一種四氫苯并[c][1,2,5]噁二嗪類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種四氫苯并[c][l，2, 5]噁二嗪類化合物及其制備方法，屬于雜環(huán) 化合物及合成方法領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 含有噁二嗪類結(jié)構(gòu)的化合物具有廣泛的生物活性，例如具有抗病毒、抗菌、抗癌 以及抗驚厥等藥物活性，而且在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域還可以作為殺蟲劑和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑（J.Med. Chem.，1977, 20，134-138 ;Color.Technol.，2008，124，159-164 ;0penJournalof MedicinalChemistry，2012, 2, 1-9 ;Helv.Chim.Acta.，2002, 85, 559-570;JHeterocycl Chem1996, 33, 2047-2049 ;Bioorg.Med.Chem.，2011，19, 2707-2713.)。正是由于噁二嗪類 衍生物具有重要的合成價(jià)值，因此設(shè)計(jì)與合成新結(jié)構(gòu)的噁二嗪類化合物已經(jīng)引起了科學(xué)家 們的興趣。而基于噁二嗪類結(jié)構(gòu)的藥物與農(nóng)藥的研究與開發(fā)也成為化學(xué)工作者們努力的方 向之一。
[0003] 綜上所述，噁二嗪類化合物具有重要的生物和藥理活性。設(shè)計(jì)與合成新穎結(jié)構(gòu)的 噁二嗪類化合物，已經(jīng)成為從事藥物和農(nóng)藥開發(fā)的科學(xué)家們努力的方向之一。具有潛在生 物活性的新穎的噁二嗪類化合物的設(shè)計(jì)與合成對(duì)藥物和農(nóng)藥的研究與開發(fā)具有重要的意 義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的是提供一種新穎的四氫苯并[C] [1，2, 5]噁二嗪類化合物及其制備方 法。
[0005] -種四氫苯并[c] [1，2, 5]噁二嗪類化合物，所述四氫苯并[c] [1，2, 5]噁二嗪類 化合物的結(jié)構(gòu)通式如（I)所示：
[0006]
[0007] 其中：
[0008] &選自H，鹵素，碳數(shù)18以下酯基、酰氨基，碳數(shù)18以下的烷基、烷氨基、烷氧基、 燒硫基，碳數(shù)18以下的烯基，碳數(shù)18以下的芳基、芳氨基、芳氧基、芳硫基，優(yōu)選自碳數(shù)6~ 10的芳基；
[0009] R2_R3選自-CH2-CH2_、

[0010] 1?4選自碳數(shù)18以下的烷基，碳數(shù)18以下的芳基，優(yōu)選自碳數(shù)6~10的芳基，碳數(shù) 18以下的雜芳基，優(yōu)選自碳數(shù)1~10的雜芳基，碳數(shù)18以下的烯基。
[0011] 本發(fā)明的另一目的是提供上述四氫苯并[c][l，2, 5]噁二嗪類化合物的制備方 法，包括以下步驟：以鄰硝基芳香胺（II)和醛（III)為原料，在鋅粉/布朗斯特酸體系下 進(jìn)行反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式（I)所示的四氫苯并[c][l，2, 5]噁二嗪類化合物。
[0012]
[0013]式（II)中，
[0014] &選自H，鹵素，碳數(shù)18以下酯基、酰氨基，碳數(shù)18以下的烷基、烷氨基、烷氧基、 燒硫基，碳數(shù)18以下的烯基，碳數(shù)18以下的芳基、芳氨基、芳氧基、芳硫基，優(yōu)選自碳數(shù)6~ 10的芳基；
[0015] R2-R3選自-CH2-CH2-
[0016] 式（III)中，R4選自碳數(shù)18以下的烷基，碳數(shù)18以下的芳基，優(yōu)選自碳數(shù)6~10 的芳基，碳數(shù)18以下的雜芳基，優(yōu)選自碳數(shù)1~10的雜芳基，碳數(shù)18以下的烯基。
[0017] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述布朗斯特酸為有機(jī)酸，選自乙酸、甲酸、丙酸、 三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸等中的一種或幾種。但本發(fā)明不局限于這些布朗斯特酸。
