一種雙苯并咪唑胺類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種新型藥物小分子化合物及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并咪唑作為咪唑與苯環(huán)的稠環(huán)，具有大的共輒結(jié)構(gòu)和強(qiáng)的分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移能 力，其特殊的結(jié)構(gòu)使其可以與生物體內(nèi)的酶和受體等形成氫鍵，與金屬離子配位以及發(fā)生 疏水作用、堆積、靜電作用等。因此，苯并咪唑類化合物可發(fā)生多種非共價(jià)鍵相互作 用，表現(xiàn)出某些特殊的性能，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、化學(xué)、物理等眾多領(lǐng)域顯示出寬廣的應(yīng)用前景和 巨大的開發(fā)價(jià)值。
[0003] 近年來，以苯并咪唑環(huán)構(gòu)筑的藥物分子呈現(xiàn)出廣泛的生物活性，如抗菌、抗真菌、 抗病毒、抗癌、消炎鎮(zhèn)痛，作為組胺受體拮抗劑、質(zhì)子栗抑制劑、抗高血壓、抗寄生蟲等。目 前，已有眾多含有苯并咪唑結(jié)構(gòu)片段的藥物應(yīng)用于臨床，如用于治療胃潰瘍的藥物奧美拉 唑和雷貝拉唑等；治療過敏性鼻炎等過敏性炎癥的阿司咪唑和咪唑斯汀等；抗高血壓藥坎 地沙坦和替米沙坦等；抗寄生蟲藥阿苯達(dá)唑、奧苯達(dá)唑和甲苯達(dá)唑等。由于苯并咪唑類化合 物具有潛在的寬廣應(yīng)用，吸引和鼓勵(lì)著無數(shù)科研工作者從事苯并咪唑類化合物的研發(fā)，使 得含有苯并咪唑結(jié)構(gòu)片段的藥物的研究已成為當(dāng)前醫(yī)藥研發(fā)十分活躍的領(lǐng)域之一。特別是 由于苯并咪唑具有與嘌呤類似的結(jié)構(gòu)，能夠有效抑制細(xì)菌內(nèi)核酸或蛋白質(zhì)的合成，從而殺 死或抑制細(xì)菌生長，因此，如何對苯并咪唑類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化以期獲得具有不同于傳 統(tǒng)藥物作用機(jī)理的新型苯并咪唑類衍生物，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言依然是一個(gè)尚未解 決的技術(shù)難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的苯并咪唑類化合物所存在的抗 菌、抗真菌活性較低的缺陷，進(jìn)而提供一種具有較高抗菌、抗真菌活性的新型雙苯并咪唑胺 類化合物及其制備方法。
[0005] 本發(fā)明實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案為：
[0006] -種如式（I)所示結(jié)構(gòu)的雙苯并咪唑胺類化合物及其可藥用鹽：
[0007]
[0008] 其中，所述RACfCe經(jīng)基或R3取代的苯基，所述R3選自氫、2-氟、3-氟、4-氟、 2, 3-二氟、2,4-二氟、2, 5-二氟、2,6-二氟、3,4-二氟、3, 5-二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2， 3- 二氣、2,4_ 二氣、2, 5_ 二氣、2,6_ 二氣、3,4_ 二氣、3, 5_ 二氣、2_ 甲基、3_ 甲基、4_ 甲基、 2,3_二甲基、2,4_二甲基、2,5_二甲基、3,4_二甲基、3,5_二甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、 4- 甲氧基、2, 3-二甲氧基、2,4_二甲氧基、2, 5-二甲氧基、3,4_二甲氧基、3, 5-二甲氧基、 4-碘、4-硝基、3-三氟甲基或3, 5-二（三氟甲基）；
[0009] 所述私為-(CH2) n_或R4單取代的對二芐基，所述R4選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基、 三氟甲基或硝基，所述η為2~9的正整數(shù)。
[0010] 優(yōu)選地，式（I)中，所述札為^~^烷基或R3取代的苯基，所述1?3選自氫、4-氟、 2,4_ 二氣、3,5_ 二氣、4_ 氣、2,4_ 二氣、3,5_ 二氣、4_ 甲基、2,4_ 二甲基、3,5_ 二甲基、4_ 甲 氧基、2,4_二甲氧基、3, 5-二甲氧基或3-三氟甲基。
[0011] 優(yōu)選地，式⑴中，所述私為-(CH2)2-、-(ch2)5-、-(ch2)9-、或心單取代的對二芐 基，所述r4選自氫、氟、甲基、三氟甲基、硝基。
[0012] 優(yōu)選地，所述雙苯并咪唑胺類化合物具有式（II)~（V)所示結(jié)構(gòu)中的任意一種：
[0014] 上述雙苯并咪唑胺類化合物的制備方法，包括，在50~70°C的極性有機(jī)溶劑中， 在無機(jī)堿的催化作用下，摩爾比為（2. 0~2. 5) : 1的仲胺化合物VI與二溴化合物VII發(fā) 生反應(yīng)，制得所述雙苯并咪唑胺類化合物I;
[0015] 反應(yīng)方程式如下所示：
[0016]
