專利名稱：噻吩并咪唑衍生物及其制備方法及用途的制作方法
專利說明 本發(fā)明涉及藥理作用有效的新型噻吩并咪唑衍生物及其合成用的中間體。
更具體地說，本發(fā)明涉及以通式(Ⅰ)表示的化合物或其鹽類，
式中，環(huán)A是噻吩環(huán)，它除了含R3基外，還可任意含有取代基;R1是氫或可通過一個(gè)雜原子相連結(jié)的任意取代的烴基;R2和R3各為能形成陰離子的基團(tuán)或容易往陰離子轉(zhuǎn)化的基團(tuán);X是亞苯基和苯基間的直接鍵或主鏈原子為2個(gè)或少于2個(gè)的間隔基;n為1或2的整數(shù)，該化合物具有強(qiáng)的血管緊張素Ⅱ?qū)够钚约坝行У目垢哐獕夯钚裕捎米髦委熝h(huán)性的疾病的治療劑諸如高血壓疾病，心臟病(如心臟肥大，心力衰竭，心肌梗塞等)，大腦中風(fēng)癥，帶蛋白尿的腎炎，動(dòng)脈硬化等。
高血壓蛋白原酶一血管緊張素系統(tǒng)與醛甾酮系統(tǒng)一起，同調(diào)節(jié)全身血壓、體液體積、電解質(zhì)間平衡等體內(nèi)環(huán)境恒定功能有關(guān)。血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)(這種轉(zhuǎn)化酶產(chǎn)生具有強(qiáng)烈血管收縮作用的血管緊張肽素Ⅱ)的研制已經(jīng)澄清了原酶-血管緊張素系統(tǒng)同高血壓之間的關(guān)系。由于血管緊張素Ⅱ通過其受體對(duì)細(xì)胞膜的作用收縮血管，使血壓升高，血管緊張素Ⅱ?qū)刮?，如ACE抑制劑，會(huì)對(duì)治療由血管緊張素引起的高血壓有用。有報(bào)導(dǎo)說，各種血管緊張素Ⅱ類似物，諸如肌丙抗增壓素(Saralasin)，肌丙抗增壓素〔Sar1，Ala8〕等等，均具有有效的血管緊張素Ⅱ?qū)刮锏幕钚浴５?，也有?bào)導(dǎo)說，如果將肽對(duì)抗物腸道外給藥，它們的作用是不長的，當(dāng)口服給藥時(shí)，它們是不起作用的〔M.A.Ondetti & D、W、Cushman，Annual Reports in Medicinal Chemistry，13，82-91(1978)〕。
另一方面，可解決在這些肽對(duì)抗物上發(fā)現(xiàn)的問題，對(duì)非肽的血管緊張素Ⅱ?qū)刮镞M(jìn)行了研究。在該領(lǐng)域最早的研究中，日本公開特許71073/1981，71074/1981，92270/1982，和15768/1983，美國專利4，355，040，4，340，598等已公開了具有血管緊張素Ⅱ?qū)刮锘钚缘倪溥蜓苌?。以后，歐洲專利EP-0253310，EP-0291969，EP-0324377，以及日本公開特許23868/1988，117876/1989，公開了改進(jìn)的咪唑衍生物。在美國專利4，880，804公開苯并咪唑衍生物的同時(shí)，歐洲專利EP-0323841及日本公開特許287071/1989，也公開了吡咯，吡唑及三唑衍生物作血管緊張素Ⅱ?qū)刮铩?
本發(fā)明人認(rèn)為，具有調(diào)節(jié)高血壓蛋白原酶-血管緊張素系統(tǒng)功能，並可臨床上用于治療循環(huán)疾病(諸如高血壓，以及如心臟肥大，心力衰竭，心肌梗塞等心臟病，大腦中風(fēng)癥等)的化合物，要求必須具有有效的血管緊張素Ⅱ受體對(duì)抗活性，並經(jīng)口服給藥顯示出強(qiáng)而長效的血管緊張素Ⅱ?qū)棺饔煤涂垢哐獕鹤饔茫鶕?jù)上面的設(shè)想，他們已研究以完成本發(fā)明。
更具體地說，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物或其鹽類，
式中，環(huán)A是噻吩環(huán)，它除了含R3基外，還可任意含有取代基;R1是氫或可通過一個(gè)雜原子相連結(jié)的任意取代的烴基;R2和R3各為能形成陰離子的基團(tuán)或容易往陰離子轉(zhuǎn)化的基團(tuán);X是亞苯基和苯基間的直接鍵或主鏈原子為2個(gè)或少于2個(gè)的間隔基;n為1或2的整數(shù)。
談及上面的通式(Ⅰ)，其中，用作R1的烴基包括如烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，芳基及芳烷基，它們之中，優(yōu)選的是烷基，鏈烯基，以及環(huán)烷基。
用于R1的烷基是碳原子數(shù)為1～約8的低級(jí)烷基，它們可以是直鏈，也可以是支鏈，它們包括如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，庚基，辛基等。
用于R1的鏈烯基是碳原子數(shù)為2～約8的低級(jí)鏈烯基，它們可以是直鏈，也可以是支鏈，它們包括如乙烯基，丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，異丁烯基，2-辛烯基等。
用于R1的鏈炔基是碳原子數(shù)為2～約8的低級(jí)鏈炔基，它們可以是直鏈，也可以是支鏈，它們包括如乙炔基，丙炔基，丁炔基，辛基等。
用于R1的環(huán)烷基是碳原子數(shù)為3～約6的低級(jí)環(huán)烷基，它們包括如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
上述的烷基，鏈烯基，鏈炔基和環(huán)烷基可以用下面的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)有羥基，任意取代的氨基(如氨基，甲氨基等)，鹵素，低級(jí)(C1-4)烷硫基，低級(jí)(C1-4)烷氧基等。
用于R1的芳烷基包括如苯基-低級(jí)(C1-4)烷基諸如芐基，苯乙基等，該芳烷基可以在苯環(huán)的任意位置用如以下基團(tuán)取代，這些基團(tuán)有鹵素(如F，Cl，Br，等)，硝基，低級(jí)(C1-4)烷氧基(如甲氧基，乙氧基等)，低級(jí)烷基(C1-4)(如甲基，乙基等)，或類似物。
用于R1的芳基包括如苯基，該芳基可以在苯環(huán)的任意位置用例如以下基團(tuán)取代，這些基團(tuán)有鹵素(如F，Cl，Br等)，硝基，低級(jí)(C1-4)烷氧基(如甲氧基，乙氧基等)。低級(jí)(C1-4)烷基(如甲基，乙基等)，或類似物。
用于R1的烴基可以通過一個(gè)雜原子同咪唑骨架相連結(jié)。這類雜原子包括-O-，-S(O)m-〔其中m指0，1或2〕，-N(R5)-〔其中R5代表氫或任意取代的低級(jí)(C1-4)烷基〕，優(yōu)選的雜原子是-O-，-S-，及-NH-。
用于R1的上述烴基中，優(yōu)選的是通過一個(gè)雜原子可同咪唑環(huán)相連的含1～約6個(gè)碳原子的任意取代的低級(jí)烷基或類似物，更為優(yōu)選的是通過氧或硫原子同咪唑環(huán)相連的含1～約4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
用于R2或R3的能形成陰離子或易轉(zhuǎn)化成陰離子的基團(tuán)的例子包括羧基，四唑基，三氟甲磺酰胺(NHSO2CF3)，磷酸，磺酸，氰基，低級(jí)(C1-4)烷酯基等。這些基團(tuán)可以用任意取代的低級(jí)烷基〔如低級(jí)(C1-4)烷基等〕或酰基〔如低級(jí)(C2-5)烷?；?，任意取代的苯甲?；取臣右员Ｗo(hù)。上述的基團(tuán)可以包括能形成陰離子或無論用化學(xué)方法或如生理?xiàng)l件下的生理方法(如通過體內(nèi)酶催化的氧化，還原或水解等體內(nèi)反應(yīng))均易轉(zhuǎn)化成陰離子的那些基團(tuán)。
以下這類化合物可以用作合成的中間體，其中，R2或R3是能形成陰離子的基團(tuán)或易用化學(xué)方法(如氧化，還原或水解)轉(zhuǎn)化成陰離子的基團(tuán)(例如，經(jīng)任意保護(hù)的四唑基，氰基以及類似物)，經(jīng)任意保護(hù)的四唑基的例子如具有以下通式的基團(tuán)。
式中，R代表甲基，三苯甲基，2-四氫吡喃基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，或任意取代的
基(如對(duì)甲氧基
基，對(duì)硝基芐基等)。
可用于R2的上述基團(tuán)中，優(yōu)選的例子是四唑基或用任意取代的低級(jí)烷基任意保護(hù)的羧基或?；约叭谆酋０贰?br> 可用于R3的優(yōu)選的基團(tuán)包括經(jīng)任意酯化或酰胺化的羧基(如具有式-CO-D′的基團(tuán)〔式中，D′是ⅰ)羥基，ⅱ)任意取代的氨基(如氨基，N-低級(jí)(C1-4)烷氨基，N，N-二低級(jí)(C1-4)烷氨基等)或ⅲ)任意取代的烷氧基｛如a)，其中烷基可隨意用以下基團(tuán)取代的低級(jí)(C1-6)烷氧基，這類基團(tuán)有羥基，任意取代的氨基(如氨基，二甲氨基，二乙氨基，
啶子基，嗎啉代基等)，鹵素，低級(jí)(C1-6)烷氧基，低級(jí)烷硫基(C1-6)，或任意取代的二氧戊環(huán)基(如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基等)，或b)。具有-O(CH)(R7)OCOR8式的基團(tuán)〔式中R7是(1)氫，(2)C1-6的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基等)，或(3)C5-7環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等)，式中R8是(1)C1-6直鏈或支鏈的低級(jí)烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基等)，(2)(C2-8低級(jí)鏈烯基(如乙烯基，丙烯基，烯丙基，異丙烯基等)，(3)C5-7環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等)，(4)用C5-7環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等)或芳基(如苯基等)取代的C1-3低級(jí)烷基(如
基，對(duì)氯
基，苯乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基等)，(5)用C5-7環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等)或芳基(如苯基等)取代的C2-3低級(jí)鏈烯基(如肉桂基等，諸如含乙烯基，丙烯基，烯丙基，異丙烯基等鏈烯基的環(huán)烷基-C2-3鏈烯基或芳基-C2-3鏈烯基)，(6)芳基，諸如任意取代的苯基(如苯基，對(duì)甲苯基，萘基等)，(7)C1-6直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，新戊氧基等)，(8)C2-8直鏈或支鏈的低級(jí)鏈烯氧基(如烯丙氧基，異丁烯氧基等)，(9)C5-7環(huán)烷氧基(如環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基，環(huán)庚氧基等)，(10)以C5-7環(huán)烷基(如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)或芳基(如可取代或未取代的苯基等)取代的C1-3烷氧基(所述取代的烷氧基包括環(huán)烷基或芳基具有諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等烷氧基的C1-3烷氧基，如
氧基、苯乙氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基等)，(11)用C5-7環(huán)烷基(例如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等)或芳基(例如任意取代的苯基等)取代的C2-3低級(jí)鏈烯氧基(所述取代的鏈烯氧基包括含有鏈烯氧基部分諸如乙烯氧基，丙烯氧基，烯丙氧基，異丙烯氧基等的環(huán)烷基-或芳基-C2-3鏈烯氧基等)，例如肉桂氧基等，或(12)芳氧基諸如任意取代的苯氧基(如苯氧基，對(duì)硝基苯氧基，萘氧基等)〕｝〕)，可用于R3的優(yōu)選的基團(tuán)還包括任意保護(hù)的四唑基〔如用烷基(如低級(jí)(C1-4)烷基等)或?；?如低級(jí)(C2-3)烷氧基，任意取代的苯甲?；?〕。用于R3的取代基的優(yōu)選例子包括-COOH，及其鹽，-COOMe，-COOEt，-COOtBu，-COOPr，新戊酰氧基甲酯基，1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙酯基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)-4-基甲酯基，乙酰氧基甲酯基，丙酰氧基甲酯基，正丁酰氧基甲酯基，異丁酰氧基甲酯基，1-(乙氧基羰氧基)乙酯基，1-(乙酰氧基)乙酯基，1-(異丁酰氧基)乙酯基，環(huán)己基羰氧基甲酯基，
氧基甲酯基，肉桂酯基，環(huán)戊基羰氧基甲酯基等。這些基團(tuán)可包括能形成陰離子(如COO，及其衍生物等)或用化學(xué)方法或如生理?xiàng)l件下的生理方法(如通過體內(nèi)酶催化的氧化，還原或水解等體內(nèi)反應(yīng))均易轉(zhuǎn)化成陰離子的那些基團(tuán)。R3可以是羧基或其藥物前體衍生物，或者R3可以是能夠在體內(nèi)生理地或化學(xué)地轉(zhuǎn)化成陰離子的那些基團(tuán)。
噻吩環(huán)除含R3基團(tuán)外，還可以任意含有取代基，這類取代基的例子包括鹵素(如F，Cl，Br，等);硝基;氰基;任意取代的氨基〔如氨基，N-低級(jí)(C1-4)烷氨基(如甲氨基等)，N，N-二低級(jí)(C1-4)烷氨基(如二甲氨基等)，N-芳氨基(如苯氨基等)，脂環(huán)氨基(如嗎啉代基，