[0018] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，鄰硝基芳香胺（II)與醛（III)的摩爾比為 1:1. 1 ~2. 0〇
[0019] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，鋅粉、布朗斯特酸與鄰硝基芳香胺（II)的摩爾比 為 2. 0 ~4. 0:4. 0 ~6. 0:1. 1 ~3. 0。
[0020] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，反應(yīng)溫度在室溫至150°C，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48 小時(shí)。
[0021] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙 醇、甲苯、乙腈等溶劑中的一種或幾種?；蛘邲]有溶劑。
[0022] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述溶劑用量為每摩爾化合物（II) 10升。
[0023] 表1中列舉了上述反應(yīng)式中各個(gè)原料化合物取代基的具體結(jié)構(gòu)。
[0024]表1
[0025]


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[0029]
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[0031]
[0032]

[0034]

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[0037]
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[0040] 通過實(shí)驗(yàn)論證，認(rèn)為本發(fā)明的機(jī)理如下：在鋅粉/布朗斯特酸的還原下，原料鄰 硝基芳香胺（II)被還原為羥胺，然后在還原反應(yīng)生成的鋅鹽活化下與醛（III)縮合生成 硝酮中間體，然后發(fā)生[1，6]-負(fù)氫迀移生成兩性離子中間體，繼而環(huán)化生成產(chǎn)物四氫苯并
[c][l，2,5]噁二嗪類化合物。
[0041] 下面以1-(1-吡咯烷基）-2-硝基苯與苯甲醛的反應(yīng)為例，說明此反應(yīng)的機(jī)理。
[0042] 在鋅粉/乙酸的體系下，1-(1_吡咯烷基）_2_硝基苯被還原為羥胺，然后在乙酸鋅 活化下與醛縮合生成硝酮中間體，然后在乙酸鋅活化下，發(fā)生[1，6]-負(fù)氫迀移生成兩性離 子中間體，繼而發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成5-芐基-2,3,3 &，5-四氫-111-苯并[(3]吡咯并[1，2-6] [1，2, 5] 惡二嗪。如下所示：
[0043]
[0044] 從反應(yīng)機(jī)理可以看出，本發(fā)明經(jīng)過串聯(lián)的還原反應(yīng)、縮合反應(yīng)和[1，6]_負(fù)氫迀移 /環(huán)化的連續(xù)反應(yīng)過程，為"一鍋法"合成。本發(fā)明反應(yīng)機(jī)理新穎，全部產(chǎn)物都為新的含有噁 二嗪類結(jié)構(gòu)單元的化合物，未見文獻(xiàn)報(bào)道。
[0045] 發(fā)明有益效果
[0046] 本發(fā)明通過"一鍋法"的簡(jiǎn)單程序高效構(gòu)建了結(jié)構(gòu)新穎的四氫苯并[c] [1，2, 5]噁 二嗪類化合物。反應(yīng)中硝基苯在鋅粉/布朗斯特酸體系還原下生成羥胺，然后與醛縮合生 成硝酮中間體，繼而發(fā)生[1，6]_負(fù)氫迀移/環(huán)化過程得到目標(biāo)產(chǎn)物。目前利用以硝酮為中 間體的串聯(lián)負(fù)氫迀移/環(huán)化反應(yīng)機(jī)理來合成噁二嗪類化合物的方法未見文獻(xiàn)報(bào)道。而且， 這類四氫苯并[c][l，2, 5]噁二嗪類化合物也未見文獻(xiàn)報(bào)道。該反應(yīng)雖然經(jīng)過串聯(lián)多步反 應(yīng)過程，但是反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)物收率較高，為研究這類新穎的四氫苯并[c][l，2, 5]噁二 嗪類化合物的生物活性及其他用途提供了很好的合成途徑。