吡啶(317μl)和EtOH(3.8ml)混合后回流3小時，倒入5％Na2CO3水溶液內(nèi)，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，在含0-4％MeOH的CH2Cl2中快速過濾得到261mg(78％)標(biāo)題化合物的白色粉末。mp＝184.0-185.0。
實施例321-氰基甲基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑例31產(chǎn)物(250mg，0.84mmol)和CuSO4混合后回流2小時。冷卻的反應(yīng)物在含0-4％MeOH的CH2Cl2中快速過濾，得到129mg(55％)標(biāo)題化合物的白色粉末。mp＝132.0-133.0。
實施例331-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑a)4-甲?；?2-甲基吡啶據(jù)文獻(xiàn)方法(Yamanaka H.；Abe，H.；Sakamoto，T.；Hidetoshi，Hiranuma，H.；Kamata，A.Chem.Pharm.Bull.25(7)，1821-1826)，從2，6-二甲基吡啶制備4-氰基-2-甲基吡啶。將4-氰基-2-甲基吡啶(0.367g，3.11mmol)和甲苯(3.5ml)的溶液冷卻至-78°，通過注射泵滴加含1M DIBAL的己烷(3.6ml，3.6mmol)(T＜-65°)，反應(yīng)升溫至5°并攪拌5分鐘，再冷卻至-78°后加CH3OH(3.5ml)(T＜-40°)，升溫至5°，攪拌5分鐘后再加25％羅謝爾鹽水溶液，攪拌3分鐘，用10％H2SO4水溶液酸化至＜pH1.0。加固體K2CO3使水溶液呈堿性，用EtOAc萃取。萃取液干燥(Na2SO4)、濃縮、過濾通過氧化硅(含2％MeOH的CH2Cl2)，得到253mg(84％)醛。H1NMR(CD3Cl)d10.05(s，1H)，8.74(d，J＝7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.30(d，J＝7Hz，1H)，2.68(s，3H).b)吡啶-4-甲醛[3-(4-嗎啉基)丙基]亞胺采用例1(c)方法，使上步反應(yīng)產(chǎn)物與4-(3-氨丙基)嗎啉反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的淺黃色油，據(jù)1H NMR分析不含醛。1H NMR(CD3Cl)d8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.46(s，1H)；7.36(d，J＝5.0Hz，1H)，3.71(m，6H)，2.60(s，1H)；2.35(m，6H)，1.90(m，2H).c)1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑采用例1(d)方法，使上步化合物與例1(b)化合物反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的白色固體[51％，按33(a)計]。mp＝116-117°。
實施例344-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(2-氯吡啶-4-基)咪唑a)2-氯代吡啶-4-甲醛[3-(4-嗎啉基)丙基]亞胺按照作為本文參考文獻(xiàn)的專利文獻(xiàn)(WPI Acc.No 88-258820/37)所述方法制備2-氯代吡啶-4-甲醛。采用例1(c)方法使該醛與4-(3-氨丙基)嗎啉反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的黃色油。1H NMR(CD3Cl)δ8.45(d，J＝5.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.63(s，1H)；7.51(d，J＝5.1Hz，1H)，3.72(m，6H)，2.44(m，6H)，1.91(m，2H).b)4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(2-氯-4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體(93％)。mp＝97.0-97.5。
實施例354-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(2-氨基-4-吡啶基)咪唑a)4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(2-肼基-4-吡啶基)咪唑?qū)⒗?4(b)化合物(872mg，2.18mmol)和98％水合肼(9ml)加熱至115°(浴溫)20小時，冷卻至23°，與H2O混合，用EtOAc(3×25ml)萃取?；旌陷腿∫航?jīng)H2O洗滌(2×20ml)和干燥(Na2SO4)。用含0-8％CH3OH的CH2Cl2進(jìn)行快速色譜純化，得到547mg(63％)標(biāo)題化合物的白色固體。b)4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(2-氨基-4-吡啶基)咪唑上步化合物(100mg，0.25mmol)、無水EtOH(15ml)和阮內(nèi)鎳(0.4ml)在H2(45psi)下?lián)u動4小時。用含0-8％CH3OH的CH2Cl2進(jìn)行快速色譜純化，得到34mg(37％)標(biāo)題化合物的白色固體，mp＝186-187°。
實施例361-(4-羧甲基)丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)吡啶-4-甲醛(4-羧甲基丁基)亞胺采用例1(c)方法，使吡啶-4-甲醛與甲基-4-氨基丁酸酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的黃色油狀物。1H NMR(CD3Cl)δ8.69(d，J＝5.8Hz，2H)，8.27(s，1H)；7.56(d，J＝5.8Hz，2H)，3.70(m，2H)；2.31(t，J＝8.0Hz，2H)，2.08(m，2H).b)1-(4-羧甲基)丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體(35％)。mp＝69.0-70.0°。
實施例371-(4-羧丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑使例36化合物(100mg，0.29mmol)CH3OH(3ml)和THF(1.5ml)混合。得到的溶液用LiOH(62mg，1.5mmol)與H2O(1.5ml)的溶液處理。得到的溶液攪拌4小時。真空脫除易揮發(fā)成份，重新溶于H2O，通過HP-20進(jìn)行色譜純化，先用H2O洗至洗脫呈中性，再用25％的MeOH水溶液洗后得到標(biāo)題化合物的鋰鹽65mg(68％)。ES(+)MSm/e＝326(MH+)。
實施例381-(4-羧甲基)乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)吡啶-4-甲醛(3-羧甲基)乙基亞胺采用例1(c)方法，使吡啶-4-甲醛與β-氨基丙酸甲酯反應(yīng)得到標(biāo)題化合物的黃色油。1H NMR(CD3Cl)δ8.68(d，J＝4.5Hz，2H)，8，33(s，1H)；7.57(d，J＝4.5Hz，2H)，3.93(t，J＝6.7Hz，2H)；3.68(s，3H)，2.76(t，J＝6.7Hz，2H)，b)1-(3-羧甲基)乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑SB-219302采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體(40％，按胺計)。mp＝119.0-120.0℃。
實施例391-(3-羧基)乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例37方法水解例38(b)化合物，得到標(biāo)題化合物的鋰鹽；(71％)。ES(+)MS m/e＝312(MH+)。
實施例401-(1-芐基哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)吡啶-4-甲醛(1-芐基哌啶-4-基)亞胺采用例1(c)方法使吡啶-4-甲醛與4-氨基-N-芐基哌啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的黃色油。b)1-(1-芐基哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步實例化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體。(9％，按胺計)。ES(+)MS m/e＝413(MH+)。
實施例415-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]咪唑a)2-氨基嘧啶-4-甲醛縮二甲醇(2-Aminopyrimidine-4-Carboxaldehyde dimethyl acetal)使二甲氨基甲醛縮二甲醇(55ml，0.41mol)和丙酮醛縮二甲醇(50ml，0.41mol)混合，加熱至100°18小時。真空脫除甲醇得到油狀物。
將NaOH(18g，0.45mol)與H2O(50ml)和溶液加到鹽酸胍(43g，0.45mol)與H2O(100ml)的溶液中，再將該配制的溶液加到上述油中?；旌衔镌?3°下攪拌48小時。過濾得到25g(50％)標(biāo)題化合物。b)2-氨基嘧啶-4-甲醛將上步化合物(1.69g，10mmol)與3N Hce(7.3ml，22mmol)混合，加熱至48°14小時，冷卻，用EtOAc(50ml)分層分幾小部分加入NaHCO3(2.1g，25mmol)中和。用EtOAc萃取水相(5×50ml)，萃取液干燥(Na2SO4)、濃縮得到0.793g(64％)標(biāo)題化合物。c)2-氨基嘧啶-4-甲醛[3-(4-嗎啉基)丙基]亞胺采用例1(c)方法使上步化合物與4-(3-氨丙基)嗎啉反應(yīng)得到標(biāo)題化合物的黃色油。d)5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]咪唑SB216385采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體。1H NMR(CD3Cl)δ8.15(d，J＝5.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.46(dd，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，6.50(d，J＝5.4Hz，1H)，5.09(brd.s.2H)，4.34(t，J＝7.0Hz，2H)，3.69(m，4H)，2.35(brd.s，4H)，2.24(t，J＝4.6Hz，2H)，1.84(m，2H).
