雙苯并咪唑胺類化合物在制備抗微生物藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種新型藥物小分子化合物雙苯并咪唑 胺在制備抗微生物藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并咪唑作為咪挫與苯環(huán)的稠環(huán)，具有大的共輒結(jié)構(gòu)和強(qiáng)的分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移能 力，其特殊的結(jié)構(gòu)使其可以與生物體內(nèi)的酶和受體等形成氫鍵，與金屬離子配位以及發(fā)生 疏水作用、堆積、靜電作用等。因此，苯并咪唑類化合物可發(fā)生多種非共價鍵相互作 用，表現(xiàn)出某些特殊的性能，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、化學(xué)、物理等眾多領(lǐng)域顯示出寬廣的應(yīng)用前景和 巨大的開發(fā)價值。
[0003] 近年來，以苯并咪唑環(huán)構(gòu)筑的藥物分子呈現(xiàn)出廣泛的生物活性，如抗菌、抗真菌、 抗病毒、抗癌、消炎鎮(zhèn)痛，作為組胺受體拮抗劑、質(zhì)子栗抑制劑、抗高血壓、抗寄生蟲等。目 前，已有眾多含有苯并咪唑結(jié)構(gòu)片段的藥物應(yīng)用于臨床，如用于治療胃潰瘍的藥物奧美拉 唑和雷貝拉唑等；治療過敏性鼻炎等過敏性炎癥的阿司咪唑和咪唑斯汀等；抗高血壓藥坎 地沙坦和替米沙坦等；抗寄生蟲藥阿苯達(dá)唑、奧苯達(dá)唑和甲苯達(dá)唑等。由于苯并咪唑類化合 物具有潛在的寬廣應(yīng)用，吸引和鼓勵著無數(shù)科研工作者從事苯并咪唑類化合物的研發(fā)，使 得含有苯并咪唑結(jié)構(gòu)片段的藥物的研究已成為當(dāng)前醫(yī)藥研發(fā)十分活躍的領(lǐng)域之一。特別是 由于苯并咪唑具有與嘌呤類似的結(jié)構(gòu)，能夠有效抑制細(xì)菌內(nèi)核酸或蛋白質(zhì)的合成，從而殺 死或抑制細(xì)菌生長，因此，如何對苯并咪唑類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化以期獲得具有不同于傳 統(tǒng)藥物作用機(jī)理的新型苯并咪唑類衍生物，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言依然是一個尚未解 決的技術(shù)難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的苯并咪唑類化合物所存在的抗 菌、抗真菌活性較低的缺陷，進(jìn)而提供一種具有較高抗菌、抗真菌活性的新型雙苯并咪唑胺 類化合物。
[0005] 本發(fā)明實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案為：
[0006] -種雙苯并咪唑胺類化合物或其可藥用鹽在制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物中的 用途，所述雙苯并咪唑胺類化合物具有如式（I)所示的結(jié)構(gòu)：
[0007]
[0008] 其中，所述&為C i~C6經(jīng)基或R3取代的苯基，所述R3選自氫、2-氟、3-氟、4-氟、 2, 3-二氟、2,4-二氟、2, 5-二氟、2,6-二氟、3,4-二氟、3, 5-二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2， 3- 二氣、2,4_ 二氣、2, 5_ 二氣、2,6_ 二氣、3,4_ 二氣、3, 5_ 二氣、2_ 甲基、3_ 甲基、4_ 甲基、 2,3_二甲基、2,4_二甲基、2,5_二甲基、3,4_二甲基、3,5_二甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、 4- 甲氧基、2, 3-二甲氧基、2,4_二甲氧基、2, 5-二甲氧基、3,4_二甲氧基、3, 5-二甲氧基、 4-碘、4-硝基、3-三氟甲基或3, 5-二（三氟甲基）；
[0009] 所述私為-(CH 2) n-或R4單取代的對二芐基，所述R 4選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基、 三氟甲基或硝基，所述η為2~9的正整數(shù)。
[0010] 優(yōu)選地，式⑴中，所述烷基或R3取代的苯基，所述1?3選自氫、4-氟、 2,4_ 二氣、3,5_ 二氣、4_ 氣、2,4_ 二氣、3,5_ 二氣、4_ 甲基、2,4_ 二甲基、3,5_ 二甲基、4_ 甲 氧基、2,4_二甲氧基、3, 5-二甲氧基或3-三氟甲基。
[0011] 優(yōu)選地，式⑴中，所述私為-(CH2)2-、-(ch 2)5-、-(CH2)9-、或心單取代的對二芐 基，所述r4選自氫、氟、甲基、三氟甲基或硝基。
[0012] 優(yōu)選地，所述雙苯并咪唑胺類化合物具有式（II)~（V)所示結(jié)構(gòu)中的任意一種：
[0013]
[0014] 進(jìn)一步地，所述雙苯并咪唑胺類化合物的制備方法包括，在50~70°C的極性有機(jī) 溶劑中，在無機(jī)堿的催化作用下，摩爾比為（2. 0~2. 5) : 1的仲胺化合物VI與二溴化合 物VII發(fā)生反應(yīng)，制得所述雙苯并咪唑胺類化合物I ;
[0015] 反應(yīng)方程式如下所示：
[0017] 優(yōu)選地，所述極性有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種；所述無機(jī)堿為碳 酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鈉中的一種或多種。
[0018] 優(yōu)選地，所述二溴化合物VII與所述無機(jī)堿的摩爾比為1 : (2. 2~2. 4)。
[0019] 優(yōu)選地，向所述極性有機(jī)溶劑中加入仲胺化合物VI和無機(jī)堿，攪拌下發(fā)生反應(yīng)形 成反應(yīng)液，再向所述反應(yīng)液中加入所述二溴化合物VII進(jìn)行反應(yīng)。
[0020] 優(yōu)選地，所述細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、藤 黃微球菌、大腸桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌或傷寒沙門菌中的一種或多種；所述真菌為 產(chǎn)朊假絲酵母菌、黃曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌或假絲酵母菌中的一種或多種。