啶子基，
嗪基，N-苯基
嗪基等)，等〕;分子式為-W-R6的基團(tuán)〔式中W為一個(gè)化學(xué)鍵，-O-，-S-，或-C(＝O)-，R6為氫或任意取代的低級(jí)(C1-4)烷基(如用羥基，任意取代的氨基(如氨基等)，鹵素，低級(jí)(C1-4)烷基等隨意取代的低級(jí)(C1-4)烷氧基等等〕;分子式為-(CH2)l-CO-D的基團(tuán)〔式中，D為ⅰ)氫，ⅱ)羥基，ⅲ)氨基，ⅳ)N-低級(jí)(C1-4)烷氨基，ⅴ)N，N-二低級(jí)(C1-4)烷氨基或ⅵ)其烷基部分用以下基團(tuán)任意取代的低級(jí)(C1-6)烷氧基，這類基團(tuán)是a)羥基，b)任意取代的氨基(如氨基，二甲氨基，二乙氨基，
啶子基，嗎啉代基等)，c)鹵素，d)分子式為-OC(R7)HQCOR8的基團(tuán)〔式中，R7和R8與上述意義相同〕，e)低級(jí)(C1-6)烷氧基，f)低級(jí)(C1-6)烷硫基，或g)用任意取代的二氧戊環(huán)基(如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基等)任意取代的低級(jí)(C1-6)烷氧基)，l指0或1〕;用烷基(如低級(jí)(C1-4)烷基等)或酰基(如低級(jí)(C2-5)烷酰基，任意取代的苯甲?；?任意保護(hù)的四唑基;三氟甲磺酰胺;磷酸;或磺酸。
X表示鄰近的亞苯基同苯基直接鍵合或通過主鏈原子為2或少于2的間隔基相連接。作為間隔基來說，可以舉出任何一個(gè)例子，只要它是一個(gè)二價(jià)鏈，其中構(gòu)成直鏈的原子數(shù)為1或2，它也可帶有支鏈。這類間隔基的例子包括低級(jí)(C1-4)亞烷基，-C(O)-，-O-，-S-，-N(H)-，-C(＝O)-N(H)-，-O-C(H2)-，-S-C(H2)-，-C(H)＝C(H)-，等。
前面的式(Ⅰ)所表示的化合物中，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是化合物(Ⅰ-1)或化合物(Ⅰ-2)〔更優(yōu)選的是化合物(Ⅰ-1)〕，其分子式如下
〔式中，R1是通過-雜原子任意鍵合的低級(jí)(C1-6)烷基;R3是-CO-D1基團(tuán)〔或中，D1為羥基，氨基，N-低級(jí)(C1-4)烷氨基，N，N-二低級(jí)(C1-4)烷氨基或用以下基團(tuán)任意取代的低級(jí)(C1-4)烷氧基，這類基團(tuán)是羥基，氨基，鹵素，低級(jí)(C2-6)鏈烷酰氧基(如乙酰氧基，新戊酰氧基等)，1-低級(jí)(C1-6)烷酯氧基(如甲酯氧基，乙酯氧基，環(huán)己酯氧基等)，或烷基部分的低級(jí)(C1-4)烷氧基，或用低級(jí)烷基(C1-4)或?；?如低級(jí)(C2-5)烷?；郊柞；热我獗Ｗo(hù)的四唑基;R2是四唑基或羧基(最好是四唑基)，它們可以用任意取代的低級(jí)(C1-4)烷基(如甲基，三苯甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，對(duì)甲氧基
基，對(duì)硝基
基等)或酰基(如低級(jí)(C2-5)烷?；郊柞；?任意保護(hù);R4是氫，鹵素，低級(jí)(C1-4)烷基，低級(jí)(C1-4)烷氧基，硝基，-CO-D″基〔式中，D″為羥基，或低級(jí)(C1-2)烷氧基〕，或用低級(jí)(C1-4)烷基任意取代的氨基(優(yōu)選的是氫，低級(jí)(C1-4)烷基，鹵素，更優(yōu)選的是氫)〕。
制備方法
上述通式(Ⅰ)化合物可通過下面圖示的幾種反應(yīng)方案制備。反應(yīng)(a)
〔式中，A，R1，R2，R3，Z和n的意義同上，X為鹵素〕
各用約1～3摩爾的堿和烷基化劑，溶劑通常用諸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜，乙腈，丙酮，丁酮等。
堿的例子有氫化鈉，叔丁氧鉀，碳酸鉀及碳酸鈉。
作為烷基化劑，可采用下面這類化合物，例如取代的鹵化物(如氯化物，溴化物，碘化物等)，取代的磺酸酯(如對(duì)甲苯磺酸甲酯等等)等。
雖然反應(yīng)條件可隨堿同烷基化劑的組合而改變，通常，反應(yīng)宜在0℃～室溫下進(jìn)行1～10小時(shí)。
在上述的烷基化反應(yīng)中，隨被烷基化的N原子位置的不同，常制得兩種異構(gòu)體(Ⅰ)和(Ⅰ′)的混合物。雖然化合物(Ⅰ)同化合物(Ⅰ′)的產(chǎn)量比隨所用反應(yīng)條件及噻吩環(huán)上的取代基有所不同，但這兩種化合物易于分別用常規(guī)的分離純化方法(如重結(jié)晶，柱色譜等)能制成純產(chǎn)品。
反應(yīng)(b)是通過使合適保護(hù)的四唑衍生物(Ⅰa〕脫保護(hù)來制得化合物(Ⅰb)。
該反應(yīng)中，脫護(hù)條件隨所用保護(hù)基團(tuán)(R)而不同。當(dāng)R為三苯甲基，2-四氫吡喃基，甲氧基甲基或乙氧基甲基時(shí)，反應(yīng)常在含約0.5N～約2NHCl或醋酸的醇水溶液(醇的例子有甲醇、乙醇等)中于室溫下進(jìn)行1～10小時(shí)。
反應(yīng)(c)是通過使一種鹵化劑發(fā)生反應(yīng)來制得鹵化物(Ⅰd)。該反應(yīng)通常在一種溶劑中采用約1～5摩爾的鹵化劑進(jìn)行?？刹捎孟旅孢@類化合物作鹵化劑，例如氯化劑(如氯，N-氯代琥珀酰亞胺等)，溴化劑(如溴，N-溴代琥珀酰亞胺，N-溴代乙酰胺等)，氟化劑(如氟等)。下面這類化合物可用作溶劑，它們是鹵代烴(如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氯化碳等)，醚(如乙醚，二噁烷，四氫呋喃(THF)等)，醋酸，三氟醋酸等。
雖然該反應(yīng)的條件可隨所用鹵化劑和溶劑的組合而改變，通常反應(yīng)最好在0℃～室溫下進(jìn)行約1～10小時(shí)。
反應(yīng)(d)是通過使酯(Ⅰe)水解來制取羧酸(Ⅰf)。該反應(yīng)相對(duì)于-摩爾化合物(Ⅰe)采用約1～3摩爾的堿，反應(yīng)通常在諸如含水醇液(如甲醇，乙醇，甲基溶纖素等)等這類溶劑中進(jìn)行。采用如氫氧化鈉，氫氧化鉀等這類化合物作堿。
該反應(yīng)在室溫至100℃下進(jìn)行1～40小時(shí)，最好是在溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行約5～40小時(shí)。
反應(yīng)(e)是通過使2-巰基化合物(Ⅰg)在堿存在下及有機(jī)溶劑中發(fā)生烷基化反應(yīng)來制取烷硫基化合物(Ⅰh)。
該反應(yīng)相對(duì)于一摩爾化合物(Ⅰg)采用1～約3摩爾的堿以及1～約3摩爾的烷基化劑，常用的溶劑為諸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，乙腈，丙酮，丁酮，乙醇，甲醇，水等。
所用的堿為苛性鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉，叔丁氧鉀，氫氧化鉀等。
所用的烷基化劑為鹵化物(如甲基碘，乙基碘，丙基碘，丁基碘或它們的溴化物或氯化物)。
雖然反應(yīng)條件可隨所用的堿，烷基化劑及溶劑而不同，該反應(yīng)通常在0℃至溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行1～5小時(shí)。
反應(yīng)(f)是通過使化合物(Ⅰh)同合適的氧化劑(如間氯過苯甲酸等)反應(yīng)生成亞砜(Ⅰi)，然后再通過同各種親核試劑(如醇類，胺類，硫醇類等)反應(yīng)來制取化合物(Ⅰj)。
通過化合物(Ⅰh)氧化制取亞砜和砜化合物(Ⅰi)的反應(yīng)通常在諸如鹵代烴(如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等)或醚(如四氫呋喃，二噁烷之類溶劑中進(jìn)行。提到可用作氧化劑的這類化合物其中包括有機(jī)過酸如間氯過苯甲酸等，N-鹵代羧酸酰胺如N-溴代琥珀酰亞胺等。這類氧化劑的用量宜當(dāng)量于一摩爾化合物(Ⅰh)略為過量。更具體地說，用一摩爾氧化劑產(chǎn)生亞砜化合物，而用2摩爾氧化劑則產(chǎn)出砜化合物。通常該反應(yīng)最好在0℃至室溫下進(jìn)行3～10小時(shí)。
另外，反應(yīng)(f)是通過使上面制得的亞砜或砜化合物(Ⅰi)同各種親核試劑相反應(yīng)來制取化合物(Ⅰj)。
該反應(yīng)的條件可隨所用親核試劑而改變。在用醇的反應(yīng)中，宜采用由醇和金屬鈉制得的醇鹽(如甲醇鈉，乙醇鈉，丙醇鈉等)。采用可用作親核試劑的醇做反應(yīng)溶劑，使相對(duì)于一摩爾化合物(Ⅰi)多大約2～5倍的醇鹽在溶劑沸點(diǎn)附近通常反應(yīng)約1～3小時(shí)。
在用胺的反應(yīng)中，使用相對(duì)一摩爾化合物(Ⅰi)約3～10摩爾的胺。通常用醇(如乙醇等)作溶劑，但也可用大過量的胺。該反應(yīng)宜在溶劑的沸點(diǎn)至150℃下進(jìn)行1～10小時(shí)。
反應(yīng)(g)是通過在堿存在下保護(hù)四唑基，接著保護(hù)羧基制得酯化合物(Ⅰm)，然后在酸性條件下脫去保護(hù)基團(tuán)來制得化合物(Ⅰn)。
在從化合物(Ⅰk)制備化合物(Ⅰl)中，每一摩爾化合物(Ⅰk)使用約1～1.5摩爾的烷基化劑。該反應(yīng)所用溶劑的例子包括鹵代烴諸如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷等，醚類諸如二噁烷，四氫呋喃等，乙腈，吡啶等。
這類堿的例子包括碳酸鉀，碳酸鈉，三乙胺，吡啶等。
這類烷基化劑的例子包括鹵化物諸如三苯甲基氯化物，甲氧基甲基氯化物等。
雖然反應(yīng)條件隨所用堿和烷基化劑的組合而不同，但優(yōu)選是采用三苯甲基氯化物，在三乙胺存在下，以二氯甲烷作溶劑，于0℃至室溫下，使反應(yīng)進(jìn)行1～3小時(shí)。
在從由上面制得的化合物(Ⅰl)制備化合物(Ⅰm)的反應(yīng)中，每一摩爾化合物(Ⅰl)使用約1～3摩爾的烷基化劑。
被用于該反應(yīng)的溶劑的例子包括酰胺諸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等，乙腈，二甲亞砜，丙酮，丁酮等。
堿的例子包括碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，叔丁氧鉀等。
烷基化劑的例子包括鹵化物諸如環(huán)己基1-碘乙基碳酸酯，乙基1-碘乙基碳酸酯，新戊酰氧甲基碘化物等。雖然反應(yīng)條件隨所用堿和烷基化劑的組合而不同，優(yōu)選的是使化合物(Ⅰl)在碳酸鉀存在下靠加入烷基化劑在DMF中于室溫下反應(yīng)30分鐘至一小時(shí)。
由此制得的化合物(Ⅰm)宜按類似于反應(yīng)(b)的方法進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。
當(dāng)采用三苯甲基作四唑基的保護(hù)基團(tuán)時(shí)，宜在大約室溫下于甲醇或乙醇中同時(shí)添加1NHCl進(jìn)行該反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間約為30分鐘至一小時(shí)。
反應(yīng)(h)是通過使腈化合物(Ⅰo)在有機(jī)溶劑中與各種疊氮化物反應(yīng)，把腈化合物(Ⅰo)轉(zhuǎn)化成四唑化合物(Ⅰb)。
每一摩爾化合物(Ⅰo)采用約1～5摩爾的疊氮化物來進(jìn)行該反應(yīng)，通常用諸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，甲苯，苯等作反應(yīng)溶劑。
這類疊氮化物的例子包括三烷基錫疊氮化物(如三甲基錫疊氮化物，三丁基錫疊氮化物，三苯基錫疊氮化物等)，以及疊氮酸或其胺鹽。
當(dāng)采用有機(jī)錫疊氮化物時(shí)，通過使用相對(duì)于化合物(Ⅰo)1～4倍那樣多摩爾的疊氮化物，在甲苯或苯的回流條件下，使該反應(yīng)進(jìn)行約1～4天。而當(dāng)使疊氮酸或其銨鹽發(fā)生反應(yīng)時(shí)，宜通過采用相對(duì)于化合物(Ⅰo)約1～5倍那樣多摩爾的疊氮化鈉和氯化銨或叔胺(如三乙胺，三丁胺等)，在二甲基甲酰胺(DMF)中于100～120℃進(jìn)行該反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為1～4天。在這種情況下，有時(shí)可以靠添加適當(dāng)份額的疊氮化物看到反應(yīng)時(shí)間及產(chǎn)率的改進(jìn)。
由上面反應(yīng)(a)至(h)制得的反應(yīng)產(chǎn)物能簡單地通過常規(guī)的分離和精制方法如柱色譜，重結(jié)晶等加以分離。
順便說一下，這些化合物(Ⅰ)通過常規(guī)方法可用生理上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)變成鹽。這些鹽包括如與無機(jī)酸，諸如鹽酸，硫酸，硝酸，或類似物的鹽，以及隨化合物的不同，生成與有機(jī)酸諸如乙酸，硝酸，琥珀酸，馬來酸或類似物的鹽，與堿金屬諸如鈉、鉀等的鹽，以及與堿土金屬諸如鈣等的鹽。
這些化合物中，起始化合物(Ⅱ)可通過如下面的參考文獻(xiàn)所述的方法或與其類似的方法合成。
(1)B.Heinz and R.Hellmuth，Monatsh，Chem.，107，299(1976)，
(2)Y.Tominaga，H.Fujito，Y.Matsuda and G.Kobayashi，Heterocycles，6，1871(1977)，