實施例425-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(1-芐基哌啶-4-基)咪唑a)2-氨基嘧啶-4-甲醛(1-芐基哌啶-4-基)亞胺采用例1(c)方法，使2-氨基嘧啶-4-甲醛與4-氨基芐基哌啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的黃色油。b)5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(1-芐基哌啶-4-基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體(31％，按胺計)。mp＝227-229°(分解)。
實施例435-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(2-丙基)咪唑a)2-氨基嘧啶-4-甲醛(2-丙基)亞胺采用例1(c)方法，使2-氨基嘧啶-4-甲醛與2-丙胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的黃色油。b)5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(2-丙基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體(32％，按2-氨基嘧啶醛計)。mp＝201-202°。
實施例445-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(環(huán)丙基甲基)咪唑a)2-氨基嘧啶-4-甲醛(環(huán)丙基甲基)亞胺采用例1(c)方法，使2-氨基嘧啶-4-甲醛和2-環(huán)丙基甲基胺反應(yīng)得到標(biāo)題化合物的黃色油。b)5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(環(huán)丙基甲基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體(38％，按2-氨基嘧啶醛計)。mp＝187-188°。
實施例455-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(1-羧乙基-4-哌啶基)咪唑a)2-氨基嘧啶-4-甲醛(1-羧乙基-4-哌啶基)亞胺采用例1(c)方法，使2-氨基嘧啶-4-甲醛與1-羧乙基-4-氨基哌啶反應(yīng)得到標(biāo)題化合物的黃色油。b)5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(1-羧乙基-4-哌啶基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體(26％，按2-氨基嘧啶醛計)mp＝216-218°(分解)。
實施例465-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑a)2-氨基嘧啶-4-甲醛(1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶基)亞胺采用例1(c)方法，使例41制備的2-氨基嘧啶-4-甲醛與叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶(Mach R.H.，等人，J.Med.Chem.36，P3707-3719，1993)反應(yīng)得到標(biāo)題化合物的黃色油。b)5-[4-(2-氨基)嘧啶基]-4-(4-氟苯基)-1-(叔丁氧基羰基哌啶-4-基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體(27％，接2-氨基嘧啶醛計)。c)5-[4-(2-氨基)嘧啶基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑SB-220025將上步化合物與含4N HCl的二噁烷(5ml)混合，攪拌10分鐘，用EtOAc稀釋并傾析液相。固體經(jīng)Et2O(25ml)洗滌兩次并傾析液相。先后用EtOH(無水)和Et2O研制，50°真空干燥16小時得到標(biāo)題化合物的三鹽酸化物(41％)。mp＝265-275°(分解)。
實施例471-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑采用例48(b)方法，只是用芐腈得到標(biāo)題化合物的白色固體。mp＝161-162°。
實施例481-甲基-4-[3-(氯苯基)]-5-[4-吡啶基]咪唑a)N-(4-吡啶基甲基)-N′-甲基甲酰胺室溫下，20分鐘內(nèi)，向攪拌中的吹掃氬氣的4-吡啶甲基氯化物-HCe(15g，91.4mmol)和N-甲基甲酰胺(53.4ml，914mmol)和300ml THF的溶液中分批加入80％NaH(5.48g，183mmol)的懸浮液。18小時后加冰使反應(yīng)驟冷，在二氯甲烷與水之間分配，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干燥得暗色油。在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化得到10.5g(76％)標(biāo)題化合物的淺黃色油。TLC；硅膠(9∶1CHCl/MeOH)Rf＝0.54。b)1-甲基-4-[3-(氯苯基)]-5-[4-吡啶基]咪唑向攪拌下、氬氣氛中的-78°二異丙基氨化鋰(下面稱作LDA)(通過向11.2ml二異丙胺與150ml四氫呋喃(THF)的溶液中加31.9ml含2.5Mn-Buli的己烷制備而成)滴加含上述反應(yīng)產(chǎn)物(10g，66.5mmol)的100ml THF。-78°下繼續(xù)攪拌生成的紅棕色溶液40分鐘，在20分鐘內(nèi)滴加含3-氯芐腈(18.3g，133mmol)的100mlTHF。反應(yīng)升溫至室溫，攪拌1小時，升溫至回流12小時。冷卻反應(yīng)，按與前步反應(yīng)類似的方式進(jìn)行處理。硅膠上快速色譜純化得到2.15g油，使該油加熱下溶于10ml乙酸乙酯再結(jié)晶。析出結(jié)晶后，收集固體，洗滌，干燥(0.4mmHg)得到1.43g(8％)標(biāo)題化合物的淺棕黃色固體。mp＝119-121°。
實施例491-甲基-4-(3-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例48(b)方法，只是用例13(b)化合物作為芳基腈，得到標(biāo)題化合物的白色固體。ES(+)MSm/e＝281(MH+)。
實施例501-甲基-4-(3-甲基亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑采用例14方法，只是用例49化合物作為硫化物，得到標(biāo)題化合物的白色固體。ES(+)MSm/e＝297(MH+)。
實施例51(+/-)-4-(4-氟苯基)-1-[3-(甲基亞磺?；?丙基]-5-(4-吡啶基)咪唑采用例14方法，只是用例11化合物作為硫化物并用飽和NH4OH水溶液驟冷，得到標(biāo)題化合物的白色固體(0.87g，80％)。mp＝122-122°。
實施例524-(4-氟苯基)-1-[(3-甲磺?；?丙基]-5-(4-吡啶基)咪唑?qū)⒗?1化合物(0.5087g，1.48mmol)溶于甲醇(8ml)后冷卻至0℃。加入三氟乙酸(0.12ml)后滴加溶于CH2Cl2(10ml)的間-氯過苯甲酸(0.22g，2.22mmol)。攪拌1小時后蒸出溶劑。剩余物在H2O和EtOAc之間分配，加2N NaOH使水相呈堿性。分離有機相，干燥(MgSO4)、濃縮、剩余物經(jīng)快速色譜法純化(硅膠，5％MeOH/CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(0.37g，69％)。mp＝146-147°。
實施例531-(3-苯氧基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑向例2(b)化合物(0.22g，0.70mmol)的乙腈(10ml)溶液加K2CO3(0.19g，1.40mmol)和苯酚(0.10g，1.05mmol)。70℃攪拌24小時后用H2O稀釋反應(yīng)物料。分離有機相、濃縮、剩余物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，5％MeOH/CH2Cl2)及己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.02g，8％)的白色固體。mp＝95-96°。
實施例541-[3-(苯硫基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例3方法，只是用硫代苯酚作親核試劑，加2.2eq K2CO3，不用NaI。冷卻的反應(yīng)物經(jīng)10％NaOH稀釋，有乙醚提取產(chǎn)物?？焖偕V純化后從己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.13g，53％)的白色然針狀物。mp＝98-99°。
實施例551-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-喹啉基)咪唑a)喹啉基-4-甲醛[3-(4-嗎啉基)丙基]亞胺采用例1(c)方法，使喹啉基-4-甲醛與4-(3-氨丙基)嗎啉反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的黃色油。b)1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(4-氟苯基)--5-(4-喹啉基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體(48％以胺計)。mp＝139.5-140.0。
實施例56(+/-)-1-(3-苯基亞磺?；?-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例14方法，只是用例54化合物作為硫化物并用飽和NH4OH水溶液驟冷，得到標(biāo)題化合物的白色固體。mp＝146.5-148°。
實施例571-(3-乙氧丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑向例2(b)化合物(0.40g，1.26mmol)的乙醇(25ml)溶液加乙醇鈉(0.8ml，21wt％在乙醇內(nèi))?；亓?6小時后冷卻混合物，用H2O稀釋，用EtOAc提取。濃縮溶劑并用快速色譜法純化硅膠，5％MeOH/CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(0.05g，12％)mp＝85-86°。
實施例581-(3-苯磺?；?4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例52方法，只是用例56化合物作為亞砜并在色譜法純化后用己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的白色固體。mp＝109-110°。
實施例591-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(3-氯苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)3-氯苯基-甲苯基硫代甲基胩采用例1(a、b)方法，只是用3-氯苯甲醛作為醛成份，制出標(biāo)題化合物。b)1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(3-氯苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，只是代以上步制備的胩，制出標(biāo)題化合物。MS-DCI NH3＝383[M+H]。
實施例601-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(3，4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，只是代以例67(a)制備的胩，制出標(biāo)題化合物。mp＝106°。
實施例614-[4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(嘧啶-2-酮-4-基)咪唑a)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛[3-(4-嗎啉基)丙基]亞胺采用例1(c)方法，只是用2-甲硫基嘧啶-4-甲醛[BredereckH.等人，Chem.Ber。1964，3407]得到標(biāo)題化合物的黃色油。b)4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(嘧啶-2-酮-4-基)咪唑?qū)鈿溲趸@水溶液(2ml)加到4-(4-氟苯基)-5-[2-(甲基亞磺?；?-4-嘧啶基]-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]咪唑(0.14g，0.37mmol)[例63制備]中，反應(yīng)混合物加熱至150℃18小時。冷卻至室溫后，傾析氫氧化銨。剩余物經(jīng)快速色譜法純化，依次用含4％和10％甲醇的二氯甲烷洗脫，再依次用90/10/1和70/30/3氯仿/甲醇/濃氫氧化銨混合物洗脫。用乙醚研制得到標(biāo)題化合物的灰白色固體(0.035g，24％)。ESMS(m/z)384(M+＋H)。
實施例624-(4-氟苯基)-5-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]咪唑采用例1(d)方法，只是用2-甲硫基嘧啶-4-甲醛[3-(4-嗎啉基)丙基]亞胺[例61(a)制備]，得到標(biāo)題化合物的黃色油。1H NMR(CDCl3)δ8.31(d，J＝7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.46(dd，2H)，7.05(t，J＝8Hz，2H)，6.81(d，J＝5Hz，1H)，4.42(t，J＝7.5Hz，2H)，3.71(t，J＝5Hz，4H)，2.58(s，3H)，2.37(brd.s，4H)，2.27(t，J＝6Hz，2H)，1.85(m，2H).