[0021] 本發(fā)明中，所述抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物既可以是雙苯并咪唑胺化合物或其可藥 用鹽的單方制劑，也可以是是雙苯并咪唑胺化合物或其可藥用鹽與其他具有藥理活性的化 合物的復(fù)方制劑。所述制劑類型包括但不限于片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、滴丸劑、注射劑、 粉針劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、栓劑、軟膏劑、凝膠劑、膜劑、氣霧劑、透皮吸收貼劑等劑型， 以及各種緩釋、控釋制劑和納米制劑。
[0022] 本發(fā)明的上述技術(shù)方案具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0023] 本發(fā)明提供的雙苯并咪唑胺類化合物的結(jié)構(gòu)簡單，具有較強(qiáng)的體外抗微生物活 性，尤其是對金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、藤黃微球菌等革蘭 陽性菌、大腸桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、傷寒沙門菌等革蘭陰性菌、以及產(chǎn)朊假絲酵母 菌、黃曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假絲酵母菌等真菌都表現(xiàn)出很高的抑制活性，能夠 用于制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物，從而為臨床抗微生物治療提供更多高效、安全的候選 藥物，有助于解決日趨嚴(yán)重的耐藥性、頑固的致病性微生物以及新出現(xiàn)的有害微生物等臨 床治療問題。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面將對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例是本發(fā) 明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒 有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。此外，下面 所描述的本發(fā)明不同實(shí)施方式中所涉及的技術(shù)特征只要彼此之間未構(gòu)成沖突就可以相互 結(jié)合。
[0025] 實(shí)施例1
[0026] 本實(shí)施例中的雙苯并咪唑胺化合物具有式II所示的結(jié)構(gòu)，其制備方法包括如下 步驟：
[0028] 向100mL圓底燒瓶中加入5.701g的N-((1H-苯并咪唑-2-基）甲基）-4-甲基 苯胺VI-1、碳酸鉀3. 312g和乙腈60mL，控溫50°C攪拌0. 5小時后，再加入2. 621g的1， 4_雙（溴甲基）苯VII-1，升溫至70°C進(jìn)行反應(yīng)，薄層色譜跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫， 減壓蒸餾除去乙腈，殘留物用體積比為5 : 1的石油醚與乙酸乙酯的混合液作為洗脫劑 進(jìn)行硅膠柱層析純化，干燥，即得3. 118g白色固體狀的雙苯并咪唑胺化合物11-1，收率 54% ;熔點(diǎn) 167-168Γ NMR(300MHz，CDC13) Sppm:2.23(s，6H，4,4' -CH3Ph)，4.59(s，4H， benzimidazole-CH2)，4· 99(s，4H，Ph-CH2)，6· 62(d，4H，J = 6. 0Hz，4-CH3Ph-2,2'，6,6' -Η)， 6. 96(d，4H，J = 6. 0Hz，4-CH3Ph-3,3'，5,5' -Η)，7· 18-7. 22(m，4H，benzimidazole-6,6'，7， 7'-Η)，7· 26(s，4H，benzene-2,3,5,6-H)，7· 49-7. 55(m，4H，benzimidazole-5,5'，8,8' -H) 〇
[0029] 其中，原料N-((1H-苯并咪唑-2-基）甲基）-4-甲基苯胺VI-1是參照文獻(xiàn)方法 (Zhang Η. Z. ；Damu G. L. V. ；Cai G. X. ；Zhou C. H. Design, synthesis and antimicrobial evaluation of novel benzimidazole type of fluconazole analogues and their synergistic effects with chloromycin, norfloxacin and fluconazole. European Journal of Medicinal Chemistry，2013,64 :329-344)，由 4-甲基苯胺和氯甲基苯并咪挫 發(fā)生N-烷基化反應(yīng)制得。
[0030] 實(shí)施例2
[0031] 本實(shí)施例所述的雙苯并咪唑胺化合物，具有式III所示的結(jié)構(gòu)，其制備方法包括 如下步驟：
[0033] 向100mL圓底燒瓶中加入4.068g的仲胺化合物VI-2、碳酸氫鈉1.935g和乙醇 50mL，控溫60°C攪拌0. 5小時后，再加入3. 312g的二溴化合物VII-2,攪拌下繼續(xù)進(jìn)行反 應(yīng)，薄層色譜跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去乙醇，殘留物用體積比為6 : 1 的石油醚與乙酸乙酯的混合液作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析純化，干燥，即得2. 591g糖漿 狀的雙苯并咪唑胺化合物 III，收率 47% JH NMR(300MHz，CDC13) δ ppm :0.88-0. 93 (t，6H， J = 7.5Hz，（（CH2)3CH3)2)，1.22-1.48(m，8H，（CH 2C2H4CH3)2)，2.41-2.47(t，4H，J = 9·0Ηζ， (CH2C2H4CH3)2)，3· 60(s，2H，Ph-CH2)，3· 66(s，2H，Ph-CH2)，4· 43(s，4H，benzimidazole-CH2)， 7. 13-7. 19(m，4H，benzimidazole-6,6'，7,7' _H)，7. 27-7. 30 (m，3H，benzene-3, 5,6_H)， 7. 50-7. 56(m，4H，benzimidazole-5, 5'，8,8' -H) 〇
[0034] 實(shí)施例3
[0035] 本實(shí)施例所述的雙苯并咪唑胺化合物，具有式V所示的結(jié)構(gòu)，其制備方法包括如 下步驟：
[0036]
[0037] 向lOOmL圓