(3)T.Tominaga，H，F(xiàn)ujito，Y.Matsuda and G.Kobayashi，Heterocycles，12，401(1979)，
(4)B.R.Fishwick，D.K.Rowles and C.J.M.Stirling，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1983，834，
(5)Ph.Rossy，F(xiàn).G.M.Vogel，W.Hoffmann，J.Paust and
A.Neurrenbach，Tetrahedron Lett.，22，3493(1981)，
(6)F.Outurquin and P.Claude，Bull.Soc.Chim.Fr.，1983，153，
(7)C.Galvez，F(xiàn).Garcia and J.Garcia，J.Chem.Research，1985，296
而在起始化合物(Ⅲ)中，其中n為1的化合物(Ⅲ)即化合物(Ⅲa)，可從市場上買到，或者，也可以按例如下面文獻(xiàn)所述的方法使化合物(Ⅳ)發(fā)生鹵甲基化反應(yīng)，來簡單地制取;
1)J.R.E.Hoover，A.W.Chow，R.J.Stedman，N.M.Hall，H.S.Greenberg，M.M.Dolan and R.J.Feriauto，
J.Med.Chem.，7，245(1964)，
2)R.J.Stedman，J.R.E.Hoover，A.W.Chow，M.M.Dolan，N.M.Hall and R.J.Feriauto，
J.Med.Chem.，7，251(1964)，
3)H.Gilman and R.D.Gorsich，J.Am.Chem.Soc.，78，2217(1956)，
4)M.Orchin and E.Oscar Woolfolk，67，122(1945)
〔式中，各記號(hào)意義與前面相同〕
由此制得的化合物(Ⅰ)及其鹽毒性不大，對(duì)血管緊張素Ⅱ的血管收縮和高血壓作用有很強(qiáng)的抑制能力，對(duì)動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物(如人，狗，兔，鼠等)起降低血壓的作用，因此，不僅可用來治療高血壓，還可用于治療循環(huán)性疾病諸如心力衰竭(心臟肥大，心臟閉鎖不全，心肌梗塞等)，大腦中風(fēng)癥，帶尿蛋白的腎炎，動(dòng)脈硬化等。
為供上面的治療使用，化合物(Ⅰ)及其鹽可做成口服或非口服給藥的藥劑或配方，如粉劑，粒劑，片劑，膠囊，針劑等。它們可單由至少一種上述化合物組成，也可由這類化合物同藥理上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑的混合物組成。
劑量隨要治療的疾病，癥狀，對(duì)象及給藥方法而有所不同。在用來治療成人的原發(fā)性高血壓時(shí)，口服的日劑量1～50毫克或靜脈注射的日劑量1～30毫克宜分成2到3次給藥。
〔操作實(shí)施例〕
通過下面的配方實(shí)施例，參照實(shí)例，操作實(shí)施例及實(shí)驗(yàn)實(shí)例，將對(duì)本發(fā)明作更具體的說明，不過，它們不應(yīng)被解釋成以任何形式限制本發(fā)明。
配方實(shí)施例
當(dāng)采用本發(fā)明的化合物(Ⅰ)治療循環(huán)紊亂時(shí)諸如高血壓，心臟病，大腦中風(fēng)癥，帶蛋白尿的腎炎，動(dòng)脈硬化等，可按照如下面的配方使用
1.膠囊
(1)2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸 10毫克
(2)乳糖 90毫克
(3)微晶纖維素 70毫克
(4)硬脂酸鎂 10毫克
一個(gè)膠囊180毫克
將(1)，(2)，(3)及(4)的一半混合並造粒，往粒子里添加(4)的其余一半，把全體裝入明膠膠囊。
2.片劑
(1)2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸 10毫克
(2)乳糖 35毫克
(3)玉米淀粉 150毫克
(4)微晶纖維素 30毫克
(5)硬脂酸鎂 5毫克/
一片230毫克
將(1)，(2)，(3)，(4)的2/3，(5)的1/2混合並造粒，往粒子里添加(4)和(5)的其余部分，然后將混合物制成片。
3.針劑
(1)2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸鈉鹽 10毫克
(2)肌醇 100毫克
(3)苯甲醇 20毫克/
一個(gè)安瓿 130毫克
將(1)，(2)和(3)溶于注射用蒸餾水中，使全部體積為2毫升，把它裝入一個(gè)安瓿。整個(gè)過程在無菌條件下進(jìn)行。
4.膠囊
(1)2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸 10毫克
(2)乳糖 90毫克
(3)微晶纖維素 70毫克
(4)硬脂酸鎂 10毫克/
一個(gè)膠囊 180毫克
將(1)，(2)，(3)及(4)的一半混合並造粒，往粒子里添加入(4)的其余部分，並全部裝入明膠膠囊
5.片劑
(1)2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸 10毫克
(2)乳糖 35毫克
(3)玉米淀粉 150毫克
(4)微晶纖維素 30毫克
(5)硬脂酸鎂 5毫克/
一片 230毫克
將(1)，(2)，(3)，(4)的2/3，及(5)的1/2混合並造粒，往粒子里添加入(4)和(5)的其余部分，然后將混合物壓制成片。
6.針劑
(1)2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸鈉鹽 10毫克
(2)肌醇 100毫克
(3)苯甲醇 20毫克/
一個(gè)安瓿 130毫克
將(1)，(2)，(3)溶解于注射用蒸餾水中，使全部體積為2毫升，把它裝入一個(gè)安瓿。整個(gè)過程在無菌條件下進(jìn)行。
7.膠囊
(1)2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸乙酸基甲酯 10毫克
(2)乳糖 90毫克
(3)微晶纖維素 70毫克
(4)硬脂酸鎂 10毫克/
一個(gè)膠囊 180毫克
將(1)，(2)，(3)及(4)的一半混合並造粒，往粒子里添加(4)的其余部分，並全部裝入明膠膠囊。
8.片劑
(1)2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸乙酸基甲酯 10毫克
(2)乳糖 35毫克
(3)玉米淀粉 150毫克
(4)微晶纖維素 30毫克
(5)硬脂酸鎂 5毫克/
一片 230毫克
將(1)，(2)，(3)及(4)的2/3，(5)的1/2混合並造粒，往粒子里添加(4)和(5)的其余部分，然后將混合物壓制成片。
參照實(shí)例1
2-丁基噻吩并〔3，4-d〕咪唑
將3，4-二氨基噻吩(1，7克)和鹽酸戊亞胺酸乙酯鹽酸化合物(3.0克)與乙醇(30毫升)的混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，將殘?jiān)苡谝宜嵋阴ネ柡蚇aHCO3水溶液的混合物中。用水洗滌有機(jī)層，干燥，並濃縮而干。提濃物用硅膠柱色譜純化得結(jié)晶產(chǎn)物，用異丙醚重結(jié)晶得無色結(jié)晶(0.72克，27%)，熔點(diǎn)118～120℃，1H-NMR(核磁共振譜)(200MH2，CDCl3)δ0.95(3H，t)，1.35-1.54(2H，m)，1.73-1.88(2H，m)，2.79(2H，t)，6.75(2H，brs)，8.50(1H，br s)。紅外IR(KBr)cm-13200-2200，1530，1480，1440，1390，1240，1230，1160，830，815，760，740。
參照實(shí)例2
2，3-二氫化-4-甲基-2-氧代噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將3，4-二氨基-2-甲基噻吩-5-羧酸甲酯(1.9克)和N，N′-二羰基二咪唑(1.8克)與10毫升DMF的混合物在50℃攪拌一小時(shí)。往反應(yīng)混合物里加水得到結(jié)晶產(chǎn)物。用甲醇重結(jié)晶得無色針狀物(2.0克，95%)，熔點(diǎn)341-343℃(分解)。1H-NMR(200MHZ，DMSO-d6)δ2.33(3H，s)，3.74(3H，S)，10.71(1H，S)，11.06(1H，S)。
IR(KBr)cm-13320，3150，1735，1680，1590，1445，1360，1285，1200，1100，975，810，755，745。
作C8H8N2O3S的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值45.28;3.80;13.20
測定值45.44;3.72;13.23
參照實(shí)例3
2，3-二氫化-4-甲基-2-硫代噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-6-羧酸甲酯
將3，4-二氨基-2-甲基噻吩-5-羧酸甲酯(1.0克)和N，N′-磁代羰基二咪唑(1.1克)與DMF(5毫升)的混合物在50℃攪拌一小時(shí)。往反應(yīng)混合物里加水得到結(jié)晶產(chǎn)物。用DMF-水重結(jié)晶得到無色棱晶(1.2克，定量產(chǎn)率)，熔點(diǎn)285-288℃(分解)。
1HNMR(200MHZ，DMSO-d6)δ2.41(3H，S)，3.76(3H，S)，12.5(1H，brS)。
IR(KBr)cm-11700，1570，1485，1440，1425，1415，1330，1200，1180，1100，750。
參照實(shí)例4
2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將2，3-二氫化-4-甲基-2-硫代噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(1.1克)，乙基碘(0.75克)，2NNaoH(2.4毫升)及甲醇(30毫升)的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，往其中加水得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯-己烷混合物重結(jié)晶得無色棱晶(1.0克，83%)，熔點(diǎn)159-160℃。
1H-NMR(200MHZ，CDCl3)δ1.44(3H，t)，2.62(3H，S)3.30(2H，q)，3.87(3H，S)，9.55(1H，br s)。
IR(KBr)cm-11690，1675，1665，1650，1620，1545，1465，1440，1330，1320，1240，1120，1105。
參照實(shí)例5
4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將3，4-二氨基-2-甲基噻吩-5-羧酸甲酯(1.9克)與甲酸(5ml)的混合物在回流下加熱4小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，往其中加水，然后濾去不溶物。濾液用NaHCO3水溶液中和得結(jié)晶產(chǎn)物。用甲醇重結(jié)晶得淺棕色棱晶(0.2克，38%)，熔點(diǎn)266-267℃(分解)。
作C8H8N2O2S的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值48.97 4.11 14.28
測定值49.05 3.95 14.12
1H-NMR(90MHZ，DMSO-d6)δ2.60(3H，S)，3.79(3H，S)，8.20(1H，S)
IR(KBr)cm-11690，1525，1505，1465，1440，1370，1315，1300，1265，1200，1160，1100，945，875，760。
按照參照實(shí)例4基本上相同的方法，合成下列化合物。
參照實(shí)例13
2-丁基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-噻吩并〔3，4-d〕咪唑
將氫化鈉(60%，油狀，0.13克)加到2-丁基噻吩并〔3，4-d〕咪唑(0.54克)與DMF(3毫升)的溶液中?；旌衔镌诒±鋮s下攪拌15分鐘，往其中添加4-〔2-(N-三苯甲基四唑-5-基)苯基〕芐溴，接著在室溫再攪拌2小時(shí)。往反應(yīng)混合物里加水，用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)層用水洗滌，干燥並濃縮至干。用硅膠柱色譜純化該提濃物。將由此得到的三苯甲基化合物溶于甲醇(18毫升)和氯仿(6毫升)的混合物中。往溶液里加入1N鹽酸(7.5毫升)，將混合物在室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。把反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物用水懸浮。調(diào)節(jié)混合物的PH到3-4，並用氯仿萃取。有機(jī)層用水洗滌，干燥，並濃縮至干。用硅膠柱色譜純化該提濃物得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯-甲醇混合物重結(jié)晶得無色結(jié)晶(0.53克，41%)，熔點(diǎn)209-211℃。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.88(3H，t)，1.27-1.46(2H，m)，1.59-1.74(2H，m)，5.22(2H，s)，6.66(1H，d)，7.05(1H，d)，7.08(2H，d)，7.18(2H，d)，7.50-7.71(4H，m).