實施例634-(4-氟苯基)-5-[2-(甲基亞磺?；?-4-嘧啶基]-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]咪唑?qū)2S2O5(0.20g，0.73mmol)的水(5ml)溶液加入含4-(4-氟苯基)-5-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]咪唑(0.20g，0.48mmol)的冰醋酸(10ml)中。室溫下攪拌72小時后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用濃氫氧化銨水溶液中和并用二氯甲烷提取4次。有機相混合后蒸餾，剩余物經(jīng)快速色譜純化，依次用含1％、2％、4％和10％甲醇的二氯甲烷洗脫得到標(biāo)題化合物的透明油(0.15g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝7Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.47(dd，2H)，7.18(d，J＝5Hz，1H)7.09(t，J＝9Hz，2H)，4.56(m，2H)，3.72(t，J＝5Hz，4H)，3.00(s，3H)，2.40(brd.s，4H)，2.33(t，J＝8Hz，2H)，1.94(m，2H).
實施例64(E)-1-(1-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)吡啶-4-甲醛(2-丙烯基)亞胺采用例1(c)方法，使吡啶-4-甲醛與2-丙烯基胺反應(yīng)得到標(biāo)題化合物的黃色油。b)(E)-1-(1-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物與1-(2-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑的混合物。用含0-50％EtOAc的己烷對該混合物進(jìn)行色譜純化，得到標(biāo)題化合物(43％)。mp＝173.5-174.0。
實施例651-(2-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑從例64(b)混合物進(jìn)一步色譜純化得到標(biāo)題化合物(54％)。mp＝116.0-117.0。
實施例665-[(2-N，N-二甲氨基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]咪唑采用例61(b)方法，只是用二甲胺水溶液得到標(biāo)題化合物的黃色玻璃狀物。ESMS(m/z)411(M+＋H)。
實施例671-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(4-吡啶基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑a)4-三氟甲基苯基-甲苯硫基甲基胩胩采用例1(a、b)方法，只是用4-三氟甲基苯甲醛作為醛成份制備出標(biāo)題化合物。b)1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(4-吡啶基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑采用例1(d)方法，使例1(c)制備的亞胺與上步制備的胩反應(yīng)制出標(biāo)題化合物。 mp＝133°。
實施例681-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(4-吡啶基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑a)3-三氟甲基苯基-甲苯硫基甲基胩采用例1(a、b)方法，只是用3-三氟甲基苯甲醛作為醛成份，制出標(biāo)題化合物。b)1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(4-吡啶基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑采用例1(d)方法，使例1(c)制備的亞胺與上步制備的胩反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。ESMS＝417[M＋H]。
實施例691-(環(huán)丙基甲基)-4-(3，4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)3，4-二氯苯基-甲苯硫基甲基胩采用例1(a、b)方法，只是用3，4-二氯苯甲醛作為醛成份，制出標(biāo)題化合物。b)1-(環(huán)丙基甲基)-4-(3，4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，代以例27(a)制備的亞胺和上步制出的胩，制備出標(biāo)題化合物。mp＝145.5°。
實施例701-(環(huán)丙基甲基)-4-(3-三氟甲基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑采用例1(d)方法，代以例27(a)制備的亞胺和例68(a)制備的胩，得到標(biāo)題化合物。mp＝105.5°。
實施例711-(環(huán)丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑a).2-甲基吡啶-4-甲醛(環(huán)丙基甲基)亞胺采用例1(c)方法，使4-甲?；?2-甲基吡啶[例33(a)中制備]和環(huán)丙基甲基胺反應(yīng)得到標(biāo)題化合物的黃色油。b)1-(環(huán)丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體(62％，按2-氨基嘧啶甲醛計)。mp＝141.0-141.5°。
實施例721-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(4-吡啶基)-4-(3，5-雙三氟甲基苯基)咪唑a)3，5-雙三氟甲基苯基-甲苯硫基甲基胩采用例1(a、b)方法，只是用3，5-雙三氟甲基苯甲醛作為醛成份，制出標(biāo)題化合物。b)1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(4-吡啶基)-4-(3，5-雙三氟甲基苯基)咪唑采用例1(d)方法，代之以例1(c)制備的亞胺和上步制備的胩，制出標(biāo)題化合物。mp＝136.5-137.5°。
實施例735-[4-(2-氨基嘧啶基)]-4-(4-氟苯基)-1-(2-羧-2，2-二甲基乙基)咪唑a)2-氨基嘧啶-4-甲醛(3-氨基-2，2-二甲基丙酸乙酯)亞胺采用例1(c)方法，使2-氨基嘧啶-4-甲醛與3-氨基-2，2-二甲基丙酸乙酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的黃色油。b)5-[4-(2-氨基嘧啶基)]-4-(4-氟苯基)-1-(2-羧乙基-2，2-二甲基丙基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體(11％，按胺計)。c)5-[4-(2-氨基嘧啶基)]-4-(4-氟苯基)-1-(2-羧基-2，2-二甲基乙基)咪唑鋰鹽采用例37方法使例73(c)化合物水解得到作為鋰鹽的標(biāo)題化合物；(67％)。ES(+)MSm/e＝356。
實施例741-(1-甲?；?4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑?qū)?-(1-芐基哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(100mg；例(40)制備)于氬氣氛中溶于10％甲酸/甲醇，加入混入10％甲酸/甲醇的鉑黑。室溫下氬氣氛中攪拌反應(yīng)16小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將剩余物與H2O/乙酸乙酯/混合，調(diào)pH至10。進(jìn)行層分離，水相經(jīng)乙酸乙酯提取。蒸發(fā)混合的有機層，剩余物經(jīng)快速色譜法純化(硅膠/二氯甲烷/甲醇)，得到標(biāo)題化合物的灰白色固體。ES(+)MSm/e＝351(MH+)。
實施例755-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑a)4-氨基-1-甲基哌啶使1-甲基哌啶-4-酮(4.22g，37mmol)與含1N HCl的Et2O(37ml，37mmol)的冰冷卻溶液混合。研制后于23°下氬氣流中蒸出Et2O得到鹽酸化物。加入MeOH(114ml)，無水NH4OAc(28.7，373mmol)和3A分子篩。攪拌10分鐘后加NaCNBH3(2.33g，37mmol)，混合物攪拌1小時。用濃鹽酸酸化至＜pH1并用Et2O洗滌。加50％NaOH水溶液使混合物呈堿性后用EtOAc提取，干燥(K2CO3)，蒸餾(bp＝55-60°，15mm)得到3.88g(88％)標(biāo)題化合物。b)2-氨基嘧啶-4-甲醛(1-甲基哌啶-4-基)亞胺采用例1(c)方法，使2-氨基嘧啶-4-甲醛與上步化合物反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的黃色油。b)5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-
(1-芐基哌啶-4-基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，在氧化硅上用含0-10％MeOH和0-1％Et3N的CH2Cl2進(jìn)行色譜純化，再用Et2O從MeOH中進(jìn)行分級沉淀，得到標(biāo)題化合物的黃色固體(20％來自胺)。mp＝235-237°(分解)。
實施例761-(2，2-二甲基-3-嗎啉-4-基)丙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-氨基-4-嘧啶基)咪唑a)N-(1-氨基-2，2-二甲基丙基)嗎啉將2，2-二甲基-3-N-嗎啉基丙醛(Cheney，L.L.J.Amer.Chem.Soc.1951，73，p685-686；855mg，5.0mmol)溶于Et2O(2ml)，加入含1N HCl的Et2O(5ml，5mmol)。攪拌5分鐘后，在Ar氣流中蒸發(fā)Et2O。固體溶于無水MeOH(15ml)，加無水NH4OAc(3.85g，50mmol)和3A分子篩。攪拌5分鐘加NaCNBH3(0.314g，4.0mmol)。攪拌45分鐘后加濃HCl直到反應(yīng)物＜pH1。真空脫除MeOH，將剩余混合物溶于H2O(15ml)，用Et2O(25ml)萃取。用另-部分Et2O使水相分層，加50％NaOH水溶液使呈堿性，直到＜pH10。用Et2O萃取(3×40ml)，干燥(K2CO3)，濃縮得到標(biāo)題化合物(86％)。b)2-氨基嘧啶-4-甲醛[3-(4-嗎啉基)-2，2-二甲基丙基]亞胺采用例1(c)方法，使2-氨基嘧啶基-4-甲醛與上步產(chǎn)物反應(yīng)得到標(biāo)題化合物的黃色油。c)1-(2，2-二甲基-3-嗎啉-4-基)丙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-氨基-4-嘧啶基)咪唑采用例1(d)方法，只是用上步化合物作為亞胺，得到標(biāo)題化合物的白色固體(16％，按胺計)。mp＝242-245°(分解)。
