黃連素苯并咪唑類化合物或其可藥用鹽及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類新的有機(jī)化合物黃連素苯并咪唑類或其可藥用 鹽，還涉及該化合物的制備方法及其醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 黃連素是一類具有稠環(huán)芳香烴結(jié)構(gòu)的季胺類異喹啉生物堿，由于其自身的稠環(huán)芳 香烴結(jié)構(gòu)及正負(fù)離子中心易于通過靜電、氫鍵、疏水-疏水、JI-JT等多種非共價(jià)鍵力與微 生物體內(nèi)的許多酶及活性位點(diǎn)發(fā)生相互作用，因而具有多種生物活性，也表現(xiàn)出了潛在的 醫(yī)藥研究?jī)r(jià)值。黃連素作為一種傳統(tǒng)的天然藥物，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌具有顯著的抑 制作用，臨床主要用于治療大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、痢疾志賀桿菌等引起的細(xì)菌性胃腸 炎、痢疾等消化道疾病和眼結(jié)膜炎等疾病。然而，該類化合物溶解性差、生物利用度低、患者 用藥次數(shù)多、耐受性與藥效差及存在首過效應(yīng)等缺點(diǎn)大大限制了其臨床應(yīng)用。因此，對(duì)黃連 素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與改造以增強(qiáng)水溶性，提高生物利用度與療效等已成為眾多化學(xué)家，特別 是藥物化學(xué)家關(guān)注的重要課題。
[0003] 苯并咪唑是苯環(huán)與咪唑環(huán)稠合的芳香N-雜環(huán)，能與生物體內(nèi)的酶和受體等形成 氫鍵，與金屬離子配位以及發(fā)生疏水-疏水和JT-JT相互作用等，從而表現(xiàn)出廣泛的生物活 性。此外，苯并咪唑環(huán)在結(jié)構(gòu)上類似于嘌呤，苯并咪唑類化合物在生物體內(nèi)能與嘌呤相競(jìng) 爭(zhēng)，顯著地阻斷核酸和蛋白質(zhì)的生物合成，進(jìn)而達(dá)到殺死微生物或抑制其生長(zhǎng)的效果。近來(lái) 研究表明，苯并咪唑類化合物還能通過有效地嵌入DNA來(lái)阻斷其復(fù)制，發(fā)揮抗菌活性。因 此，用苯并咪唑來(lái)修飾黃連素，有望獲得高活性的新型抗感染藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一類結(jié)構(gòu)新穎的黃連素苯并咪唑類化合物或其 可藥用鹽，以及這些化合物的制備方法以及其在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。
[0005] 經(jīng)過大量研究，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0006] 1.通式I所示的黃連素苯并咪唑類化合物或其可藥用鹽：
[0009] R1為氫、硝基；
[0010] R2為氫、氟、氯、溴、甲氧基、硝基、三氟甲基；
[0011] R3 為氫、氯；
[0012] R4為氫、4-氣芐基、3-氣芐基、2-氣芐基、4-氯芐基、3-氯芐基、2-氯芐基、2, 4-二 氯芐基、3, 4-二氯芐基、2, 4-二氣芐基、3, 4-二氣芐基、4-硝基芐基、4-甲基芐基、4-甲氧 基芐基、苯基、乙基、1_丙基、1_ 丁基、1_戊基、1_己基、1_庚基、1_辛基、1 _壬基、1_癸基、 Ι-十一烷基、1-十二烷基、9-乙基咔唑、9-丙基咔唑、9-丁基咔唑、9-戊基咔唑、9-己基咔 唑。
[0013] 作為本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案：
[0014] R1 為氫；
[0015] R2為氫、氟、氯；
[0016] R3 為氫；
[0017] R4為氫、4-氣芐基、3-氣芐基、2-氣芐基、4-氯芐基、3-氯芐基、2-氯芐基、2, 4_二 氣芐基、3, 4_二氣芐基、4_甲氧基芐基、乙基、1-丙基、1-辛基、1-十二烷基、9_己基味P坐。
[0018] 作為本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案，為下述化合物中的任一種：


[0022] 作為本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案：所述可藥用鹽為鹽酸鹽、硝酸鹽或醋酸鹽。
[0023] 2.所述的黃連素苯并咪唑類化合物或其可藥用鹽的制備方法，
[0025] 通式I所示黃連素苯并咪唑類化合物的制備：以黃連素為起始原料經(jīng)去甲基化及 還原反應(yīng)得到9-去甲基四氫黃連素，再在三氟乙酸溶液中與六次甲基四胺反應(yīng)獲得四氫 黃連素醛II，中間體II在DMF-水溶液中與多種取代的鄰苯二胺反應(yīng)即可制得通式I所示 化合物。