IR(KBr)cm-11595，1520，1470，1440，1430，1400，815，770，760，725.
作C23H22N6S.O.2H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值66.07;5.40;20.10
實(shí)驗(yàn)值66.10;5.25;20.29
參照實(shí)例14
2-乙硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯14a)3，4-二氨基噻吩-2-羧酸甲酯
按照下列文獻(xiàn)〔F.G.M.Vogel，J.Paust & A，Neurrenbach，Liebigs Ann Chem，1972(1980)，以及A.Fliri & K.Hohenlohe-Oehringen，Chem.Ber.，113，607(1980)〕所述的方法制得無色結(jié)晶狀的題頭化合物。
熔點(diǎn)95～97℃
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.83(3H，s)，6.40(1H，s).
14b)2-巰基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-羧酸甲酯
采用參照實(shí)例3的同樣步驟從參照實(shí)驗(yàn)14a)所得的3，4-二氨基噻吩-2-羧酸甲酯制得淡黃色結(jié)晶狀的題頭化合物，熔點(diǎn)250～255℃(分解)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.79(3H，s)，7.13(1H，s).
14c)2-乙硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用參照實(shí)例4同樣的步驟用參照實(shí)例14b)所得的2-巰基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-羧酸甲酯制得無色棱晶狀的題頭化合物，熔點(diǎn)164-165℃
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48(3H，t)，3.32(2H，q)，3.91(3H，s)，7.18(1H，s)，9.21(1H，br s).
操作實(shí)施例1
2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將氫化鈉(60%油，0.13克)在冰冷卻下加到2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.77克)與8毫升DMF的溶液中，混合物在冰浴冷卻下攪拌15分鐘，往其中加入4-〔2′-(N-三苯甲基四唑-5-基)苯基〕芐溴(1.8克)，接著再在室溫?cái)嚢?小時(shí)。往反應(yīng)混合物里加水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。用水洗滌有機(jī)層，干燥，然后濃縮至干。用硅膠柱色譜純化提濃物得第一級(jí)分(1-取代化合物)及第二級(jí)分(3-取代化合物)。將由第一級(jí)分所得的黃漿(三苯甲基化合物)溶于氯仿(10毫升)與甲醇35毫升的混合物中，加入1.7毫升1NHCl并在室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。濃縮反應(yīng)混合物至干并往其中加水。用1N NaoH調(diào)節(jié)混合物的PH到3～4，然后用氯仿萃取。萃取液用水洗滌，干燥並濃縮。用硅膠柱色譜純化提濃物。將所得粗產(chǎn)物結(jié)晶用乙酸乙酯-甲醇混合溶劑重結(jié)晶得無色針狀產(chǎn)物(0.69克，46%)，熔點(diǎn)216-218℃(分解)。
作C24H22N6O2S2的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值58.76;4.52;17.13
測定值58.48;4.41;16.89
參照實(shí)例15
2-乙硫基-4-甲基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
由操作實(shí)施例1所述第二級(jí)分所得的結(jié)晶被溶于氯仿(5毫升)。往溶液里添加1N HCl(1.0毫升)，混合物于室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。用1N NaOH調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的PH到3-4並濃縮至干。往提濃物里加水並用氯仿萃取該混合物。萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，並濃縮至干。用硅膠柱色譜純化提濃物得結(jié)晶產(chǎn)物。用氯仿-異丙醚混合溶劑重結(jié)晶得淡黃色結(jié)晶(0.1克，7%)，熔點(diǎn)192～196℃(分解)
作C24H22N6O2S2的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值58.76;4.52;17.13
實(shí)驗(yàn)值59.16;4.65;17.31
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t)，2.28(3H，s)，3.28(2H，q)，3.73(3H，s)，5.20(2H，s)，7.01-7.11(4H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.44-7.59(2H，m)，7.90-7.94(1H，m).
IR(KBr)cm-11690，1530，1440，1410，1360，1310，1280，1270，1190，1110，760.
操作實(shí)施例2
2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
將2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.25克)溶于甲醇(8毫升)同1N NaOH(1.5毫升)的混合物中。在回流下加熱溶液12小時(shí)。用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的PH到3-4。往其中加水，然后用甲醇-乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶沉淀出的結(jié)晶得無色針狀產(chǎn)物(0.16克，67%)，熔點(diǎn)194-195℃(分解)。
作C23H20N6O2S2的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值 57.97;4.23;17.63
測定值 57.68;4.36;17.49
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t)，2.54(3H，s)，3.24(2H，q)，5.66(2H，s)，7.02-7.12(4H，m)，7.51-7.72(4H，m).
IR(KBr)cm-11680，1600，1530，1445，1300，1220，1190，1165，1085，775，750
參照實(shí)例16
2-乙硫基-4-甲基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按操作實(shí)施例2基本上同樣的步驟，用2-乙硫基-4-甲基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.1克)制得淺棕色晶狀題頭化合物(0.06克)，熔點(diǎn)192-195℃(分解)。
作C23H20N6O2S2·H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值57.32;4.31;17.44
測定值57.51;4.37;17.12
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.39(3H，t)，2.28(3H，s)，3.35(2H，q)，5.28(2H，s)，7.08(4H，s)，7.53-7.74(4H，m).
IR(KBr)cm-11610，1600，1530，1435，1410，1400，1360，1350，1280，1110，750
操作實(shí)施例3
4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將氫化鈉(60%油，48毫克)在冰冷卻下加到4-甲基噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-6-羧酸甲酯(0.20克)的DMF(2ml)溶液中。使混合物攪拌15分鐘，往其中加入4-〔2′-(N-三苯甲基四唑-5-基)苯基〕芐溴(0.68克)，再在室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。往反應(yīng)混合物里加水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液用水洗滌，干燥並濃縮至干。用硅膠柱色譜純化提濃物得第一級(jí)分及第二級(jí)分。由第一級(jí)分所得油狀物被溶于氯仿(3毫升)-甲醇(12毫升)混合溶劑中，加入0.5毫升1N HCl，使混合物在室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。真空脫除溶劑。往殘?jiān)锛铀?，?N NaOH調(diào)節(jié)其PH到3-4，再用氯仿萃取。萃取液用水洗滌，干燥並濃縮至干。用硅膠柱色譜純化提濃物。所得結(jié)晶用乙酸乙酯-己烷混合溶劑重結(jié)晶得無色針狀物(0.12克，28%)，熔點(diǎn)188-189℃。
作C22H18N6O2S·0.2H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值60.87;4.27;19.36
測定值60.83;4.17;19.24
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.59(3H，s)，3.71(3H，s)，5.65(2H，s)，7.06(2H，d)，7.14(2H，d)，7.49-7.71(4H，m)，8.40(1H，s).
IR(KBr)cm-11680，1600，1530，1425，1330，1275，1225，1140，1080，880，750.
參照實(shí)例17
6-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-羧酸甲酯
由操作實(shí)施例3所述第二級(jí)分制得的結(jié)晶產(chǎn)物被溶于氯仿(3毫升)-甲醇(12毫升)混合溶劑中。往溶液里加1N HCl(0.5毫升)，使混合物在室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。真空脫除溶劑，往殘?jiān)锛铀?。?N NaOH調(diào)節(jié)混合物的PH到3-4，再用氯仿萃取。萃取液用水洗滌，干燥並濃縮至干。用硅膠柱色譜純化提濃物。由此所得結(jié)晶產(chǎn)物用乙酸乙酯-甲醇混合溶劑重結(jié)晶得淡黃色棱晶(50毫克，12%)，熔點(diǎn)225-227℃(分解)。
作C22H18N6O2S·0.2H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值60.87;4.27;19.36
測定值60.83;4.20;19.30
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.29(3H，s)，3.73(3H，s)，5.42(2H，s)，7.10(4H，s)，7.52-7.72(4H，m)，8.51(1H，s).
IR(KBr)cm-11690，1500，1445，1435，1330，1285，1200，1110.
參照實(shí)例18
5-〔4′-(4，6-二溴-2-丁基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-1-基)-甲基聯(lián)苯-2-基〕四唑鉀鹽
將溴(0.11克)的醋酸(0.5毫升)溶液逐滴加到2-丁基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑(0.15克)的醋酸(3毫升)溶液中。使混合物于室溫?cái)嚢枰恍r(shí)，接著真空脫除溶劑。往殘?jiān)锛铀?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌並干燥。真空脫除溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜純化。將所得漿狀物溶于甲醇(1毫升)，往其中加2-乙基己酸鉀鹽(87毫克)。將甲苯(10毫升)加到混合物中，在減壓下濃縮。過濾收集所得沉淀物並干燥得微細(xì)結(jié)晶產(chǎn)物(47毫克，21%)，熔點(diǎn)246-248℃(分解)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.85(3H，t)，1.28-1.42(2H，m)，1.55-1.70(2H，m)，5.30(2H，s)，6.98(2H，d)，7.13(2H，d)，7.24-7.37(3H，m)，7.52-7.57(1H，m).
IR(KBr)cm-11490，1475，1405，1355，1110，760.
作C23H19Br2KN6S·0.5H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值44.60;3.25;13.57
測定值44.49;3.15;13.59
操作實(shí)施例4
4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑)-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
將4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.1克)與1N NaOH(1.5毫升)和甲醇(5毫升)的混合物在回流下加熱兩天。用1N HCl中和該反應(yīng)混合物得結(jié)晶產(chǎn)物。用甲醇-乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶得無色結(jié)晶(0.1克，定量產(chǎn)率)熔點(diǎn)187-189℃(分解)。
作C21H16N6O2S·1/4MeOH·1/2H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值59.43;4.22;19.57
測定值59.52;4.21;19.32
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.57(3H，s)，5.66(2H，s)，7.05(2H，d)，7.18(2H，d)，7.48-7.70(4H，m)，8.36(1H，s).
IR(KBr)cm-11680，1605，1525，1505，1330，1255，1240，1215，1150，775，765.
