制備純化形式的胺化合物的方法
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及制備純化形式的胺化合物的方法。
【背景技術】
[0002] 專利文獻1公開了由式（1)表示的胺化合物可用作顯示抗真菌活性的N-茚滿基 甲酰胺化合物的中間體：
[0004] 其中R1，R2, R3, R4, R5, R6和R 7各自獨立地表示氫原子或烴基。
[0005] 現(xiàn)有技術文獻
[0006] 專利文獻
[0007] 專利文獻 I :JP-A-07-215921
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明要解決的問題
[0010] 為了在工業(yè)上制備高純度的N-茚滿基甲酰胺化合物，重要的是獲得高純度的由 式（1)表示的胺化合物。然而，尚未知用于制備高純度的由式（1)表示的胺化合物的方法。 [0011] 解決問題的手段
[0012] 本發(fā)明包括以下方面和其實施方案：
[0013] [1] 一種制備純化的由式（1)表示的胺化合物的方法：
[0015] 其中R1，R2, R3, R4, R5, R6和R 7各自獨立地表示氫原子或烴基，
[0016] 所述方法包括：
[0017] 步驟㈧：使粗制的由式⑴表示的胺化合物與鹵化氫在水和不溶于水的有機溶 劑的存在下反應；
[0018] 步驟⑶：將其中溶解步驟㈧中制備的由式⑴表示的胺化合物的鹵化氫鹽的 相與一個或多個其他相分離；
[0019] 步驟（C):將由式⑴表示的胺化合物的鹵化氫鹽從步驟⑶中獲得的其中溶解 由式（1)表示的胺化合物的鹵化氫鹽的相中沉淀；和
[0020] 步驟（D):分離步驟（C)中沉淀的由式（1)表示的胺化合物的鹵化氫鹽，并且使所 述鹽與堿反應。
[0021] [2]根據(jù)第1項所述的制備方法，其中所述鹵化氫是氯化氫。
[0022] [3]根據(jù)第1或2項所述的制備方法，其中步驟⑶中，其中溶解由式⑴表示的 胺化合物的鹵化氫鹽的相是有機相。
[0023] [4]根據(jù)第3項所述的制備方法，其中水相中鹵化物離子的濃度是0. 8mol/L以上。
[0024] [5] -種由式（1)表示的胺化合物的鹵化氫鹽：
[0026] 其中R1，R2, R3, R4, R5, R6和R 7各自獨立地表示氫原子或烴基。
[0027] [6] -種制備由式⑵表示的化合物的方法：
[0029] 其中R1，R2, R3, R4, R5, R6和R 7各自獨立地表示氫原子或烴基，
[0030] 所述方法包括：解聚由式（2)表示的化合物制成的低聚物。
[0031] [7]根據(jù)第6項所述的制備方法，其中所述反應通過將酸催化劑加入到由式⑵表 示的化合物制成的低聚物中并且在減壓下蒸餾出來進行。
[0032] 發(fā)明效果
[0033] 通過本發(fā)明可以制備高純度的由式（1)表示的胺化合物。
[0034] 進行本發(fā)明的方式
[0035] 將對由式（1)表示的胺化合物（下文稱為胺化合物（1))進行描述。
[0036] 烴基的實例包括具有1至20個碳原子的烷基，比如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、壬基、癸基、和3, 7-二甲基辛基；和具有3至20個碳原子的 環(huán)烷基，比如環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基（norbornyl)。這些基團中，優(yōu)選的是具有1至6個 碳原子的烷基、和具有3至6個碳原子的環(huán)烷基；更優(yōu)選的是具有1至6個碳原子的烷基， 和環(huán)戊基和環(huán)己基；甚至更優(yōu)選的是具有1至4個碳原子的烷基；甚至更優(yōu)選的是甲基、乙 基和丙基。
[0037] R1優(yōu)選為氫原子、具有1至6個碳原子的烷基、或具有3至6個碳原子的環(huán)烷基， 更優(yōu)選為氫原子、或具有1至4個碳原子的烷基，甚至更優(yōu)選氫原子、或甲基、乙基或丙基， 甚至更優(yōu)選氫原子。
[0038] R2優(yōu)選為具有1至6個碳原子的烷基、或具有3至6個碳原子的環(huán)烷基，更優(yōu)選具 有1至4個碳原子的烷基，甚至更優(yōu)選甲基、乙基或丙基，甚至更優(yōu)選甲基。