[0026] 作為本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案，所述DMF-水混合溶液比例為9:1 ;
[0027] 本發(fā)明中，通式I所示黃連素苯并咪唑類化合物的可藥用鹽的制備：將通式I所示 黃連素苯并咪唑類化合物溶于乙醇、乙醚、四氫呋喃和三氯甲烷中的任一種或多種混合溶 劑中，在攪拌條件下加入鹽酸水溶液/氣體、硝酸水溶液或醋酸水溶液，攪拌反應(yīng)至無(wú)沉淀 生成，即制得通式I所示黃連素苯并咪唑類化合物的鹽酸鹽、硝酸鹽或醋酸鹽。
[0028] 3.所述的黃連素苯并咪唑類化合物或其可藥用鹽在制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥 物中的應(yīng)用。
[0029] 作為本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案，所述細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金 黃色葡萄球菌、藤黃微球菌、枯草桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、痢疾志賀菌和 傷寒沙門菌中的任一種或多種；所述真菌為產(chǎn)朊假絲酵母菌、黃曲霉菌、啤酒酵母菌、白色 念珠菌和假絲酵母菌中的任一種或多種。
[0030] 本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明利用藥物設(shè)計(jì)拼合原理，將黃連素的12-位醛基 化后與不同取代的鄰苯二胺進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)將苯并咪唑引入黃連素母核結(jié)構(gòu)，并通過改變苯 并咪唑環(huán)上的取代基，設(shè)計(jì)合成了一系列新型結(jié)構(gòu)的黃連素苯并咪唑類化合物。這些化合 物經(jīng)體外抗微生物活性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌（金黃色葡萄球菌、MASR、藤黃微球菌、枯 草桿菌）、革蘭陰性菌（大腸桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、痢疾志賀菌、傷寒沙門菌）和真 菌（產(chǎn)朊假絲酵母菌、黃曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假絲酵母菌）都有一定程度的抑 制活性，可以用于制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物，從而為臨床抗微生物治療提供更多高效、 安全的候選藥物，有助于解決日趨嚴(yán)重的耐藥性、頑固的致病性微生物以及新出現(xiàn)的有害 微生物等臨床治療問題。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面對(duì)本發(fā)明的代表性實(shí)施例 進(jìn)行詳細(xì)的描述。
[0032] 實(shí)施例1、化合物I-I的制備
[0034] 在50mL圓底燒瓶中，加入鄰苯二胺（0. 276g，2. 554mmol)和中間體 II (I. 000g，2. 838mmol)，以DMF-水（IOmL)作溶劑，80°C下攪拌反應(yīng)，薄層色譜跟蹤至反應(yīng) 結(jié)束，再經(jīng)冷卻、抽濾、柱層析分離、干燥得到〇. 490g，產(chǎn)率40%。
[0035] 化合物 I-I :黃棕色固體；熔點(diǎn)：242 - 244°C !1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ : 12. 34 ( s, 1H), 9. 16 (s, 1H), 7. 63 (d, J = 7. 3Hz, 1H), 7. 49 (d, J = 7. 3Hz, 1H), 7. 30 (s, 1H),7.21- 7. 14 (m, 2H) , 6. 78 (s, 1H), 6. 69 (s, 1H) , 5. 93 (d, J = 7. 7Hz, 2H) , 4. 10 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 3. 88 (s, 3H), 3. 54 (dd, J = 16. 5, 2. 8Hz, 1H), 3. 39 (t, J = 11. 5Hz, 2H) ,3.16-3. 11 (m, 1H), 3. 02 (dd, J = 16. 4, 11. 3Hz, 1H), 2. 97 - 2. 91 (m, 1H), 2. 63 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 2. 47 (d, J = 11. 2Hz, 1H) ppm〇
[0036] 實(shí)施例2、化合物1-2的制備
[0038] 在50mL圓底燒瓶中，加入4-氟鄰苯二胺（0. 323g, 2. 554mmol)和中間體 II (I. 000g，2. 838mmol)，以DMF-水（IOmL)作溶劑，80°C下攪拌反應(yīng)，薄層色譜跟蹤至反應(yīng) 結(jié)束，再經(jīng)冷卻、抽濾、柱層析分離、干燥得到0. 560g，產(chǎn)率45%。