實施例774-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(2-乙酰氧基乙基)咪唑50℃及真空條件下干燥500mg 4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑過夜后，加入裝有20ml干燥(分子篩)二甲基甲酰胺(下面用DMF表示)的燒瓶內(nèi)，用NaH處理(0℃下)，再于室溫下攪拌，滴加2-乙酸基乙基溴。3日后，將混合物倒入冰水，萃取入二氯甲烷，有機相經(jīng)不洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下汽提。用CH2Cl2-丙酮(85∶15)使剩余物快速通過氧化硅純化，并用含量從0增加到10％的CH3OH洗脫。得到兩種主要產(chǎn)物餾份，將純餾份混合得到一洗脫較慢的餾份和一洗脫較快的異構(gòu)體。將這些異構(gòu)體經(jīng)過汽提及從EtOAc-己烷中重結(jié)晶得到較少量異構(gòu)體(移動較慢的)和移動較快的主要異構(gòu)體(標(biāo)題化合物)。NMR(250mHz，CDCl3)CH2CH2，單峰，δ＝4.1ppm，無雜峰，F(xiàn)鄰位H，三峰，δ＝6.9ppm。計算值C66.60，H4.86，N12.92；實驗值C67.10，67.03，H5.07，4.94，N13.08，13.09。IR(石蠟糊)1740cm-1(尖峰，酯)。治療方法式(I)化合物或其可藥用鹽可用于制備這樣的藥物，即用于預(yù)防或治療人或其它哺乳動物由這樣的哺乳動物細(xì)胞，例如但不局限于單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞過量或未調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生惡化或引起的任何疾病癥狀的藥物。
式(I)化合物能抑制炎癥潛伏期(proinflammatory)細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8和TNF，因此可用于治療。IL-1、IL-6、IL-8和TNF影響多種細(xì)胞和組織，并且這些細(xì)胞因子以及其它白細(xì)胞衍化的細(xì)胞因子是多種疾病和癥狀的重要的和關(guān)鍵的炎癥介體。這些炎性潛伏期細(xì)胞因子的抑制作用有利于控制、減少和緩解許多這些疾病。
因此本發(fā)明提供一種治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，包括施用有效細(xì)胞因子干涉量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
特別是，式(I)化合物或其可藥用鹽可用于預(yù)防或治療人或其它哺乳動物的下述病癥，即由這種哺乳動物的細(xì)胞，例如但不限于單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞過量或未調(diào)節(jié)產(chǎn)生IL-1、IL-8或TNF而加劇或引起的任何疾病。
因此，另一方面，本發(fā)明涉及一種抑制需要治療的哺乳動物中IL-1的產(chǎn)生的方法，包括給所述哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
有許多其中過量或未調(diào)節(jié)產(chǎn)生IL-1過程與疾病加劇和/或引起有關(guān)的疾病癥狀，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒素血癥和/或中毒休克綜合癥，其它急性或慢性炎癥疾病癥狀如由內(nèi)毒素引起的炎性反應(yīng)或炎性腸疾??；結(jié)核病，動脈粥樣硬化，肌肉退化，多發(fā)性硬化，惡病質(zhì)，骨吸收病，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，賴特爾綜合癥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，創(chuàng)傷關(guān)節(jié)炎，風(fēng)疹關(guān)節(jié)炎和急性滑膜炎。近來的證據(jù)也將IL-1活性與糖尿病、胰腺β細(xì)胞和阿爾茨海默病聯(lián)系起來。
另一方面，本發(fā)明涉及一種抑制需要治療的哺乳動物中TNF產(chǎn)生的方法，包括對所述哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
過量或未調(diào)節(jié)產(chǎn)生TNF與一些疾病的惡化或加劇有關(guān)，這些疾病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕脊椎病，骨關(guān)節(jié)炎，惡病質(zhì)關(guān)節(jié)炎和其它的關(guān)節(jié)病，胺毒病，膿毒性休克，內(nèi)毒素體克，革蘭陰性膿毒病，中毒休克綜合癥，成人呼吸窘迫綜合癥，腦型瘧，慢性肺炎，硅肺病，肺肉樣瘤病，骨吸收病，如骨質(zhì)疏松病，reperfusion損傷，移植物對宿主的反應(yīng)，同種移植排斥作用，由感染引起的發(fā)燒和肌痛，如流感、感染或惡性腫瘤繼發(fā)性惡病質(zhì)，獲得性免疫缺乏綜合癥(AIDS)，AIDS，ARC(與AIDS相關(guān)的復(fù)雜癥)，瘢痕瘤生成，瘢痕組織生成，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性節(jié)腸炎或pyresis。
式(I)化合物也可用于治療病毒感染，其中這種病毒對TNF引起的上升調(diào)節(jié)敏感或?qū)⒓ぐl(fā)體內(nèi)TNF產(chǎn)物。這里打算治療的病毒是因感染產(chǎn)生TNF的那些病毒，或?qū)σ种谱饔妹舾械牟《?，這些抑制作用例如通過利用式(I)的TNF抑制化合物而直接或非直接堿少復(fù)制。這樣的病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨細(xì)胞病毒(MV)、流感病毒、腺病毒和皰疹屬病毒，如但不限于帶狀皰疹和單純性皰疹。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及一種治療被人免疫缺陷病毒侵?jǐn)_的哺乳動物的方法，包括給這些哺乳動物施用有效TNF抑制量的式(1)化合物或其可藥用鹽。
除用于人體外，式(I)化合物還可用于與需要抑制產(chǎn)生TNF的哺乳動物相關(guān)的獸醫(yī)治療上。TNF是動物體內(nèi)可這樣治療或預(yù)防的TNF介導(dǎo)的疾病危括如上述的疾病癥狀，但特別是病毒感染。這種病毒的例子包括但不局限于慢病毒感染，如馬傳染貧血病毒、羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊脫髓鞘性腦白質(zhì)炎病毒或羊的慢性進(jìn)行性肺病病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，例如但不局限于貓免疫缺乏病毒(FIV)、牛免疫缺乏病毒或犬免疫缺乏病毒或其它逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。
式(I)化合物也可以經(jīng)表皮用于治療或預(yù)防由過量細(xì)胞因子生成介導(dǎo)或加劇的表皮疾病癥狀，如分別被IL-1或TNF介導(dǎo)或加劇的，如發(fā)炎關(guān)節(jié)、濕疹、牛皮癬和其它皮膚炎癥，如曬斑；包括結(jié)膜炎在內(nèi)的眼睛炎癥，pyresis，與炎癥有關(guān)的疼痛和其它癥狀。
也已證明式(I)化合物抑制IL-8(白細(xì)胞介素-8，NAP)的生成。因此，另一方面，本發(fā)明涉及一種在需要治療的哺乳動物體內(nèi)抑制IL-8生成的方法，包括給所述哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
有許多其中過量或未調(diào)節(jié)產(chǎn)生IL-8與疾病的加劇和/或引起有關(guān)的疾病癥狀。這些疾病以大量中性白細(xì)胞滲入為特征，如牛皮癬，炎癥腸疾病，哮喘，心臟和腎臟reperfusion損傷，成人呼吸窘迫綜合癥，血栓形成和腎小球性腎炎。所有這些疾病與在炎癥部位引起中性白細(xì)胞趨化性的增加的IL-8生成有關(guān)。與其它炎性細(xì)胞因子(IL-1、TNF和IL-6)相反，IL-8有促進(jìn)中性白細(xì)胞趨化性和激活的獨特性。因此，抑制IL-8產(chǎn)生將導(dǎo)致中性白細(xì)胞滲入的直接減少。
以足夠抑制細(xì)胞因子，特別是IL-1、IL-6、IL-8或TNF生成的量施用式(I)化合物，從而調(diào)節(jié)之降至正常水平，或在某些情況下降至低于正常水平的狀態(tài)，以改善或防止疾病。IL-1、IL-6、IL-8或TNF的異常水平，例如在本發(fā)明的情形中，包括(i)游離的(未與細(xì)胞結(jié)合的)IL-1、IL-6、IL-8或TNF含量大于或等于每ml 1沙克；在分別產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8或TNF的細(xì)胞或組織中(ii)任何細(xì)胞締合的IL-1、IL-6、IL-8或TNF高于基礎(chǔ)水平；或(iii)存在高于基礎(chǔ)水平的IL-1、IL-6、IL-8或TNFmRNA。
發(fā)現(xiàn)式(I)化合物是細(xì)胞因子，特別是IL-1、IL-6、IL-8或TNF的抑制劑是基于這里所描述的體外試驗中式(I)化合物對IL-1、IL-6、IL-8和TNF生成的影響的。
這里所使用的術(shù)語“抑制IL-1、(IL-6、IL-8或TNF)生成”是指a)通過體內(nèi)抑制所有細(xì)胞，包括但不限于單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子將人體內(nèi)的細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的過量水平減少至正?；虻陀谡５乃?；b)以基因組水平，將人體內(nèi)過量水平的細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)向下調(diào)節(jié)至正常或低于正常水平；c)通過以翻譯后活動(posttranslation event)形式抑制細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的直接合成而向下調(diào)節(jié)；或d)以翻譯水平將人體內(nèi)過量水平的細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)向下調(diào)節(jié)至正常或低于正常水平。