操作實(shí)施例5
2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-6-羧酸新戊酰氧甲酯
5a)2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
將三苯甲基氯化物(0.6克)加到2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基〕聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸(0.92克)及三乙胺(0.3毫升)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。使混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物用水洗滌，干燥，接著真空脫除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯-己烷混合溶劑重結(jié)晶得無色針狀物(1.36克，98%)，熔點(diǎn)138-140℃。
作C42H34N6O2S2的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值70.17;4.77;11.69
測定值69.99;4.74;11.65
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t)，2.62(3H，s)，3.22(2H，q)，5.51(2H，s)，6.88-7.04(10H，m)，7.16-7.32(10H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.85-7.90(1H，m).
IR(KBr)cm-11690，1650，1600，1530，1445，1410，1310，1260，1230，1190，1160，755，740，690.
5b)2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸新戊酰氧甲酯
將K2CO3(0.15克)和新戊酰氧碘甲烷(0.25克)加到三苯甲基化合物(0.6克，由操作實(shí)施例5a制得)的DMF(5毫升)溶液，使混合物于室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。往其中加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌並干燥，接著蒸發(fā)溶劑得漿狀物。將它溶于甲醇(10毫升)-氯仿(5毫升)混合溶劑中。往溶液里加入1N HCl(6毫升)，使混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。經(jīng)濃縮往里加水，接著用氯仿萃取。萃取液用水洗滌並干燥，然后真空脫除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化得無色粉末狀結(jié)晶(0.33克，67%)，熔點(diǎn)107-110℃(分解)。
作C29H30N6O4S2的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值58.96;5.12;14.23
測定值58.84;5.37;13.93
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(9H，s)，1.42(3H，t)，2.63(3H，s)，3.30(2H，q)，5.67(2H，s)，7.14-7.25(4H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.50-7.64(2H，m)，8.17-8.21(1H，m)
IR(KBr)cm-12975，1750，1730，1700，1600，1480，1450，1320，1230，1165，1130，1080，1060，1030，985，750，730.
操作實(shí)施例6
2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸1-(環(huán)己酯氧基)乙酯
將K2CO3(0.15克)，1-(環(huán)己酯氧基)氯乙烷(0.21克)及碘化鉀(85毫克)加到2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸(0.6克，由操作實(shí)施例5a制得)的DMF(5毫升)溶液中。使混合物在60℃攪拌一小時(shí)。往其中加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，然后真空脫除溶劑得漿狀物，將它溶于甲醇(10毫升)和氯仿(5毫升)中。加入1N的HCl(6毫升)，使混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮至干，往其中加水，然后用氯仿萃取。萃取液用水洗滌，干燥，接著真空脫除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化得無色粉狀結(jié)晶產(chǎn)物(0.36克，66%)，熔點(diǎn)105-108℃(分解)。
作C32H34N6O5S2的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值59.42;5.30;12.99
測定值59.66;5.56;12.58
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.17-1.85(16H，m)，2.64(3H，s)，3.31(2H，q)，4.46-4.58(1H，m)，5.68(2H，d)，6.87(1H，q)，7.14(4H，s)，7.41-7.46(1H，m)，7.48-7.63(2H，m)，8.08-8.13(1H，m)
IR(KBr)cm-12950，1755，1690，1450，1320，1275，1260，1230，1165，1050，1020，1000，935，900，750.
操作實(shí)施例7
4-甲基-2-甲硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如操作實(shí)施例基本相同的步驟，用4-甲基-2-甲硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.94克)制得淡黃色針狀題頭化合物(0.85克，45%)，熔點(diǎn)221-225℃。
作C23H20N6O2S2·0.4H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值57.10;4.33;17.37
測定值57.34;4.30;17.19
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.56(3H，s)，2.65(3H，s)，3.69(3H，s)，5.63(2H，s)，7.06(4H，s)，7.50-7.70(4H，m).
IR(KBr)cm-11700，1600，1460，1430，1425，1320，1235，1185，1170，1090，750.
操作實(shí)施例8
4-甲基-2-丙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如操作實(shí)施例1基本相同的步驟用4-甲基-2-丙硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(1.0克)制得無色片狀題頭化合物(1.0克，53%)，熔點(diǎn)222-226℃(分解)。
作C25H24N6O2S2·0.5H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值58.46;4.91;16.36
測定值58.39;4.87;16.31
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.63-1.80(2H，m)，2.55(3H，s)，3.24(2H，t)，3.68(3H，s)，5.63(2H，s)，7.05(4H，s)，7.51-7.71(4H，m).
IR(KBr)cm-11700，1600，1455，1430，1320，1240，1165，1085，750.
參照實(shí)施例19
4-甲基-2-丙硫基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如參照實(shí)施例15基本相同的步驟，用4-甲基-2-丙硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(1.0克)制得無色結(jié)晶題頭化合物(82毫克，4%)，熔點(diǎn)203-208℃(分解)。
作C25H24N6O2S2·0.5H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值58.46;4.91;16.36
測定值58.55;4.76;16.12
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.00(3H，t)，1.68-1.86(2H，m)，2.29(3H，s)，3.36(2H，t)，3.78(3H，s)，5.31(2H，s)，7.03-7.12(4H，m)，7.51-7.73(4H，m).
IR(KBr)cm-11690，1530，1440，1430，1410，1360，1340，1320，1270，1190，1105，1070，755.
操作實(shí)施例9
2-烯丙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如操作實(shí)施例1基本相同的步驟，用2-烯丙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯制得無色針狀產(chǎn)物(0.7克，44%)，熔點(diǎn)203-205℃(分解)。
作C25H22N6O2S2的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值59.74;4.41;16.72
測定值59.51;4.36;16.59
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.56(3H，s)，3.67(3H，s)，3.95(2H，d)，5.12-5.18(1H，m)，5.28-5.37(1H，m)，5.63(2H，s)，5.87-6.08(1H，m)，7.06(4H，s)，7.51-7.72(4H，m)
IR(KBr)cm-11680，1595，1450，1425，1315，1235，1160，1085，750.
參照實(shí)施例20
2-烯丙硫基-4-甲基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如參照實(shí)施例15基本相同的步驟，用2-烯丙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.7克)制得無色針狀產(chǎn)物(16毫克，1.0%)，熔點(diǎn)132-140℃(分解)。
作C25H22N6O2S2·0.5H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值58.69;4.53;16.43
測定值58.73;4.36;16.27
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.29(3H，s)，3.77(3H，s)，4.06(2H，d)，5.16-5.22(1H，m)，5.30(2H，s)，5.34-5.44(1H，m)，5.93-6.16(1H，m)，7.02-7.12(4H，m)，7.49-7.67(4H，m).
操作實(shí)施例10
2-異丙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如操作實(shí)施例1基本相同的步驟，用2-異丙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.82克)制得無色針狀產(chǎn)物(0.62克，41%)，熔點(diǎn)210-214℃(分解)。
作C25H24N6O2S2的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值59.50;4.79;16.65
測定值59.36;4.80;16.71
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.40(6H，d)，2.56(3H，s)，3.68(3H，s)，3.89-4.03(1H，m)，5.61(2H，s)，7.03(4H，s)，7.49-7.70(4H，m).
IR(KBr)cm-11680，1590，1445，1425，1325，1315，1240，1160，1150，1085，750.
參照實(shí)施例21
2-異丙硫基-4-甲基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如參照實(shí)施例15基本相同的步驟用2-異丙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.82克)制得無色結(jié)晶產(chǎn)物(12毫克，0.8%)，熔點(diǎn)132-138℃(分解)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.46(6H，d)，2.29(3H，s)，3.77(3H，s)，4.01-4.19(1H，m)，5.28(2H，s)，7.00-7.11(4H，m)，7.47-7.66(4H，m).
操作實(shí)施例11
2-丁硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如操作實(shí)施例1基本相同的步驟，從2-丁硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(1.10克)制得淡黃色棱晶產(chǎn)物(0.8克，40%)，熔點(diǎn)196-198℃(分解)。
作C28H26N6O2S2的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值60.86;5.05;16.20
測定值59.86;5.04;15.96
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.88(3H，t)，1.29-1.47(2H，m)，1.60-1.75(2H，m)，2.55(3H，s)，3.26(3H，t)，3.68(3H，s)，5.62(2H，s)，7.04(4H，s)，7.50-7.70(4H，m)
IR(KBr)cm-11690，1600，1450，1430，1420，1315，1230，1160，1085，750.
參照實(shí)施例22
2-丁硫基-4-甲基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如參照實(shí)施例15基本相同的步驟從2-丁硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(1.10克)制得淡黃色棱晶產(chǎn)物(12毫克，0.6%)，熔點(diǎn)108-110℃(分解)。
作C26H26N6O2S2·H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值58.19;5.26;15.66
測定值58.48;4.93;15.21
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.93(3H，t)，1.34-1.52(2H，m)，1.66-1.81(2H，m)，2.28(3H，s)，3.38(3H，t)，3.76(3H，s)，5.29(2H，s)，7.01-7.11(4H，m)，7.49-7.67(4H，m).
操作實(shí)施例12
2-己硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如操作實(shí)施例1基本相同的步驟從2-己硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(1.25克)制得無色針狀產(chǎn)物(0.75克，31%)，熔點(diǎn)135-136℃(分解)。
作C28H30N6O2S2的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值61.51;5.53;15.37
測定值61.28;5.53;15.30
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.26-1.45(6H，m)，1.67-1.82(2H，m)，2.58(3H，s)，3.27(3H，t)，3.77(3H，s)，5.73(2H，s)，7.14-7.24(4H，m)，7.28-7.42(1H，m)，7.49-7.63(2H，m)，7.17-8.22(1H，m).
IR(KBr)cm-11680，1595，1450，1425，1315，1235，1190，1160，1085，750.
參照實(shí)施例23
2-己硫基-4-甲基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基〕-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如參照實(shí)施例15基本相同的步驟從2-己硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(1.25克)制得淡黃色結(jié)晶產(chǎn)物(18毫克，0.7%)，熔點(diǎn)152-154℃(分解)。
作C28H30N6O2S2·0.4H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值60.72;5.60;15.17
測定值60.91;5.36;15.18
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.89(3H，t)，3.31(3H，t)，3.74(3H，s)，5.22(2H，s)，7.03-7.13(4H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.46-7.60(2H，m)，7.95-8.00(1H，m).
操作實(shí)施例13
2-環(huán)己基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用如操作實(shí)施例1基本相同的步驟從2-環(huán)己硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.65克)制得無色針狀產(chǎn)物(0.48克，42%)，熔點(diǎn)169-171℃(分解)。
作C28H28N6O2S2·0.5H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值60.74;5.28;15.18
測定值60.93;5.21;15.15
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.25-1.77(8H，m)，2.08-2.17(2H，m)，2.61(3H，s)，3.77(3H，s)，3.83-3.95(1H，m)，5.74(2H，s)，7.14-7.24(4H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.49-7.63(2H，m)，8.19-8.23(1H，m).
IR(KBr)cm-11690，1605，1450，1440，1320，1240，1170，1100，760.
操作實(shí)施例14
2-烯丙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
將氫氧化鋰一水合物(0.15克)加到2-烯丙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑)-5-基〕聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.59克)與四氫呋喃(10毫升)和水(5毫升)的混合物，並在50℃使混合物攪拌20小時(shí)。將其濃縮至干，往殘?jiān)锛尤胨?。?N HCl調(diào)節(jié)溶液的PH為3-4得結(jié)晶產(chǎn)物。用甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶得無色結(jié)晶產(chǎn)物(0.35克，60%)，熔點(diǎn)135-136℃(分解)。
作C24H20N6O2S2·0.6H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值57.72;4.28;16.83
測定值57.74;4.26;16.98
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.54(3H，s)，3.93(2H，d)，5.10-5.16(1H，m)，5.27-5.36(1H，m)，5.66(2H，s)，5.85-6.06(1H，m)，7.06(4H，s)，7.50-7.70(4H，m).
IR(KBr)cm-11675，1595，1525，1440，1300，1220，1180，1160，1080，925，770，750
操作實(shí)施例15
4-甲基-2-甲硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用如操作實(shí)施例14基本相同的方法從4-甲基-2-甲硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.71克)制得無色結(jié)晶狀(0.35克，51%)題頭化合物，熔點(diǎn)188-190℃(分解)。
作C22H18N6O2S2·0.2H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值56.69;3.98;18.03
測定值56.59;3.79;18.01
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.54(3H，s)，2.64(3H，s)，5.66(2H，s)，7.03-7.13(4H，m)，7.51-7.71(4H，m).