[0039] 化合物 1-2 :黃棕色固體；熔點(diǎn)：230 - 232 °C !1H NMR(300MHz, DMS0-d6) 5：12.52(d,J = 17. 6Hz, 1H) , 9. 23 (s, 1H) , 7. 68 (s, 0. 5H) , 7. 64 (d, J = 8. 4Hz, 0. 5H), 7. 50 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 30 (s, 1H), 7. 19 (dd, J = 17. 0, 8. 3Hz, 1H), 6. 79 (s, 1H), 6. 69 (s, 1H), 5. 93 (d, J = 9. 0Hz, 2H), 4. 11 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 3. 88 (s, 3H), 3. 52 (d, J =16. 0Hz, 1H), 3. 40 (d, J = 14. 9Hz, 2H), 3. 13 (s, 1H), 3. 03 - 2. 91 (m, 2H), 2. 63 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 2. 48 (s, lH)ppm〇
[0040] 實(shí)施例3、化合物1-3的制備
[0042] 在50mL圓底燒瓶中，加入4-氯鄰苯二胺（0. 384g, 2. 554mmol)和中間體 II (I. 000g，2. 838mmol)，以DMF-水（IOmL)作溶劑，80°C下攪拌反應(yīng)，薄層色譜跟蹤至反應(yīng) 結(jié)束，再經(jīng)冷卻、抽濾、柱層析分離、干燥得到0. 590g，產(chǎn)率48%。
[0043] 化合物 1-3 :黃棕色固體；熔點(diǎn)：222 - 224 °C !1H NMR(600MHz, DMS0-d6) δ : I 2. 45 (d, J = 12. 6Hz, 1H) , 9. 18 (d, J = I I. 3Hz, 1H) , 7. 63 (dd, J =8. 7, 4. 9Hz, 0. 5H) , 7. 47 (dd, J = 8.6,4. 9Hz, 0 . 5 H) , 7 . 4 2 ( d d, J = 9. 9, 2. 1Hz, 0. 5H), 7. 29 (d, J = 5. 0Hz, 1H), 7. 26 (dd, J = 9. 0, 2. 3Hz, 0. 5H) ,7.06- 6. 98 (m, 1H) , 6. 79 (s, 1H) , 6. 69 (s, 1H) , 5. 93 (d, J = 6. 9Hz , 2H) , 4. 10 (d, J =15. 7Hz, 1H) , 3. 88 (s, 3H) , 3. 51 (dd, J = 2 1. 4, 8. OHz, IH) , 3. 39 (t, J = 12. 0Hz, 2H), 3. 13 (dd, J = 10. 8, 3. 0Hz, 1H), 3. 04 - 2. 91 (m, 2H), 2. 63 (d, J = 15. 8Hz, 1H), 2. 46 (dd, J= 11.1,2. 9Hz, 1H) ppm〇
[0044] 實(shí)施例4、化合物I-4的制備
[0045]
[0046] 在50mL圓底燒瓶中，加入N-4-氟芐基鄰苯二胺（0· 552g，2. 554mmol)和中間體 II (I. 000g，2. 838mmol)，以DMF-水（IOmL)作溶劑，80°C下攪拌反應(yīng)，薄層色譜跟蹤至反應(yīng) 結(jié)束，再經(jīng)冷卻、抽濾、柱層析分離、干燥得到〇. 480g，產(chǎn)率31%。
[0047] 化合物 1-4 :黃棕色固體；熔點(diǎn)：156 - 158 °C !1H NMR (600MHz, DMS0-d6) δ ： 9. 17 (s, 1H) , 7. 67 (d, J = 7. 3Hz, 1H) , 7. 58 (d, J = 7. 6Hz, 1H) , 7. 27 - 7. 22 (m, 2H), 7. 08 (t, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 00 (dd, J = 8. 2, 5. 7Hz, 2H), 6. 86 (s, 1H), 6. 63 (s, 1H), 6. 31 (s, 1H), 5. 90 (s, 1H), 5. 81 (s, 1H), 5. 40 (d, J = 16. 3Hz, 1H), 5. 24 (d, J = 16.2Hz，lH)，4.08(d，J = 15.8Hz, 1H), 3.67 (s，3H), 3.38 (d, J = 15.7Hz, 1H), 3.26 (d, J =9. 6Hz, 1H), 3. 07(d, J = 8. 1Hz, 1H), 2. 88 (dd, J = 19. 0, 8. 1Hz, 1H), 2. 60 (t, J = 12. 4H