[0017]優(yōu)選地，所述極性有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種；所述無機(jī)堿為碳 酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鈉中的一種或多種。
[0018]優(yōu)選地，所述二溴化合物VII與所述無機(jī)堿的摩爾比為1 : (2. 2~2. 4)。
[0019]優(yōu)選地，向所述極性有機(jī)溶劑中加入仲胺化合物VI和無機(jī)堿，攪拌下發(fā)生反應(yīng)形 成反應(yīng)液，再向所述反應(yīng)液中加入所述二溴化合物VII進(jìn)行反應(yīng)。
[0020] 本發(fā)明的上述技術(shù)方案具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0021] 本發(fā)明提供的雙苯并咪唑胺類化合物，其結(jié)構(gòu)簡單，具有較強(qiáng)的體外抗微生物活 性，尤其是對金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、藤黃微球菌等革蘭 陽性菌、大腸桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、傷寒沙門菌等革蘭陰性菌、以及產(chǎn)朊假絲酵母 菌、黃曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假絲酵母菌等真菌都表現(xiàn)出很高的抑制活性，能夠 用于制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物，從而為臨床抗微生物治療提供更多高效、安全的候選 藥物，有助于解決日趨嚴(yán)重的耐藥性、頑固的致病性微生物以及新出現(xiàn)的有害微生物等臨 床治療問題。
[0022] 此外，本發(fā)明提供的雙苯并咪唑胺類化合物的制備方法，其原料易得、合成線路 短、工藝簡便，具有成本低廉、可工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面將對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例是本發(fā) 明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒 有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。此外，下面 所描述的本發(fā)明不同實(shí)施方式中所涉及的技術(shù)特征只要彼此之間未構(gòu)成沖突就可以相互 結(jié)合。
[0024] 實(shí)施例1
[0025]本實(shí)施例所述的雙苯并咪唑胺化合物，具有式II所示的結(jié)構(gòu)，其制備方法包括如 下步驟：
[0026]
[0027] 向lOOmL圓底燒瓶中加入5.701g的N-((1H-苯并咪唑-2-基）甲基）-4-甲基 苯胺VI-1、碳酸鉀3. 312g和乙腈60mL，控溫50°C攪拌0. 5小時(shí)后，再加入2. 621g的1， 4_雙（溴甲基）苯VII-1，升溫至70°C進(jìn)行反應(yīng)，薄層色譜跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫， 減壓蒸餾除去乙腈，殘留物用體積比為5: 1的石油醚與乙酸乙酯的混合液作為洗脫劑 進(jìn)行硅膠柱層析純化，干燥，即得3. 118g白色固體狀的雙苯并咪唑胺化合物11-1，收率 54% ;熔點(diǎn) 167-168ΓNMR(300MHz，CDC13)Sppm:2.23(s，6H，4,4' -CH3Ph)，4.59(s，4H， benzimidazole-CH2)，4· 99(s，4H，Ph-CH2)，6· 62(d，4H，J= 6. 0Hz，4-CH3Ph-2,2'，6,6' -Η)， 6. 96(d，4H，J= 6. 0Hz，4-CH3Ph-3,3'，5,5' -Η)，7· 18-7. 22(m，4H，benzimidazole-6,6'，7， 7'-Η)，7. 26(s，4H，benzene-2,3,5,6-H)，7. 49-7. 55(m，4H，benzimidazole-5,5'，8,8' -H) 〇
[0028] 其中，原料N-((1H_苯并咪唑-2-基）甲基）-4-甲基苯胺VI-1是參照文獻(xiàn)方法 (ZhangΗ.Z.；DamuG.L.V.；CaiG.X.；ZhouC.H.Design,synthesisandantimicrobial evaluationofnovelbenzimidazoletypeoffluconazoleanaloguesandtheir synergisticeffectswithchloromycin,norfloxacinandfluconazole.European JournalofMedicinalChemistry，2013,64 :329-344)，由 4-甲基苯胺和氯甲基苯并咪挫 發(fā)生N-烷基化反應(yīng)制得。
[0029] 實(shí)施例2
[0030] 本實(shí)施例所述的雙苯并咪唑胺化合物，具有式III所示的結(jié)構(gòu)，其制備方法包括 如下步驟：
[0032]向100mL圓底燒瓶中加入4.068g的仲胺化合物VI-2、碳酸氫鈉1.935g和乙醇 50mL，控溫60°C攪