IR(KBr)cm-11650，1640，1590，1530，1450，1435，1340，1325，1305，1170，750.
操作實(shí)施例16
4-甲基-2-丙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作實(shí)施例14基本相同的方法從4-甲基-2-丙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.84克)制得無色結(jié)晶狀題頭化合物(0.5克，62%)，熔點(diǎn)161-162℃(分解)。
作C24H22N6O2S2·0.4H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值57.91;4.62;16.88
測定值57.90;4.43;16.90
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.61-1.80(2H，m)，2.53(3H，s)，3.23(2H，t)，5.67(2H，s)，7.02-7.11(4H，brs)，7.49-7.71(4H，m).
IR(KBr)cm-11680，1600，1530，1445，1305，1225，1190，1185，1165，770，750.
參照實(shí)施例24
4-甲基-2-丙硫基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作實(shí)施例14基本相同的方法從4-甲基-2-丙硫基-3-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(45毫克)制得無色結(jié)晶狀題頭化合物(28毫克，65%)，熔點(diǎn)192-197℃。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.99(3H，t)，1.67-1.85(2H，m)，0.28(3H，s)，3.35(2H，t)，5.29(2H，s)，7.08(4H，s)，7.52-7.73(4H，m).
操作實(shí)施例17
2-異丙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作實(shí)施例14基本相同的方法，從2-異丙基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.55克)制得無色針狀題頭化合物(0.37克，68%)，熔點(diǎn)182-184℃(分解)。
作C24H22N6O2·0.5H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值57.70;4.64;16.82
測定值57.87;4.95;16.88
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.39(6H，d)，2.55(3H，s)，3.88-4.03(1H，m)，5.66(2H，s)，7.06(4H，s)，7.51-7.72(4H，m).
IR(KBr)cm-11650，1640，1590，1530，1450，1430，1380，1240，1160，1150，930，770，750.
操作實(shí)施例18
2-丁硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作實(shí)施例14基本相同的方法從2-丁硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.65克)制得無色針狀題頭化合物(0.47克，74%)，熔點(diǎn)161-163℃(分解)。
作C25H24N6O2S2·0.4H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值58.67;4.88;16.42
測定值58.64;4.60;16.58
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.28-1.47(2H，m)，1.60-1.74(2H，m)，2.54(3H，s)，3.25(3H，t)，5.66(2H，s)，7.07(4H，s)，7.50-7.70(4H，m).
IR(KBr)cm-11640，1590，1530，1450，1315，1160，770，750
操作實(shí)施例19
2-己硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作實(shí)施例14基本相同的方法，從2-己硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.6克)制得無色針狀題頭化合物(0.47克，78%)，熔點(diǎn)150-152℃(分解)。
作C27H28N6O2S2·0.7H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值59.47;5.43;15.41
測定值59.31;5.36;15.51
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.21-1.39(6H，m)，1.60-1.77(2H，m)，2.53(3H，s)，3.24(3H，t)，5.65(2H，s)，7.01-7.10(4H，m)，7.49-7.70(4H，m).
IR(KBr)cm-11650，1640，1600，1530，1460，1440，1320，1260，1250，1160，775，750.
操作實(shí)施例20
2-環(huán)己基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作實(shí)施例14基本相同的方法從2-環(huán)己硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.4克)制得無色針狀題頭化合物(0.25克，64%)，熔點(diǎn)187-190℃(分解)。
作C27H26N6O2S2·0.5H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值60.09;5.04;15.57
測定值60.02;4.81;15.51
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.73(8H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.54(3H，s)，3.77-3.90(1H，m)，5.66(2H，s)，7.05(4H，s)，7.50-7.71(4H，m).
IR(KBr)cm-11640，1600，1540，1460，1450，1440，1335，1320，1260，1250，1160，940，760.
操作實(shí)施例21
2-乙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
按照操作實(shí)施例1基本相同的方法從2-乙硫基-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.5克)制得無色針狀題頭化合物(0.35克，36%)，熔點(diǎn)204-206℃(分解)。
作C23H20N6O2S2的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值57.97;4.23;17.63
測定值57.79;3.96;17.44
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t)，3.21(2H，q)，3.79(3H，s)，5.74(2H，s)，6.93(1H，s)，7.10-7.20(4H，m)，7.38-7.42(1H，m)，7.53-7.64(2H，m)，8.15-8.20(1H，m).
IR(KBr)cm-11700，1585，1450，1430，1420，1320，1250，1230，1165，1100，1045，755，745.
參照實(shí)施例25
2-乙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-羧酸甲酯
按照參照實(shí)施例15基本相同的方法從2-乙硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-羧酸甲酯(0.5克)制得無色針狀題頭化合物(0.27克，27%)，熔點(diǎn)173-175℃(分解)。
作C23H20N6O2S2·0.1H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值57.75;4.26;17.57
測定值57.91;4.07;17.22
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t)，3.34(2H，q)，3.79(3H，s)，5.09(2H，s)，6.54(1H，s)，7.10(4H，q)，7.30-7.34(1H，m)，7.47-7.58(2H，m)，7.96-8.00(1H，m).
IR(KBr)cm-11700，1520，1440，1430，1415，1400，1360，1350，1310，1190，1160，1100，760.
操作實(shí)施例22
2-乙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作實(shí)施例14基本相同的方法從2-乙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.2克)制得無色針狀題頭化合物(0.17克，87%)，熔點(diǎn)199-201℃。
作C22H18N6O2S2·0.2H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值56.47;4.01;17.96
測定值56.68;3.68;17.59
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t)，3.24(2H，q)，5.67(2H，s)，7.02-7.12(4H，m)，7.49-7.70(5H，m).
IR(KBr)cm-11690，1590，1500，1440，1410，1360，1340，1315，1240，1180，750，735.
參照實(shí)施例26
2-乙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-羧酸
按照操作實(shí)施例14基本相同的方法從2-乙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-羧酸甲酯(0.15克)制得無色針狀題頭產(chǎn)物(0.1克，68%)，熔點(diǎn)220-222℃(分解)。
作C22H18N6O2S2·0.5H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值56.04;4.06;17.82
測定值55.86;4.10;17.93
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.39(3H，t)，3.35(2H，q)，5.18(2H，s)，7.09(2H，d)，7.14(1H，s)，7.23(2H，d)，7.51-7.73(4H，m).
IR(KBr)cm-11675，1520，1435，1360，1335，1290，1270，1250，1180，1160，770，745.
操作實(shí)施例23
2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
23a)1-〔2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將氫化鈉(60%油，0.98克)在冰冷卻下加到2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(5.7克)的DMF(30毫升)溶液中。反應(yīng)混合物經(jīng)攪拌20分鐘后，往里逐滴加入(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基溴化物(7.25克)的DMF(20毫升)溶液，然后于室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。往反應(yīng)混合物里加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌並干燥，接著真空脫除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得淡黃色棱晶(7.6克，77%)，熔點(diǎn)149-151℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t)，2.63(3H，s)，3.31(2H，q)，3.78(3H，s)，5.76(2H，s)，7.29(2H，d)，7.38-7.51(4H，m)，7.58-7.66(1H，m)，7.72-7.77(1H，m).
IR(KBr)cm-12220，1690，1600，1450，1430，1315，1300，1230，1160，1085，770，750.
23b)1-〔〔2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-乙基亞磺酰-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將向氯過苯甲酸(3.3克)在冰冷卻下加到由操作實(shí)施例23a所得乙硫基化合物(7.2克)的二氯甲烷(100毫升)溶液中並使混合物攪拌一小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌該反應(yīng)混合物。溶液經(jīng)干燥並濃縮至干。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得淡黃色晶狀產(chǎn)物(7.0克，94%)，熔點(diǎn)150-151℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t)，2.72(3H，s)，2.99-3.30(2H，m)，3.82(3H，s)，5.97(1H，d)，6.43(1H，d)，7.32(2H，d)，7.39-7.52(4H，m)，7.59-7.68(1H，m)，7.73-7.76(1H，m).
IR(KBr)cm-12220，1700，1590，1530，1450，1435，1315，1230，1160，1090，1070，770，750.
23c)2-甲氧基-4-甲基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將甲醇鈉(甲醇溶液，0.62克)加到由操作實(shí)施例23b)所得乙基亞磺?；衔?1.0克)在甲醇(20毫升)中的懸浮液中。使混合物在回流下加熱30分鐘。將其濃縮至干得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶得淡黃色棱晶(0.79克，88%)，熔點(diǎn)181-182℃。
作C23H19N3O3S的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值66.17;4.59;10.07
測定值66.29;4.60;9.79
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.58(3H，s)，3.79(3H，s)，4.15(3H，s)，5.63(2H，s)，7.34(2H，d)，7.38-7.51(4H，m)，7.58-7.67(1H，m)，7.72-7.77(1H，m).
IR(KBr)cm-12225，1700，1620，1580，1540，1460，1450，1440，1400，1385，1335，1235，1110，1060，770，760.
23d)2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將操作實(shí)施例23c)所得氰基化合物(0.75克)和三甲基甲硅烷基疊氮化物(1.85克)與甲苯(20毫升)的混合物回流加熱24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，往里加水，然后用氯仿萃取。萃取液用水洗滌並干燥，接著真空蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶得無色針狀產(chǎn)物(0.67克，80%)，熔點(diǎn)173-175℃(分解)。
作C23H20N6O3S·0.3H3O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值59.29;4.46;18.04
測定值59.50;4.60;17.74
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.36(3H，s)，3.74(3H，s)，3.97(3H，s)，5.57(2H，s)，7.10-7.20(4H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.49-7.64(2H，m)，8.09-8.13(1H，m).
IR(KBr)cm-11700，1615，1575，1540，1470，1460，1440，1410，1390，1380，1340，1320，1230，1100，1070，1000，760.
操作實(shí)施例24
3-乙氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
24a)2-乙氧基-4-甲基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸乙酯
將操作實(shí)施例23b)所得乙基亞砜(1.0克)與含甲醇鈉(0.167克)的乙醇(20毫升)的混合物回流30分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮至干得結(jié)晶產(chǎn)物並用乙酸乙酯-乙醇重結(jié)晶得淡黃色針狀物(0.86克，89%)，熔點(diǎn)153-155℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t)，1.43(3H，t)，2.57(3H，s)，4.28(2H，q)，4.55(2H，q)，5.64(2H，s)，7.37(2H，d)，7.43-7.51(4H，m)，7.59-7.67(1H，m)，7.73-7.77(1H，m).
24b)2-乙氧基-4-甲基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將28%甲醇鈉(甲醇溶液，0.75克)加到由操作實(shí)施例24a)所得乙酯(0.86克)在甲醇(20毫升)中的懸浮液(20毫升)中，使混合物回流3小時(shí)。該反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮至干得結(jié)晶產(chǎn)物，用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶得無色針狀產(chǎn)物(0.78克，94%)，熔點(diǎn)155-156℃。
作C24H21N3O3S的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值66.80;4.91;9.74
測定值66.69;4.78;9.67
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t)，2.57(3H，s)，3.81(3H，s)，4.55(2H，q)，5.63(2H，s)，7.37(2H，d)，7.42-7.51(4H，m)，7.59-7.67(1H，m)，7.73-7.77(1H，m).
IR(KBr)cm-12225，1690，1620，1570，1535，1450，1330，1215，1060，760.
24c)2-乙氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑)-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
按照如操作實(shí)施例23d)基本相同的方法從操作實(shí)施例24b)所得氰基化合物(0.76克)制得無色針狀題頭化合物(0.66克，79%)，熔點(diǎn)193-195℃(分解)。
作C24H22N6O3S的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值60.75;4.67;17.71
測定值60.48;4.53;17.45
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t)，2.37(3H，s)，3.75(3H，s)，4.37(2H，d)，5.57(2H，s)，7.13(2H，d)，7.22(2H，d)，7.37-7.42(1H，m)，7.49-7.63(2H，m)，8.10-8.15(1H，m).
IR(KBr)cm-11685，1610，1570，1530，1440，1430，1380，1330，1230，1060，750.