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 下面結(jié)合實(shí)例詳細(xì)說明本發(fā)明，但是下面的實(shí)驗(yàn)實(shí)例僅為本發(fā)明較佳的實(shí)施方 式，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明披露的技 術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明 的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0048] 實(shí)施例1制備5-芐基-2, 3, 3a，5-四氫-1H-苯并[c]吡咯并[1，2-e] [1，2, 5]噁 二嗪
[0049] 室溫下，向5mL的反應(yīng)管中，加入1-(1_吡咯烷基）_2_硝基 苯（115.3mg，0.60mmol，1.5eq.)，苯甲酸（42.5mg，0.4mmol)，未活化的鋅粉 (78. 5mg, 1. 2mmol, 3.Oeq.)，用 4mL乙醇溶解，然后加入乙酸（96.lmg, 1. 6mmol, 4.Oeq.)，然 后加熱至70°C反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后，自然冷卻至室溫，濃縮，經(jīng)柱層析（石油醚/乙酸乙酯 為洗脫劑）分離得到目標(biāo)化合物淡黃色油狀液體87. 2mg，產(chǎn)率82 %。
[0050] 實(shí)施例2制備5-(4_甲基芐基）-2, 3, 3a，5-四氫-1H-苯并[c]吡咯并[1，2-e] [1，2, 5]噁二嗪
[0051] 室溫下，向5mL的反應(yīng)管中，加入1-(1_吡咯烷基）_2_硝基苯 (115.3mg，0.60mmol，1.5eq.)，4-甲基苯甲酸（48.1mg，0.4mmol)，未活化的鋅粉 (78. 5mg, 1. 2mmol, 3.Oeq.)，用 4mL乙醇溶解，然后加入乙酸（96.lmg, 1. 6mmol, 4.Oeq.)，然 后加熱至70°C反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后，自然冷卻至室溫，濃縮，經(jīng)柱層析（石油醚/乙酸乙酯 為洗脫劑）分離得到目標(biāo)化合物淡黃色油狀液體88. 6mg，產(chǎn)率79 %。
[0052] 實(shí)施例3制備5-(4-氯芐基）-2,3,3&，5-四氫-111-苯并[(3]吡咯并[1，2- 6] [1，2, 5]噁二嗪
[0053] 室溫下，向5mL的反應(yīng)管中，加入1-(1_吡咯烷基）_2_硝基苯 (115.311^，0.60_31，1.569.)，4-氯苯甲醛（56.211^，0.4_31)，未活化的鋅粉 (78. 5mg, 1. 2mmol, 3.Oeq.)，用 4mL乙醇溶解，然后加入乙酸（96.lmg, 1. 6mmol, 4.Oeq.)，然 后加熱至70°C反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后，自然冷卻至室溫，濃縮，經(jīng)柱層析（石油醚/乙酸乙酯 為洗脫劑）分離得到目標(biāo)化合物淡黃色油狀液體99. 6mg，產(chǎn)率83 %。
[0054] 實(shí)施例4制備5-(4-氰基芐基）-2, 3, 3a，5-四氫-1H-苯并[c]吡咯并[1，2-e] [1，2, 5]噁二嗪
[0055] 室溫下，向5mL的反應(yīng)管中，加入1-(1_吡咯烷基）_2_硝基苯 (115. 3mg, 0? 60mmol, 1. 5eq.)，4_ 氰基苯甲酉簽（52. 5mg, 0? 4mmol)，未活化的鋅粉 (78. 5mg, 1. 2mmol, 3.Oeq.)，用 4mL乙醇溶解，然后加入乙酸（96.lmg, 1. 6mmol, 4.Oeq.)，然 后加熱至70°C反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，自然冷卻至室溫，濃縮，經(jīng)柱層析（石油醚/乙酸乙酯 為洗脫劑）分離得到目標(biāo)化合物淡黃色油狀液體90. 9mg，產(chǎn)率78 %。
[0056] 實(shí)施例5制備5-(2-氯芐基）-2,3,3&，5-四氫-111-苯并[(3]吡咯并[1，2- 6] [1，2, 5]噁二嗪
[0057] 室溫下，向5mL的反