這里所使用的術(shù)語“TNF介導(dǎo)的疾癥或疾病狀態(tài)”是指通過產(chǎn)生TNF本身，或者通過TNF引起釋放另一單核細(xì)胞因子，例如但不局限于IL-1、IL-6或IL-8，從而使TNF起作用的任何和所有的疾癥狀態(tài)。因此其中例如IL-1是一個主要因素，并且其產(chǎn)生和作用因響應(yīng)TNF而惡化或分泌的，都被認(rèn)為是被TMF介導(dǎo)的疾病狀態(tài)。
這里所使用的術(shù)語“細(xì)胞因子”是指影響細(xì)胞功能的任何分泌的多肽，并且是這樣的分子，即它調(diào)節(jié)免疫、炎癥或血細(xì)胞生成應(yīng)答中細(xì)胞間的相互作用。不管是哪種細(xì)胞產(chǎn)生的，細(xì)胞因子都包括但不限于單核細(xì)胞因子和淋巴因子。例如，單核細(xì)胞因子一般被認(rèn)為是單核的細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞產(chǎn)生或分泌的。然而很多其它細(xì)胞也能產(chǎn)生單核細(xì)胞因子，如自然殺傷細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、中性白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腦髓星形膠質(zhì)細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、表皮角質(zhì)化細(xì)胞和β-淋巴細(xì)胞。淋巴因子常被認(rèn)為是由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。細(xì)胞因子的例子包括但不限于白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、α-腫瘤壞死因子(TNF-α)和β-腫瘤壞死因子(TNF-β)。
這里所使用的術(shù)語“細(xì)胞因子干擾”或“細(xì)胞因子抑制量”是指為預(yù)防或治療由過量或未調(diào)節(jié)產(chǎn)生細(xì)胞因子而加劇或引起的疾病狀態(tài)而給予病人的能將體內(nèi)細(xì)胞因子水平減少至正?；虻陀谡Ｋ降氖?I)化合物的有效量。
在詞組“用于治療HIV感染人中的對細(xì)胞因子的抑制作用”中的細(xì)胞因子是指與下列作用有關(guān)的細(xì)胞因子(a)T細(xì)胞激活作用和/或激活的T細(xì)胞介導(dǎo)的HIV基因表達(dá)和/或復(fù)制的起始和/或持續(xù)和/或(b)任何與細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病有關(guān)的問題，如惡病質(zhì)或肌肉退化。
因為TNF-β(也稱為淋巴細(xì)胞毒素)與TNF-α(也稱為惡液質(zhì)因子)有相近結(jié)構(gòu)同源性，并且由于各自引起相似生物應(yīng)答，且與相同細(xì)胞受體結(jié)合，故TNF-α和TNF-β兩者都被本發(fā)明化合物抑制，因此在這里一同被稱作“TNF”，除非特別標(biāo)明。
為將式(I)化合物或其可藥用鹽用于治療，一般根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥典做法，將把它配制成藥物組合物。因此，本發(fā)明也涉及含有有效但非致毒量的式(I)化合物和其可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
可以通過任何常規(guī)的給藥途徑方便地施用式(I)化合物、其可藥用鹽和含有它們的藥物組合物，例如通過口服、表皮、非腸道吸入給藥。可以以用常規(guī)方法將式(I)化合物和標(biāo)準(zhǔn)藥物載體混合制得的常規(guī)劑量形式施用式(I)化合物。也可以用與已知的第二種治療活性化合物混合的常規(guī)劑量施用式(I)化合物。這些方法可以包括混合，制粒和壓片或溶解成為適宜的所需制劑。應(yīng)該指出可藥用載體或稀釋劑的形式和特征取決于與其混合的活性成份的量、給藥途徑和其它公知的因素。載體必須是“可接受的”是指與制劑中其它成份相容并對受藥者無害。
所使用的藥物載體可以是例如，固體或液體。固體載體的例子是乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及類似物。液體載體的例子是糖漿、花生油、橄欖油、水和類似物。同樣地，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域公知的時間延緩材料，如單一的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或它們與蠟的混合物。
可以采用多種藥物形式，因此如果使用固體載體，制劑可以是片劑，以粉末或小粒形式置于硬明膠膠囊，或為錠劑或糖錠的形式。固體載體含量變化范圍很寬，但優(yōu)選大約25mg至大約1g。當(dāng)使用液體載體時，制劑可以是糖漿、乳劑、軟明膠膠囊、無菌注射液體如安瓿或非水液體懸浮液劑的形式。
式(I)化合物也可以經(jīng)表皮給藥，即通過非全身給藥。這包括外部經(jīng)表皮或頰腔和將這樣一種化合物滴入耳、眼和鼻中施用式(I)化合物，使化合物不顯著進(jìn)入血流。相反，全身給藥是指口服、靜脈、腹膜內(nèi)和肌內(nèi)給藥。
適于表皮給藥的制劑包括適于透過皮膚至炎癥位點的適宜的液體或半液體制劑，如搽劑、洗劑、霜劑、軟膏或糊劑，以及適于給眼、耳或鼻給藥的滴劑。對于表皮給藥，活性成份可以占制劑重量0.001％至10％w/w，例如1％至2％。然而它也可以占制劑的10％w/w，但最好含有少于5％w/w，更優(yōu)選0.1％至1％w/w。
本發(fā)明的洗劑包括適用于皮膚或眼睛的那些洗劑。洗眼劑可以含有任意含有殺菌劑的無菌水溶液，并可以根據(jù)類似于制備滴劑的方法制備。用于皮膚的洗劑或搽劑也可以包括一種加速干化和冷卻皮膚的試劑，如醇或酮，和/或濕潤劑，例如甘油或蓖麻油或花生油等油類。
本發(fā)明的霜劑、軟膏或糊劑是外部給藥的活性成份的半固體制劑?？梢杂煤线m的機器單獨混合研細(xì)或粉末態(tài)活性成份和脂質(zhì)基體(baes)或非質(zhì)子基體，或混合在含水液體或非水液體的溶液或懸浮液中的細(xì)碎或粉末狀的活性成份和脂質(zhì)基體或非脂質(zhì)基體，所述基體可以包括碳?xì)浠锶缬病④浕蛞簾N、甘油、蜂蠟、金屬皂；膠漿；天然油如杏仁油、玉米油、花生油(arachis)、蓖麻油或橄欖油(Olive oil)；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如帶有醇如丙二醇或大孔凝膠的硬脂酸或油酸。該制劑可以混有任何合適的表面活性劑如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑如脫水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。懸浮劑如天然樹膠、纖維素衍生物或無機材料如含硅質(zhì)的硅石，也可以包括其它成份如羊毛脂。
本發(fā)明的滴劑可以含有無菌水溶液或油溶液或懸浮液，并可以通過將活性成份溶解在合適的殺菌劑和/或殺真菌劑和/或任何其它合適的防腐劑的水溶液中而制得，且優(yōu)選含有表面活性劑。然后通過過濾澄清所得溶液，然后移至合適的容器中，密封，并通過高壓滅菌或保持98～100℃消毒半小時。或者溶液也可以通過無菌技術(shù)通過過濾消毒并移入容器。適于包含在滴劑中的殺菌劑和殺真菌劑的例子是硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、氯芐烷銨(0.01％)和醋酸洗必太(0.01％)。適用于油溶液制劑的溶劑包括甘油、稀釋的醇和丙二醇。
式(I)化合物可以經(jīng)非腸道給藥、即靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。一般優(yōu)選非腸道給藥中的皮下和肌內(nèi)形式給藥?？梢酝ㄟ^常規(guī)技術(shù)制備這樣給藥的適宜劑形。式(I)化合物也可以通過吸入法給藥，即通過鼻內(nèi)和口吸入給藥，可以通過常規(guī)技術(shù)制備這樣給藥的適宜的劑形，如氣霧劑或計量吸入劑。
對于在此公開的式(I)化合物的所有使用方法，日口服劑量標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)選大約0.1至大約80mg/kg總體重，優(yōu)選約0.2至30mg/kg，更優(yōu)選0.5mg至15mg。日非腸道劑量標(biāo)準(zhǔn)約0.1至約80mg/kg總體重，優(yōu)選約0.2至約30mg/kg，更優(yōu)選約0.5mg至15mg/kg。日表皮給藥劑量標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)選0.1mg至150mg，每天給藥一至四次，優(yōu)選二或三次。日吸入給藥劑量規(guī)格優(yōu)選每天約0.01mg/kg至約1mg/kg。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可認(rèn)識到由被治療疾病、給藥形式、途徑和位點以及具體的被治療病人的特征和程度可確定式(I)化合物或其可藥用鹽的最優(yōu)量和各劑量的間隔，而這樣的優(yōu)選條件可以通過常規(guī)技術(shù)測定出來。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員也懂得最優(yōu)治療療程，即對于確定的天數(shù)每天所給式(I)化合物或其可藥用鹽的劑數(shù)，這可以由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)用常規(guī)的療程測試試驗確定。
本發(fā)明將參照下面的生物學(xué)實施例進(jìn)行描述，這些實施例只為說明而不被認(rèn)為是對本發(fā)明范圍的限定。
生物學(xué)實施例通過下面的體外試驗測定本發(fā)明化合物的細(xì)胞因子抑制效果白細(xì)胞介素-1(IL-1)根據(jù)Colotta et al，J.Immunol，132，936(1984)的方法，從志愿供血者的新鮮血制品中，或者從血庫血沉棕黃層分離和純化入外周血液單核細(xì)胞。以每孔1～2百萬/ml的濃度將這些單核細(xì)胞(1×106)在24孔平板上制板(plate)。讓細(xì)胞粘附2小時，然后輕輕洗滌、除去未粘連細(xì)胞。在加入脂多糖(50ng/ml)以前向細(xì)胞中加入試驗化合物并維持1小時，培養(yǎng)物在37℃再保溫24小時。在這段時期末，除去培養(yǎng)物上清液并澄清細(xì)胞和所有的碎屑。用Simon等J.Immunol.Methods，84，85，(1985)(基于IL-1刺激產(chǎn)生IL-2的細(xì)胞系(EL-4)分泌IL-2的能力，與A23187離子載體一致)或Lee等J.Immuno Therapy，6(1)，1-12(1990)(ELISA分析)的方法，將培養(yǎng)物上清液立即進(jìn)行IL-1生物活性的分析。正如實施例1至24所證明，式(I)化合物是人單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1的體外抑制劑。