[0039] R3和R4各自獨立地優(yōu)選為具有1至6個碳原子的烷基、或具有3至6個碳原子的 環(huán)烷基，更優(yōu)選具有1至4個碳原子的烷基，甚至更優(yōu)選甲基、乙基或丙基。R 3和R4甚至更 優(yōu)選各自是甲基。
[0040] R5, R6和R7各自獨立地優(yōu)選為氫原子、具有1至6個碳原子的烷基、或具有3至6 個碳原子的環(huán)烷基，更優(yōu)選為氫原子、或具有1至4個碳原子的烷基，甚至更優(yōu)選地氫原子、 或甲基、乙基或丙基，甚至更優(yōu)選地氫原子。
[0041] 胺化合物（1)的實例包括4-氨基-1，1，3-三甲基茚滿、4-氨基-1，1，3-三乙基茚 滿、4-氨基_1，1，3, 7-四甲基茚滿、4-氨基_1，1，3, 5, 7-五甲基茚滿、4-氨基_1，1，3, 5,6， 7-六甲基茚滿、和4-甲基氨基_1，1，3-三甲基茚滿。
[0042] 步驟㈧是將粗制的胺化合物⑴與鹵化氫在水和不溶于水的有機溶劑的存在下 反應的步驟。
[0043] 胺化合物⑴可以通過如下獲得：氫化由式（2)表示的化合物以獲得由式⑶表 示的化合物：
[0045] 其中R1，R2, R3, R4, R5, R6和R 7各自表示與上文所述相同的意義；并且
[0046] 將由式（3)表示的化合物與酸反應。其中R1是氫原子的胺化合物（1)可以通過 如下獲得：將由式（2)表示的化合物與保護試劑比如乙酸酐反應以獲得其中氮原子被保護 基團保護的由式（2)表示的化合物，氫化得到的其中氮原子被保護基團保護的由式（2)表 示的化合物以獲得其中氮原子被保護基團保護的由式（3)表示的化合物，和隨后使酸與其 中氮原子被保護基團保護的由式（3)表示的化合物反應。所述酸優(yōu)選為硫酸。硫酸濃度通 常是92至98重量％。從產(chǎn)率的角度，所述濃度優(yōu)選為92至97重量％。由式（3)表示的 化合物和酸之間的反應在沒有溶劑的情況下進行。反應溫度通常為20至80°C。反應完成 后，將得到的反應混合物與水混合，并且將得到的混合物用堿中和，用不溶于水的有機溶劑 比如甲苯萃取，以獲得含有粗制胺化合物（1)的溶液。所述溶液可以以原樣用于本發(fā)明。備 選地，在將溶劑從溶液中去除后，得到物可以用于本發(fā)明。粗制的胺化合物（1)中的胺化合 物（1)的純度通常是75至97%。
[0047] 由式（2)表示的化合物可以通過解聚由式（2)表示的化合物制成的低聚物獲得。
[0048] 由式⑵表示的化合物制成的低聚物的實例是ANTIGEN FR或ANTIGEN RD (由住 友化學株式會社（Sumitomo Chemical Co.，Ltd.)制造）。
[0049] 所述解聚通過將由式（2)表示的化合物與酸催化劑反應來進行。
[0050] 酸催化劑的實例包括鹽酸、硫酸、硝酸、四氟硼酸、對甲苯磺酸、和對甲苯磺酸水合 物。優(yōu)選為一水合對甲苯磺酸。
[0051] 對甲苯磺酸化合物的用量通常為0. 1至30重量份，優(yōu)選0. 1至20重量份，更優(yōu)選 地1至10重量份/100重量份的由式（2)表示的化合物制成的低聚物。
[0052] 反應溫度通常為100至250°C，優(yōu)選120至230°C，甚至更優(yōu)選140至200°C。
[0053] 所述反應可以在常壓下或在減壓下進行。優(yōu)選反應在減壓下進行。當反應在加壓 的壓力下進行時，壓力通常為〇· 1至10kPa，優(yōu)選0· 3至7kPa，更優(yōu)選地0· 5至5kPa。
[0054] 所述反應優(yōu)選在沒有溶劑的情況下進行。
[0055] 優(yōu)選在進行解聚的同時，將得到的由式（2)表示的化合物在減壓下從反應體系蒸 餾出。獲得的化合物具有相對高的純度。
[0056] 不溶于水的有機溶劑的實例包括脂肪族烴溶劑比如己烷或庚烷、芳香族烴溶劑比 如甲苯或二甲苯、疏水性酯溶劑比如乙酸乙酯、疏水性醚溶劑比如二乙醚或甲基環(huán)戊基醚、 和疏水性酮溶劑比如甲基叔丁基酮。優(yōu)選為脂肪族烴溶劑和芳香族烴溶劑，并且優(yōu)選為芳 香族烴溶劑。
[0057] 水和不溶于水的有機溶劑的用量比（以重量計的比例：水/不溶于水的有機溶 劑）通常為1/99至99/1，優(yōu)選5/95至95/5,更優(yōu)選地10/90至90/10。
[0058] 鹵化氫的實例包括氯化氫、溴化氫和碘化氫。優(yōu)選的是氯化氫和溴化氫，并且更優(yōu) 選的是氯化氫。鹵化氫可以以其原樣使用，或可以以其水溶液形式使用。當使用鹵化氫的 水溶液時，水的用量可以通過考慮水溶液中的水量來確定。
[0059] 鹵化氫的用量通常是1摩爾以上/摩