一種亞胺類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含氮化合物的合成方法，更特別地涉及一種亞胺類化合物的合成 方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機(jī)化學(xué)中，亞胺類化合物是肟的類似物，其N=鍵而具有很強(qiáng)的化學(xué)反應(yīng)活 性，在有機(jī)合成尤其是醫(yī)藥中間體領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
[0003]目前，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)開發(fā)了幾種制備亞胺化合物的制備方法，作為例舉如下所 示：
[0004] Stephanie Coatic 等（"The use of N-sulfenylimines in the b-lactam synthon method:Staudinger reaction, oxidation of the cycloadducts and ring opening of b-lactams", Tetrahedron, 2007, 63, 3205-3216)報(bào)道了一種 N-硫基亞胺的制 備方法，其反應(yīng)式如下：
[0005]
[0006] Jeffrey C. Foster 等（"S-Aroylthiooximes:A Facile Route to Hydrogen Sulfi de Releasing Compounds with Structure-Dependent Release Kinetics", Organic Letters, 2014, 16, 1558-1561)報(bào)道了一種N-硫基亞胺的制備方法，其反應(yīng)式如下：
[0007]
[0008] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種亞胺類化合物的合成方法。然而，這些方法遠(yuǎn)遠(yuǎn) 不能滿足合成化學(xué)、材料領(lǐng)域的廣泛需求，并且這些方法還存在著反應(yīng)收率不夠高、反應(yīng)工 藝復(fù)雜、工藝冗長(zhǎng)等弊端。
[0009] 針對(duì)這些問題，本發(fā)明人通過對(duì)大量文獻(xiàn)的調(diào)研和實(shí)驗(yàn)研究，旨在提供一種亞胺 化合物的合成方法，其通過催化劑、配體、助劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)調(diào)作用，獲得了 高收率的效果，表現(xiàn)出極其廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了克服上述所指出的諸多缺陷以及尋求一種亞胺類化合物的全新合成方法，本 發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示亞胺化合物的合成 方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑、有機(jī)配體和活化劑存在下，下式（I)化合 物、下式（II)化合物和硝酸鈰銨發(fā)生反應(yīng)，從而得到所述式（III)化合物，
[0013] 其中，R1、私各自獨(dú)立地選自H、C ^C6烷基、C ^(^烷氧基或鹵素；
[0014] X為鹵素。
[0015] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-Cf^氧基是指上述定義的" C「(：6烷基"與0 原子相連后的基團(tuán)。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為 F、Cl、Br 或 I。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為有機(jī)銅化合物，選自Cu(OAc)2(乙酸 銅）、氯化銅、溴化銅、碘化銅、氯化亞銅、碘化亞銅、Cu (TFA) 2 (三氟乙酸銅）、Cu (OTf) 2 (三 氟甲磺酸銅）、Cu(acac)2 (乙酰丙酮銅）中的任意一種，最優(yōu)選為Cu(acac)2。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)配體為如下L1-L3中的任意一種，
[0021] 最優(yōu)選為L(zhǎng)l。
[0022] 其中，"Cy"為環(huán)己基，"Me"為甲基。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述活化劑為苯磺酸、對(duì)硝基苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸中 的任意一種，最優(yōu)選為對(duì)硝基苯磺酸。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為體積比為3:1的甲苯與聚乙二醇 200 (PEG-200)的混合物。
[0025] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用雙組分有機(jī)溶劑時(shí)，能夠取得比單一組分更好的產(chǎn)物產(chǎn)率， 這是出人意料的。
[0026] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并無特別的限定，可根據(jù)反應(yīng)的需要進(jìn)行合適的選擇， 這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所具有的常規(guī)能力和技術(shù)知識(shí)。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1-2,例如可為 1:1、1:1. 5 或 1:2。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與硝酸鈰銨的摩爾比為1:2-3， 例如可為1:2、1:2. 5或1:3。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 08,例如可為 1:0. 04、1:0· 06 或 1:0. 08。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與有機(jī)配體的摩爾比為 1:0. 1-0. 15,例如可為 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與活化劑的摩爾比為 1:0. 2-0. 4,例如可為 1:0. 2、1:0· 3 或 1:0. 4。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-90°C，例如可為60°C、70 °C、80°C或 90 cC 〇
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為4-8小時(shí)，例如可為4小時(shí)、6小時(shí)或8小 時(shí)。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng) 體系過濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)為6-7,然后加入飽和食鹽水溶液，充分洗滌振蕩，在加入丙酮 萃取2-3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，將所得殘留物過300-400目硅膠柱色 譜分離，以體積比為1:2的石油醚和乙酸乙酯混合液作為洗脫劑，從而得到所述式（III)化 合物。
[0035] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種亞胺類化合物的合成方法，該方法通過合適底物的 選擇，以及催化劑、有機(jī)配體、活化劑和有機(jī)溶劑的協(xié)同增效作用，從而有效地增大了產(chǎn)物 的產(chǎn)率，獲得了極為優(yōu)異的技術(shù)效果，表現(xiàn)出了廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景和生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。 「00371 走施仿Ih
[0039] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（為體積比為3:1的甲苯與PEG-200的混合物）中，加 入IOOmmol上式⑴化合物、IOOmmol上式（II)化合物、200mmol硝酸鋪銨、4mmol催化劑 Cu(acac)2、10mmol有機(jī)配體Ll和20mmol活化劑對(duì)硝基苯磺酸，然后升溫至60°C，并在該 溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。
[0040] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系過濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)為6-7,然后加入飽和食鹽水溶 液，充分洗滌振蕩，在加入丙酮萃取2-3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，將所 得殘留物過300-400目硅膠柱色譜分離，以體積比為1:2的石油醚和乙酸乙酯混合液作為 洗脫劑，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 8%。
[0041] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8. 38 (s，1H)，7. 57 (m，4H)，7. 44 (m，4H)，7. 25 (m，1H)。
[0042] 實(shí)施例2
[0043]
[0044] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（為體積比為3:1的甲苯與PEG-200的混合物）中，加 入IOOmmol上式⑴化合物、150mmol上式（II)化合物、250mmol硝酸鋪銨、6mmol催化劑 Cu(acac)2、12mmol有機(jī)配體Ll和30mmol活化劑對(duì)硝基苯磺酸，然后升溫至80°C，并在該 溫度下攪拌反應(yīng)7小時(shí)。
[0045] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系過濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)為6-7,然后加入飽和食鹽水溶 液，充分洗滌振蕩，在加入丙酮萃取2-3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，將所 得殘留物過300-400目硅膠柱色譜分離，以體積比為1:2的石油醚和乙酸乙酯混合液作為 洗脫劑，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 6%。
[0046] 1H NMR(CDC13, 400MHz) : δ 8. 39(s, 1H), 7. 57(d, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 36 (t, J =7. 6Hz, 2H), 7. 24(m, 3H), 7. 17(d,J = 7. 6Hz, 1H), 6. 92 (dd, J = 8. 0, 2. 4Hz, 1H), 3. 83(s, 3H)。
[0047] 實(shí)施例3
[0049] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（為體積比為3:1的甲苯與PEG-200的混合物）中，加 入IOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、300mmol硝酸鋪銨、8mmol催化劑 Cu(acac)2、15mmol有機(jī)配體Ll和40mmol活化劑對(duì)硝基苯磺酸，然后升溫至