腫瘤壞死因子(TNF)根據(jù)Colotta，R.et al.，J.Immunol，132(2)，936(1984)的方法，由血庫血沉棕黃層或血小板球殘基物中分離和純化人外圍血液單核細(xì)胞。在24孔多盤中以1×106個細(xì)胞/ml培養(yǎng)基/孔的密度將單核細(xì)胞制成平板，讓細(xì)胞粘附1小時，然后抽吸上清液并加入含有1％牛胎血清加青霉素和鏈霉素(10單位/ml)的新鮮培養(yǎng)基(1ml，RPMI-1640，Whitaker Biomedical Products，Whitaker，(A)在存在或不存在1nM～10nM劑量范圍試驗化合物的條件下將細(xì)胞保溫45分鐘(化合物溶解在二甲基亞砜/乙醇中，使培養(yǎng)基最終溶劑溶度是0.5％二甲基亞砜/0.5％乙醇)。然后加入細(xì)菌脂多糖(購自Sigma Chemicals Co.的大腸桿菌(E.Coli)055B5[LPS])(在10ml磷酸緩沖鹽水中的濃度是100ng/ml)，并將培養(yǎng)物在5％CO2保溫器中保溫37℃16-18小時。保溫期末，從細(xì)胞中除去培養(yǎng)基上清液，以3000rpm離心去除細(xì)胞碎屑。然后測試上清液的TNF活性，應(yīng)用放射免疫或ELISA分析，例如可參見WO92/10190和Becker et al.，J Imunol，1991，147,4307。正如實施例1至24所說明，式(I)化合物是人單核細(xì)胞產(chǎn)生的TNF的體外抑制劑。
IL-1和TNF抑制活性看起來與式(I)化合物在介導(dǎo)二十碳四烯酸代謝抑制作用中的性質(zhì)無關(guān)。而且用具有有效的環(huán)氧合酶和/或脂氧合酶抑制活性的非甾類抗炎藥物抑制前列腺素產(chǎn)生和/或白三烯合成的能力并不意謂著該化合物也必定以非致毒劑量抑制TNF或IL-1的產(chǎn)生。
白細(xì)胞介素-8(IL-8)在用15％牛胎血清和1％含有aFGF和肝素的CS-HBGF補足的培養(yǎng)基中保養(yǎng)初期入臍帶內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)(Cell Systems Kirland，Wa)。然后在制成明膠涂層96孔平板(250ml)之前將細(xì)胞稀釋20倍。使用前，用新鮮培養(yǎng)基(200μl)取代原培養(yǎng)基。然后向四倍孔中的每孔加入緩沖液或試驗化合物(25μl，濃度1～10μm)，然后在37℃在5％CO2保護中在帶增濕裝置的保溫器中將平板保溫6小時。在保溫期末移出上清液，用購自R & D Systems(Minneapolis，MN)的IL-8 ELISA試劑盒測定IL-8濃度。所有的數(shù)據(jù)用標(biāo)準(zhǔn)曲線為基礎(chǔ)以多個樣品的平均值(ng/ml)表示，適宜時，半致死量(IC50’s)通過非線性回歸分析得出。
細(xì)胞因子特定結(jié)合蛋白測試設(shè)計放射競爭結(jié)合測定以提供用于結(jié)構(gòu)-活性研究的高度可重復(fù)性基本篩分。這種測定與常規(guī)生物測定相比具有許多優(yōu)點，它使用剛分離的入單核細(xì)胞作為細(xì)胞因子和ELISA測定的來源來確定它們的數(shù)目。除很容易測定外，已明確證明該結(jié)合測定與生物測定結(jié)果高度吻合。用來自THP.1細(xì)胞和放射標(biāo)記化合物的可溶細(xì)胞溶質(zhì)部分改良特定的可重復(fù)CSAIDTM細(xì)胞因子抑制劑結(jié)合測定。例如，這種CSAIDTM細(xì)胞因子抑制劑類的合適的放射標(biāo)記化合物是4-(氟苯基)-2-(4-羥苯基-3，5-t2)-5-(4-吡啶基)咪唑?？傊琓HP.1細(xì)胞溶質(zhì)一般由氮氣空化后再以10Kxg低速離心和100Kxg高速離心得到的細(xì)胞溶解產(chǎn)物制得。其上清液被認(rèn)為是細(xì)胞溶質(zhì)部分。用適當(dāng)稀釋的放射配體在室溫下將THP.1細(xì)胞溶質(zhì)保溫預(yù)定時間，使結(jié)合達(dá)到平衡。將樣品加至G-10柱并用20mmTRN、50mMb-巰基乙醇、NaN3洗脫。收集包括空體積的級分，并用液體閃爍計數(shù)法評定其放射性。當(dāng)放射性信號被保溫混合物中過量存在的冷配體取消，或當(dāng)沒有細(xì)胞溶質(zhì)部分存在時，測定它以反映被結(jié)合的放射配體，以各種劑置向結(jié)合測定中加入式(I)化合物以達(dá)到放射標(biāo)記結(jié)合的抑制作用。分別用回歸分析和scatchard plot分析測定IC50s’及Ki值。在結(jié)合測定和生物測定中被試化合物的IC50之間一般極其吻合，并可在多種情況下可互換使用。
全部全文引入作為參考的1993年9月提交的Lee等的專利申請USSN08/123175描述了上文提到的用于篩選化合物的方法，以確定與細(xì)胞因子特定結(jié)合的蛋白質(zhì)(后文稱作CSBP)相互作用或結(jié)合的化合物。但是，為了本申請的目的，結(jié)合的蛋白質(zhì)可以是溶液中被分離形式，也可以是固定的形式，或還可以通過基因工程在重組宿主細(xì)胞表面表達(dá)，如在噬菌體顯示體系或作為融合蛋白。含有CSBP的全細(xì)胞或細(xì)胞溶質(zhì)部分可以用于篩選原始記錄。無論結(jié)合蛋白質(zhì)的形式如何，許多化合物都在足以生成化合物/結(jié)合蛋白質(zhì)復(fù)合物的條件下與結(jié)合蛋白接觸，并且能形成、強化所述復(fù)合物或干擾所述復(fù)合物的化合物被檢出。
更具體地說，結(jié)合測定按下列方式進(jìn)行材料保溫緩沖液20mMTris、1mM MgCl2、20mM Hepes、0.02％NaN3，在4℃保存，洗脫緩沖液20mM Tris、50mM 2-巰基乙醇、NaN3，4℃下保存。G-10 Sephadex(交聯(lián)葡聚糖凝膠)向400mL ddH2O中加入100g Sephadex G-10(Pharmacia，Uppsala，Sweden)，并讓其在室溫下溶脹2小時。傾析細(xì)碎物并洗滌3次，加入NaN3并且適宜時用dd H2O補足至500mL并在4℃下保存。裝柱直桿柱，過濾釉料和管尖(Kontes，SP420160-000，420162-002)。在結(jié)合反應(yīng)中使用Lowsoyb試管(Nunc)。THP.1細(xì)胞溶質(zhì)在15000rpm下旋轉(zhuǎn)5分鐘澄清。通過對細(xì)胞進(jìn)行催眠性處理(hypnotictreatment)制備THP.1細(xì)胞溶質(zhì)并在氮氣中減壓溶解。用不同離心作用(10,000g進(jìn)行一小時，100,000g進(jìn)行一小時)去除核和膜碎片?；衔镉邢鄳?yīng)乙醇對照(在保溫緩沖液中的稀釋物)的非放射性化合物I和3H-化合物I(在保溫緩沖液中的稀釋物)。
方法A.柱的制備1.在反應(yīng)混合物預(yù)期洗脫之前三十分鐘開始。
2.向1.5mL床體積的柱中加入3mL G-10淤狀物。
3.用7mL洗脫液緩沖液淋洗(加入柱頂部)4.制成柱B.樣品保溫1.在4℃保溫15分鐘2.結(jié)合反應(yīng)混合物100μl細(xì)胞溶質(zhì)、10μl冷的化合物I或乙醇對照物，10μl3H-化合物I(摩爾濃度取決于所研究的性質(zhì))。
3.“Free”對照＝用100μl保溫緩沖液代替細(xì)施溶質(zhì)。C樣品洗脫1.在4℃洗脫。
2.向G-10柱加入全部反應(yīng)體積。
3.向柱中加入400μl洗脫緩沖液并棄去洗脫液。
4.向柱中加入500μl洗脫緩沖液，在20ml閃爍管中收集洗脫體積。
5.加入15ml Ready Safe閃爍流體。
6.在液體閃爍記數(shù)器中旋渦并計數(shù)5分鐘。包括“總進(jìn)料記數(shù)對照”(10μl標(biāo)記的配體)。D.數(shù)據(jù)分析；1.以DPMS作為產(chǎn)物作圖并用回歸分析法和“Lundon配體結(jié)合”軟件分別分析IC50和Kd/Ki。
2.排列生物測定中試驗化合物的IC50值并與結(jié)合測定得到的數(shù)據(jù)比較，建立相關(guān)曲線。
通過下面標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步證實結(jié)合測定THP.1細(xì)胞溶質(zhì)證明對放射標(biāo)記化合物飽和特定結(jié)合。4-(氟苯基)-2-(4-羥苯基-3，5-t2)-5-(4-吡啶基)咪唑(化合物I)的制備在帶有小磁攪拌棒的2.4ml圓底燒瓶中將2.9mg(0.0059mmol)的2-(3，5-二溴-4-羥苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑、化合物I(p)溶解在0.95ml無水DMF和0.05ml三乙胺中。加入1.7mg 5％Pd/C(Engelhard批號28845)，燒瓶與不銹鋼氚管連接。通過四個冰凍-泵-融化循環(huán)(freeze-pump-thawcycles)排氣，然后導(dǎo)入氚氣(5.3Ci；0.091mmol)。反應(yīng)混合物自行升至室溫，并劇烈攪拌20小時。在液氮中冷凍混合物，去除剩余的氚氣(2.4Ci)，并從燒瓶中去除導(dǎo)管。用3×1ml甲醇沖洗將反應(yīng)混合物移至10ml圓底燒瓶中，并用靜態(tài)真空移液管移去溶劑。向殘余物中加入1.5ml甲醇，然后用靜態(tài)真空移液管去除。重復(fù)后一步驟。最后將殘余物懸浮于1.5ml乙醇中并濾過注射尖端Millipore過濾器(0.45微米)，并用3×約1ml乙醇沖洗。全部濾液體積被測定為3.9ml，總放射性為94.2m Ci。溶液被測定為3.9ml，總放射性為94.2m Ci。濾液的HPLC分析(Partisil 50DS-3，4.6mm I.D.x25cm，1ml/分鐘70∶30∶01水/乙腈/三氟乙酸，RadiomaticFlo-One Beta放射檢測器，3ml/分鐘Ecoscint-H混合物通過0.75ml室)證明存在化合物I(Rt＝60分鐘，大約37％總放射性)。分離的中間產(chǎn)物推測為一溴代衍生物化合物Ia(Rt＝11.8分鐘，約9％)。
用氮氣流將濾液蒸發(fā)接近干燥，將殘余物溶解在大約1.2ml HPLC的流動相中。如下所示用HPLC分離溶液，分別收集相應(yīng)于化合物I，Ia和SB的峰。
HPLC方法柱 Altex Ultrasphere10mm I.D.x25cm流動相 70∶30∶0.1水/乙腈/三氟乙酸流速 5ml/分鐘UV檢測 210nm進(jìn)樣體積 0.05-0.4m保留時間 化合物I，7.8分鐘化合物Ia，24分鐘收集的化合物I級分的總體積是32ml，且其放射性濃度為1.52mCi/ml(總48.6mCi)。收集的SB化合物Ia[3H]級分(總計10.1mCi)被蒸發(fā)至于，并用3.8ml無水乙醇將殘余物定量移至玻璃管形瓶中以備進(jìn)一分析。