操作實(shí)施例25
4-甲基-2-丙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
25a)4-甲基-2-丙氧基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
按照操作實(shí)施例23c)基本相同的方法，將由操作實(shí)施例23b)所得乙基亞磺?；衔?1.0克)，在丙醇鈉(0.2克甲醇鈉在20毫升丙醇中的溶液)中回流加熱30分鐘得無色針狀題頭化合物(0.4克，41%)，熔點(diǎn)188-190℃(分解)。
作C25H23N3O3S·0.2H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值66.86;5.25;9.36
測定值66.78;5.09;9.25
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，t)，1.73-1.91(2H，m)，2.57(3H，s)，3.81(3H，s)，4.44(2H，t)，5.64(2H，s)，7.36(2H，d)，7.42-7.51(4H，m)，7.54-7.67(1H，m)，7.73-7.78(1H，m).
IR(KBr)cm-12200，1685，1610，1570，1530，1440，1430，1360，1220，1090，750.
25b)4-甲基-2-丙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
按照操作實(shí)施例23c)基本相同的方法，使由操作實(shí)施例25a)所得氰基化合物(0.37克)在三甲基錫疊氮化物(0.85克)和甲苯(15毫升)的混合物中回流加熱16小時(shí)得無色針狀題頭化合物(0.35克，86%)，熔點(diǎn)206-208℃(分解)。
作C25H24N6O3S的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值61.46;4.95;17.20
測定值61.31;4.89;17.07
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(3H，t)，1.70-1.88(2H，m)，2.38(3H，s)，3.76(3H，s)，4.27(2H，t)，5.57(2H，s)，7.13(2H，d)，7.23(2H，d)，7.37-7.41(1H，m)，7.49-7.64(2H，m)，8.09-8.14(1H，m).
IR(KBr)cm-11690，1620，1575，1535，1470，1450，1440，1410，1370，1350，1340，1240，1070，970，760.
操作實(shí)施例26
2-乙氨基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
26a)2-乙氨基-4-甲基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將由操作實(shí)施例23b)所得乙基亞磺?；衔?.91克與乙胺10毫升的70%水溶液和乙醇(10毫升)的混合物置于高壓釜中于80℃加熱3小時(shí)。使反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物被溶于乙酸乙酯，用水洗滌並干燥。真空蒸去溶劑，然后將殘?jiān)霉枘z柱色譜純化得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得無色針狀物(0.45克，53%)，熔點(diǎn)190-191℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.18(3H，t)，2.56(3H，s)，3.38-3.52(2H，m)，3.76(3H，s)，3.96(1H，t)，5.73(2H，s)，7.32(2H，d)，7.40-7.56(4H，m)，7.60-7.69(1H，m)，7.74-7.79(1H，m).
IR(KBr)cm-13390，2225，1670，1620，1600，1545，1520，1450，1435，1340，1330，1240，760，750.
26b)2-乙氨基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
按照操作實(shí)施例23d)基本相同的方法，將操作實(shí)施例25a)所得氰基化合物(0.45克)及三甲基錫疊氮化物(1.1克)在甲苯(20毫升)中回流加熱24小時(shí)得無色針狀產(chǎn)物(0.27克，52%)，熔點(diǎn)252-255℃。
作C24H23N7O2S·0.5H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值59.74;5.01;20.32
測定值59.76;4.84;20.18
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(3H，t)，2.40(3H，s)，3.32(2H，q)，3.64(3H，s)，5.58(2H，s)，7.03(4H，s)，7.49-7.70(4H，m).
IR(KBr)cm-11705，1680，1670，1630，1480，1440，1340，1335，1270，1220，1095，1075，760.
操作實(shí)施例27
4-甲基-2-丙氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
27a)4-甲基-2-丙氨基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將乙基亞磺?；衔?1.0克，由操作實(shí)施例23b)制得)和丙胺(20毫升)回流加熱3天。把反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物被溶于乙酸乙酯，用水洗滌並干燥，然后真空蒸去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得淡黃色針狀產(chǎn)物(0.72克，75%)，熔點(diǎn)148-150℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.82(3H，t)，1.47-1.66(2H，m)，2.56(3H，s)，3.33-3.42(2H，m)，3.78(3H，s)，3.97(1H，t)，5.75(2H，s)，7.34(2H，d)，7.41-7.57(4H，m)，7.61-7.69(1H，m)，7.75-7.80(1H，m).
IR(KBr)cm-13375，2200，1680，1660，1615，1590，1540，1520，1440，1330，1230，1090，1070，750.
27b)4-甲基-2-丙氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-6-羧酸甲酯
按照操作實(shí)施例23d)基本相同的方法，使由操作實(shí)施例27a)所得氰基化合物(0.7克)與三甲基錫疊氮化物(1.62克)在甲苯(20毫升)中的混合物加熱回流24小時(shí)得無色針狀題頭化合物(0.66克，77%)，熔點(diǎn)204-208℃(分解)。
作C25H25N7O2S·0.5CHCl3的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值55.97;4.70;17.92
測定值56.08;4.54;17.68
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.82(3H，t)，1.46-1.64(2H，m)，2.40(3H，s)，3.25(2H，t)，3.66(3H，s)，5.61(2H，s)，7.04(4H，s)，7.49-7.70(4H，m).
IR(KBr)cm-11705，1670，1660，1630，1550，1480，1460，1440，1350，1340，1250，1215，1080，760.
操作實(shí)施例28
2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作實(shí)施例14基本相同的方法從操作實(shí)施例23所得的甲酯(0.5克)制得無色針狀題頭化合物(0.3克，61%)，熔點(diǎn)187-189℃(分解)。
作C22H18N6O3S·0.5H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值58.01;4.20;18.45
測定值57.79;4.29;18.35
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.47(3H，s)，4.05(3H，s)，5.51(2H，s)，7.04(2H，d)，7.12(2H，d)，7.50-7.70(4H，m).
IR(KBr)cm-11660，1620，1580，1540，1450，1400，1385，1375，1340，1320，1240，990，760，750.
操作實(shí)施例29
2-乙氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作實(shí)施例14基本相同的方法從操作實(shí)施例24所得的甲酯(0.45克)制得無色針狀題頭化合物(0.34克，75%)，熔點(diǎn)171-172℃(分解)
作C23H20N6O3S·H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值57.73;4.63;17.56
測定值57.88;4.67;17.20
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.31(3H，t)，2.46(3H，s)，4.46(2H，q)，5.49(2H，s)，7.04(2H，d)，7.13(2H，d)，7.47-7.67(4H，m).
IR(KBr)cm-11680，1615，1570，1540，1460，1420，1380，1350，1335，1320，1230，750.
操作實(shí)施例30
4-甲基-2-丙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作實(shí)施例14基本相同的方法從操作實(shí)施例25所得的甲酯(0.23克)制得無色針狀題頭化合物(0.16克，67%)，熔點(diǎn)173-175℃(分解)。
作C24H22N6O3S·0.7H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值59.17;4.84;17.25
測定值59.09;4.73;17.34
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.86(3H，t)，1.61-1.79(2H，m)，2.46(3H，s)，4.36(2H，t)，5.51(2H，s)，7.04(2H，d)，7.14(2H，d)，7.48-7.70(4H，m).
IR(KBr)cm-11680，1615，1570，1565，1535，1450，1370，1335，1230，750.
操作實(shí)施例31
2-乙氨基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作實(shí)施例14基本相同的方法從由操作實(shí)施例26所得的甲酯(0.2克)制得無色針狀題頭化合物(0.2克，91%)。熔點(diǎn)201-205℃(分解)。
作C23H21N7O2S.0.5CHCl3的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值54.36;4.17;18.88
測定值54.34;4.14;18.67
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，s)，2.39(3H，s)，3.31(2H，q)，5.62(2H，s)，7.04(4H，s)，7.49-7.69(4H，m).
IR(KBr)cm-11660，1630，1560，1530，1460，1450，1380，1360，1340，1100，965，780，760，740.
操作實(shí)施例32
4-甲基-2-丙氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作實(shí)施例14基本相同的方法從由操作實(shí)施例27所得的甲酯化合物(0.46克)制得無色針狀題頭化合物(0.2克，48%)，熔點(diǎn)206-209℃(分解)。
作C21N23N7O2S.1.5H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值57.59;5.24;19.59
測定值57.86;5.15;19.62
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.81(3H，t)，1.44-1.62(2H，m)，2.38(3H，s)，3.23(2H，t)，5.63(2H，s)，7.04(4H，s)，7.48-7.70(4H，m).
IR(KBr)cm-11670，1660，1630，1550，1545，1460，1350，1340，760.
操作實(shí)施例33
2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
33a)1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-乙硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將氫化鈉(60%油，0.33克)在冰冷卻下加到由參照實(shí)施例14C)所得的2-乙硫基噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-4-羧酸甲酯(1.81克)的DMF(15毫升)溶液中。往混合物中逐滴加入2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基溴化物(2.25克)的DMF(10毫升)溶液，並使混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。往其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌並干燥。真空蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜純化得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得無色針狀產(chǎn)物。熔點(diǎn)140-142℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t)，3.32(2H，q)，3.81(3H，s)，5.79(2H，s)，7.21(1H，s)，7.31(2H，d)，7.38-7.53(4H，m)，7.59-7.67(1H，m)，7.73-7.77(1H，m)。
33b)1-〔(2′-(氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-乙基亞磺酰噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
按照操作實(shí)施例23b)基本相同的方法，從由操作實(shí)施例33a)所得的乙硫基化合物(1.6克)制得無色棱晶狀題頭化合物(1.2克，72%)，熔點(diǎn)118-119℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t)，3.08-3.36(2H，m)，3.86(3H，s)，6.02(1H，d)，6.47(1H，d)，7.33(2H，d)，7.40-7.53(4H，m)，7.75(1H，s)，7.60-7.68(1H，m)，7.73-7.77(1H，m)。
33c)2-乙氧基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將由操作實(shí)施例33b)所得的化合物(0.8克)與乙醇鈉乙醇化物(用0.19克甲醇鈉同10毫升乙醇制得)的混合物回流加熱20分鐘。反應(yīng)混合物被濃縮至干，殘?jiān)靡宜嵋阴?水溶解。干燥有機(jī)層，真空蒸去溶劑。殘?jiān)蝗苡诩状?10毫升)，加入28%甲醇化鈉(0.75克)，然后回流加熱8小時(shí)。反應(yīng)混合物被濃縮至干，殘?jiān)霉枘z柱色譜純化得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得無色針狀產(chǎn)物(0.33克，41%)，熔點(diǎn)130-131℃
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t)，3.84(3H，s)，4.57(2H，q)，5.66(2H，s)，7.05(1H，s)，7.35-7.52(6H，m)，7.59-7.67(1H，m)，7.67-7.78(1H，m)。
33d)2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將由操作實(shí)施例33c)所得的化合物(0.3克)和三甲基甲硅烷疊氮化物(0.74克)。甲苯(10毫升)的混合物回流加熱24小時(shí)。使反應(yīng)混合物濃縮至干，殘?jiān)环峙湓诼确潞退小Ｓ袡C(jī)層用水洗滌並干燥，再真空蒸去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶得無色針狀產(chǎn)物(0.2克，60%)，熔點(diǎn)186-188(分解)。
作C23H20N6O3S.0.3H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值59.29;4.46;18.04
測定值59.23;4.38;17.93
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t)，3.74(3H，s)，4.48(2H，q)，5.50(2H，s)，7.04(2H，d)，7.13(2H，d)，7.44(1H，s)，7.50-7.70(4H，m)
IR(KBr)cm-11705，1615，1575，1570，1510，1455，1420，1390，1345，1245，770.
33e)2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作實(shí)施例14基本相同的方法，從由操作實(shí)施例33d)所得的化合物(0.145克)制得無色晶體狀題頭化合物(0.08克，55%)，熔點(diǎn)159-162℃(分解)。
作C22H18N6O3S.0.5H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值58.01;4.20;18.45
測定值58.03;4.26;18.19
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t)，4.47(2H，q)，5.53(2H，s)，7.05(2H，d)，7.15(2H，d)，7.35(1H，s)，7.49-7.69(4H，m).
IR(KBr)cm-11690，1680，1600，1560，1450，1380，1330，1200，750.