在＜35℃的真空中將8ml(12.2mCi)化合物I蒸發(fā)至干，然后再溶解于0.5ml流動相中。將全部物質(zhì)進(jìn)樣至所述的HPLC系統(tǒng)中，并收集合適的峰。在＜35℃真空中蒸發(fā)收集的洗脫液并用無水乙醇將黃色殘余物轉(zhuǎn)移到管形瓶中得到式I化合物溶液(3.8ml，2.44mCi/ml)。首先將這部分用于NMR分析的溶液用氮氣蒸發(fā)至干，然后溶解于CD3OD中。
分析化合物I，4-(4-氟苯基)-2-(4-羥苯基-3，5-t2)-5-(4-吡啶基)咪唑。通過HPLC測定放射化學(xué)純度方法柱 Ultrasphere Octyl，5mm，4.6mmI.D.x25cm.Beckman流動相 350∶150∶0.5(v/v/v)水/乙腈/三氟乙酸流速1.0ml/分鐘質(zhì)譜測定UV210nm放射性測定 Ramona-D放射性流動測定器閃爍器 Tru-Count(Tru-Lab Supply Co.)流速5.0ml/分鐘室體積 0.75ml保留時間7.7分鐘結(jié)果98.7通過閃爍計數(shù)法測定放射性濃度方法閃爍器 Ready Safe(Beckman Instruments，Inc.)儀器 TM Ahalytic model 6881效率 由驟冷曲線自動進(jìn)行DPM計算結(jié)果 2.44m Ci/ml用質(zhì)譜測定特定活性方法 CI-MS，NH3試劑氣體結(jié)果 20.0Ci/mmol3H分布未標(biāo)記44％單標(biāo)記43％雙標(biāo)記13％3H NMK9方法儀器 Brunker AM400實驗 質(zhì)子去偶的3H NMR質(zhì)子未去偶的3H NMR質(zhì)子未去偶的3H NMR參照峰 溶劑甲醇峰 δ 3.3溶劑 甲醇-d4結(jié)果 氚專門結(jié)合在芳羥基鄰位的碳原子上分析總結(jié)測定 結(jié)果用HPLC測定的放射化學(xué)純度 98.7％用閃爍記數(shù)法測定的放射性濃度 2.44mCi/ml用質(zhì)譜3H NMR測定的特定活性20.0Ci/mmol與預(yù)計結(jié)構(gòu)相符在本結(jié)合試驗中，式(I)的代表化合物實施例1至77，除未試驗的實施例2的化合物和實施例72化合物外，都全部被證明有正的抑制活性。
上述說明書充分公開了包括優(yōu)選實施方案的本發(fā)明。這里特別公開的具體例子的改變和改善也在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)，不用進(jìn)一步的創(chuàng)造性勞動，相信根據(jù)前文的詳細(xì)描述本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員就能在最充分的程度上利用本發(fā)明。因此認(rèn)為實施例只應(yīng)被看作詳細(xì)說明而不以任何方式限定本發(fā)明范圍。其中要求專利保護的獨有權(quán)或特權(quán)的本發(fā)明的實施方案如后邊所確定。
權(quán)利要求
1.下式表示的化合物或其可藥用的鹽 R1是4-吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉-4-基、1-咪唑基或1-苯并咪唑基，這些雜芳環(huán)可任意被一個或兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；?、CH2OR12、NR10R20，或5-7元的且任意帶有選自氧、硫或NR15的另一雜原子的N-雜環(huán)；R4是苯基、萘-1-基或萘-2-基，或雜芳基，可任意地被一個或兩個取代基取代，所述取代基獨立地選擇，并且對于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基取代基，所述取代基是鹵素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)mCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、鹵素取代的-C1-4烷基、C1-4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或-(CR10R20)mNR10R20，而對于其它位置的取代，所述取代基是鹵素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)OR3、-(CR10R20)mCOR3、-S(O)mR3、-OR3、鹵素取代的-C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)mNR10C(Z)R3、-NR10S(O)mR3、-NR10S(O)m′NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)mNR13R14；R2是C1-10烷基N3、-(CR10R20)n′OR9、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOCZ)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、5-(R10)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基；其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基可任意取代；n是1-10的整數(shù)；n′是0，或1-10的整數(shù)；m是0，或是整數(shù)1或2；Z是氧或硫；m′是1或2；R3是雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基或R8；R5是氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、或NR7R17，排除-SR5為-SNR7R17和-SOR5為-SOH的部分；R6是氫、可藥用陽離子、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、芳?；駽1-10鏈烷?；籖7和R17各自獨立地選自氫或C1-4烷基，或者R7和R17與其所連結(jié)的氮原子一起形成5-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)任意含有選自氧、硫或NR15的另一雜原子；R8是C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基可任意取代；R9是氫、-C(Z)R11或任意取代的C1-10烷基、S(O)2R18、任意取代的芳基，或任意取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R11是氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基或雜芳基C1-10烷基；R12是氫或R16；R13和R14各自獨立地選自氫或任意取代的C1-4烷基、任意取代的芳基或任意取代的芳基-C1-4烷基，或與其連結(jié)的氮原子一起形成5-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)任意含有另一選自氧、硫或NR9的雜原子；R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；R16是C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基；R18是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-10烷基；雜芳基或雜芳基烷基；R18是氫、氰基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基或芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任意取代的4-吡啶基或4-噁啶基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中任選的取代是甲基或氨基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4是任意取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中苯基分別獨立地被鹵素、-SR5、-S(O)R5、-OR12，鹵代C1-4烷基或C1-4烷基取代一次或多次。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自C1-10烷基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的雜環(huán)基C1-10烷基、(CR10R20)nNS(O)2R18、(CR10R20)nS(O)mR18、芳基C1-10烷基、(CR10R20)nNR13R14、任意取代的C3-7環(huán)烷基或任意取代的C3-7環(huán)烷基C1-10烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是嗎啉代丙基、哌啶、N-甲基哌啶或N-芐基哌啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物是下列化合物或其可藥用鹽1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-疊氮基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-氨基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-甲磺酰氨基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(N-苯甲基)氨基丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(N-苯甲基-N-甲基)氨基丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-二乙氨基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(1-哌啶基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(甲硫基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(3-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(3-甲基亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(N-甲基-N-芐基)氨基丙基]-4-(3-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(N-甲基-N-芐基)氨基丙基]-4-(3-甲基亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[4-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[4-(甲基亞磺?；?苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(甲基亞磺酰基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[2-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[2-(甲基亞磺?；?苯基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[4-(4-嗎啉基)丁基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-異丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-環(huán)丙基甲基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-叔丁基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(2，2-二乙氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-甲?；谆?4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-羥基亞氨基甲基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-氰基甲基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑；4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(2-氯代吡啶-4-基)咪唑；4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(2-氨基-4-吡啶基)咪唑；1-(4-羧甲基)丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(4-羧丙基)--4--(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-羧甲基)乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-羧基)乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(1-芐基哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(1-芐基哌啶-4-基)咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(2-丙基)咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(環(huán)丙基甲基)咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(1-羧乙基-4-哌啶基)咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑；1-甲基-4-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑；1-甲基-4-[3-(氯苯基)]-5-(4-吡啶基)咪唑；1-甲基-4-(3-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-甲基-4-(3-甲基亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑；(+/-)-4-(4-氟苯基)-1-[3-甲基亞磺?；?丙基]-5-(4-吡啶基)咪唑；4-(4-氟苯基)-1-[(3-甲磺酰基)丙基]-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-苯氧基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(苯硫基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-喹啉基)咪唑；(+/-)-1-(3-苯基亞磺?；?-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-乙氧基丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(3-苯基磺酰基丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(3-氯苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-(3，4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；4-[4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(嘧啶-2-酮-4-基)咪唑；4-(4-氟苯基)-5-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]咪唑；4-(4-氟苯基)-5-[2-(甲基亞磺酰基)-4-嘧啶基]-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]咪唑；(E)-1-(1-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(2-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；5-[(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟苯基)-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(4-吡啶基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(4-吡啶基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑；1-(環(huán)丙基甲基)-4-(3，4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(環(huán)丙基甲基)-4-(3-三氟甲基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；1-(環(huán)丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑；1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(4-吡啶基)-4-(3，5-雙三氟甲基苯基)咪唑；5-[4-(2-氨基嘧啶基)]-4-(4-氟苯基)-1-(2-羧基-2，2-二甲基乙基)咪唑；1-(1-甲酰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑；1-(2，2-二甲基-3-嗎啉-4-基)丙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-氨基-4-嘧啶基)咪唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(2-乙酰氧基乙基)咪唑。
9.含有權(quán)利要求1-8中任一項的化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
10.一種治療需要這種治療的哺乳動物中細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，包括給所述哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中哺乳動物患選自下述的一種細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、惡病質(zhì)關(guān)節(jié)炎和其它的關(guān)節(jié)病、膿毒病，膿毒性休克，內(nèi)毒素休克，革蘭氏陰性膿毒病，中毒休克綜合癥，哮喘，成人呼吸窘迫綜合癥，腦型瘧，慢性肺炎，硅肺病，肺肉樣瘤病，骨吸收病，骨質(zhì)疏松，reperfusion損傷，移植物對宿主的反應(yīng)，同種移植排斥作用，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎或pyresis。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中的疾病病癥是由IL-1、II-6、IL-8或TNF介導(dǎo)的。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病病癥是喘哮或關(guān)節(jié)炎。
14.一種治療需要這種治療的哺乳動物中的炎癥的方法，包括給所述哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物。
15.一種治療需要這種治療的哺乳動物中的喘哮的方法，包括給所述哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物。
16.一種制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，包括使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)， 其中，p是0、1或2；R1、R2和R4定義同權(quán)利要求1，或者是R1、R2和R4基團的前體，Ar是任意取代的苯基，并且必要時，然后將R1、R2和R4的前體轉(zhuǎn)變成R1、R2和R4基團。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的式(II)化合物，其條件為當(dāng)ArS(O)p是甲苯磺?；鶗r，R4不是未取代的苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的式(II)化合物，其中p是0或2。
19.一種抑制需要這種治療的哺乳動物中細(xì)胞因子的方法，包括給所述哺乳動物施用有效量的4-苯基-5-[4-吡啶基)咪唑。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一組新的咪唑化合物、其制備方法及其在治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病方面的應(yīng)用和在所述治療中使用的藥物組合物。
文檔編號C07C323/45GK1129447SQ94193161
公開日1996年8月21日 申請日期1994年7月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月16日
發(fā)明者J·L·阿當(dāng)斯, P·W·塞爾德雷克, T·F·加拉赫, R·S·加里吉帕蒂, P·E·本德, J·C·波姆 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司