操作實(shí)施例34
5-甲基-2-丙基-6-(1H-四唑-5-基)-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基〕噻吩并〔2，3-d〕咪唑
34a)3-氨基-4-氰基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
將丙二腈(3.3克)的THF(10毫升)溶液在冰冷卻下逐滴加到攪拌著的氫化鈉(60%油，2.0克)和THF(5毫升)的混合物中。使混合物攪拌10分鐘，然后于室溫逐滴往其中加入二硫代乙酸乙酯(6.0克)的THF(10毫升)溶液。再攪拌20分鐘后，使反應(yīng)混合物濃縮至干，殘?jiān)蝗苡赥HF(40毫升)。往該溶液里于室溫下逐滴加入氯代乙酸甲酯(5.4克)的THF(10毫升)溶液。使混合物攪拌30分鐘，然后加入甲醇鈉(28%甲醇溶液，1毫升)的異丙醇(50毫升)溶液，再于室溫下攪拌3.5小時(shí)。往反應(yīng)混合物里加入水得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯重結(jié)晶得無色棱晶產(chǎn)物(4.6克，47%)。熔點(diǎn)209-210℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.58(3H，s)，3.83(3H，s)，5.76(2H，brs)。
34b)3-丁酰氨基-4-氰基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
將由操作實(shí)施例34a)所得的化合物(2.0克)及丁酰氯(2.0克)在二噁烷(30毫升)中的溶液回流加熱5小時(shí)。使反應(yīng)混合物濃縮至干得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得無色針狀產(chǎn)物(2.5克，93%)，熔點(diǎn)124-125℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.03(3H，t)，1.80(2H，m)，2.46(2H，t)，2.68(3H，s)，3.89(3H，s)，9.40(1H，br s)。
34c)3-〔N-丁酰基-N-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)-甲基〕氨基-4-氰基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
將由操作實(shí)施例34b)所得的化合物(2.6克)，2-氰基-4′-溴代甲基聯(lián)苯(3.0克)及碳酸鉀(1.5克)與乙腈(50毫升)的混合物回流加熱12小時(shí)。使反應(yīng)混合物濃縮至干，殘?jiān)蝗苡谝宜嵋阴?水中。有機(jī)層用水洗滌並干燥。真空蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜純化得無色漿狀產(chǎn)物(4.5克，定量收率)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t)，1.68(2H，m)，2.08(2H，t)，2.64(3H，s)，3.73(3H，s)，4.91(1H，d)，5.00(1H，d)，7.31(2H，d)，7.38-7.48(4H，m)，7.63(1H，dt)，7.74(1H，d)。
34d)3-〔N-丁?；?N-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-氨基-4-氰基-5-甲基噻吩-2-羧酸
將由操作實(shí)施例34c)所得的化合物(4.5克)，甲醇(45毫升)與2N NaOH(7.4毫升)的混合物于室溫下混合攪拌1.5小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，殘?jiān)蝗芙庠谒?。往溶液里加?N HCl(15毫升)，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用水洗滌並干燥，然后真空蒸去溶劑得白色粉末狀產(chǎn)物(4.0克，93%)
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.59-1.77(2H，m)，1.98-2.21(2H，m)，2.66(3H，s)，4.76(1H，d)，5.16(1H，d)，7.29-7.49(6H，m)，7.63(1H，dt)，7.71(1H，d)。
34e)3-〔N-丁酰基-N-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基-4-氰基-5-甲基噻吩-2-氨基甲酸叔丁酯
將由操作實(shí)施例34d)所得的化合物(2.4克)，二苯基磷酸疊氮化物(DPPA，3.2g)及三乙胺(1.2克)在叔丁醇(25毫升)中的混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后回流加熱1.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物濃縮至干，殘?jiān)蝗苡谝宜嵋阴?。溶液用水洗滌並干燥，然后真空蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得無色棱晶(2.2克，79%)，熔點(diǎn)171-172℃。
1H-NMR(200MH2，CDCl3)0.91(3H，t)，1.37(9H，s)，1.58-1.78(2H，m)，1.96-2.16(2H，m)，2.56(3H，s)，4.41(1H，d)，5.32(1H，d)，6.29(1H，br s)，7.39-7.65(6H，m)，7.65(1H，dt)，7.77(1H，d)。
34f)2-氨基-3-〔N-丁?；?N-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)-甲基〕氨基-4-氰基-5-甲基噻吩
將由操作實(shí)施例34e)所得的氨基甲酸酯(2.1克)與20%HCl-甲醇(40毫升)的混合物回流加熱1小時(shí)。使反應(yīng)混合物濃縮至干。往殘?jiān)锛尤隢aHCO3飽和水溶液，再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌並干燥，再真空脫除溶劑。殘?jiān)靡宜嵋阴?己烷結(jié)晶得無色針狀產(chǎn)物(0.93g，66%)，熔點(diǎn)160-161℃。
1HNMR(200MH2，CDCl3)δ0.91(3H，t)，1.61-1.72(2H，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.51(3H，s)，3.20(2H，br s)，3.96(1H，d)，5.76(1H，d)，7.41-7.51(6H，m)，7.66(1H，dt)，7.47(1H，d)。
34g)6-氰基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-5-甲基-2-丙基噻吩并〔2，3-d〕咪唑
將由操作實(shí)施例34f)所得的化合物(1.9克)的10%HCl-乙醇(55毫升)溶液回流加熱5天。使反應(yīng)混合物濃縮至干，往殘?jiān)锛尤隢aHCO3飽和水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌並干燥，再經(jīng)真空蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化得淡黃色粉狀產(chǎn)物(1.6克，89%)。
1HNMR(200MHZ，CDCl3)δ1.02(3H，t)，1.85(2H，m)，2.70(3H，s)，2.79(2H，t)，5.47(2H，s)，7.21(2H，d)，7.41-7.57(4H，m)，7.65(1H，dt)，7.76(1H，d)。
34h)5-甲基-2-丙基-6-(1H-四唑-5-基)-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔2，3-d〕咪唑
將由操作實(shí)施例34g)所得的化合物(1.2克)及三甲基錫疊氮化物(2.9克)與甲苯(30毫升)的混合物回流加熱3天。把沉淀出的漿狀產(chǎn)物溶于甲醇(20毫升)和1N HCl(12毫升)的混合物中。使溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。用1N NaOH調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的PH為3-40將它用氯仿萃取。萃取液用水洗滌並干燥，再經(jīng)真空蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化得結(jié)晶產(chǎn)物。用甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶得淡黃色針狀產(chǎn)物(0.87克，62%)，熔點(diǎn)237-238℃(分解)。
作C24H22N10S.MeOH的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值58.35;5.09;27.22
測定值58.44;4.93;27.45
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.92(3H，t)，1.67(2H，m)，2.53(3H，s)，2.73(2H，t)，5.51(2H，s)，6.61(2H，d)，6.90(2H，d)，7.46(1H，d)，7.51-7.71(3H，m).
IR(KBr)cm-11570，1500，1465，1445，1020，1000，915，780，760.
操作實(shí)施例35
4-甲基-2-丙基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
35a)3-氨基-4-乙酯基-5-甲基噻吩-2-羧酸叔丁酯
按照操作實(shí)施例34a)基本相同的方法，從氰基乙酸乙酯(5.7克)制得無色棱晶狀題頭化合物(2.5克，17%)熔點(diǎn)87-88℃。
1HNMR(200MHZ，CDCl3)δ1.39(3H，s)，1.55(9H，s)，2.62(3H，s)，4.34(2H，q)。
35b)3-丁酰氨基-4-乙酯基-5-甲基噻吩-2-羧酸叔丁酯
按照操作實(shí)施例34b)基本相同的方法，從由操作實(shí)施例35a)所得的化合物(2.5克)制得無色漿狀題頭化合物(2.5克，定量產(chǎn)率)。
1H-NMR(200MHZ，CDCl3)δ1.01(3H，t)，1.33(3H，t)，1.55(9H，s)，1.75(2H，m)，2.38(2H，t)，2.58(3H，s)，4.30(2H，q)，9.58(1H，br s)。
35c)3-〔〔N-丁?；?N-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基-4-乙酯基-5-甲基噻吩-2-羧酸叔丁酯
按照操作實(shí)施例34c)基本相同的方法從操作實(shí)施例35b)所得的化合物(2.8克)制得無色漿狀題頭化合物(3.8克，97%)。
1H-NMR(200MHZ，CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.19(3H，t)，1.46(9H，s)，1.65(2H，m)，2.08(2H，t)，2.66(3H，s)，3.86-4.41(2H，m)，4.52(1H，d)，5.04(1H，d)，7.31(2H，d)，7.38-7.46(4H，m)，7.62(1H，dt)，7.75(1H，d)。
35d)2-叔丁酯基-3-〔〔N-丁?；?N-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕-5-甲基噻吩-4-羧酸
將操作實(shí)施例35c)所得的化合物(1.9克)溶于乙醇(20毫升)及1N NaOH(5.6毫升)的混合物中，使溶液在70-80℃攪拌6小時(shí)。把反應(yīng)混合物濃縮至干，殘?jiān)?jīng)添加1N HCl酸化得結(jié)晶產(chǎn)物。用異丙醚-乙酸乙酯重結(jié)晶得無色針狀產(chǎn)物(1.2克，67%)，熔點(diǎn)157-158℃(分解)。
1H-NMR(200MHZ，CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.51(9H，s)，1.55-1.75(2H，m)，1.98-2.18(2H，m)，2.64(3H，s)，4.24(1H，d)，5.40(1H，d)，7.30-7.47(6H，m)，7.63(1H，d)，7.73(1H，d)。
35e)4-氨基-3-〔〔N-丁?；?N-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕-5-甲基噻吩-2-羧酸叔丁酯
采用如操作實(shí)施例34e)基本相同的步驟，從由操作實(shí)施例35d)所得的羧酸(1.2克)制得無色漿狀題頭化合物(1.0克，定量產(chǎn)率)。
1H NMR(200MHZ，CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.54(9H，s)，1.63(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.17(3H，s)，4.02(1H，g)，5.75(1H，d)，7.34-7.50(6H，m)，7.65(1H，dt)，7.75(1H，d)。
IR(未摻雜KBr)cm-13430，3350，2220，1710，1660。
35f)4-甲基-2-丙基-1-〔2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸乙酯
將操作實(shí)施例35e)所得的化合物(1.0克)溶于10%HCl-乙醇(16毫升)。使溶液回流加熱63小時(shí)。反應(yīng)混合物被濃縮至干，往殘?jiān)锛尤隢aHCO3水溶液，接著用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌並干燥，再真空蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化得淡黃色漿狀產(chǎn)物(0.14克，14%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.99(3H，t)，1.27(3H，t)，1.78(2H，m)，2.66(2H，t)，2.67(3H，s)，4.23(2H，q)，5.86(2H，s)，7.18(2H，d)，7.39-7.53(4H，m)，7.63(1H，dt)，7.75(1H，d)，
IR(未摻雜KBr)cm-12210，1685，1545，1480，1440，1405，1360，1325，1230，1195，1090，755，730。
35g)4-甲基-2-丙基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸乙酯
按照如操作實(shí)施例23d)基本相同的方法，從由操作實(shí)施例35f)所得的化合物(0.14克)制得無色棱晶狀題頭化合物(0.09克，56%)。熔點(diǎn)214-215℃。
作C26H26N6O2S.0.2H2O
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值63.17;5.43;17.14
測定值64.07;5.50;16.75
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.97(3H，t)，1.29(3H，t)，1.76(2H，m)，2.56(3H，s)，2.59(2H，t)，4.23(2H，q)，5.78(2H，s)，7.08(2H，d)，7.18(2H，d)，7.37-7.43(1H，m)，7.55-7.61(2H，m)，8.13-8.18(1H，m)。
IR(KBr)cm-11690，1540，1325，1230，1095，750。
35h)4-甲基-2-丙基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用如操作實(shí)施例14基本相同的步驟，從由操作實(shí)施例35g)所得的化合物(0.09克)制得無色棱晶狀題頭化合物(0.063克76%)。熔點(diǎn)206-207℃(分解)。
作C24H22N6O2S.0.2H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值62.38;4.88;18.18
測定值62.42;4.73;17.94
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.88(3H，t)，1.62(2H，m)，2.55(3H，s)，2.56(2H，t)，5.79(2H，s)，7.03(4H，m)，7.49-7.71(4H，m).
IR(KBr)cm-11690-1600，1540，1470，1360，1230，1200，770.
操作實(shí)施例36
2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6羧酸乙酰氧甲酯
按照操作實(shí)施例5基本相同的方法合成該題頭化合物
36a)2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(N-三甲苯基四唑基-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照如操作實(shí)施例5a基本相同的方法，從操作實(shí)施例28所得的四唑化合物(1.0克)制得無色結(jié)晶狀題頭化合物(0.65克，41%)，熔點(diǎn)178-180℃。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.48(3H，s)，3.95(3H，s)，5.47(2H，s)，6.82-6.87(6H，m)，6.99-7.08(4H，m)，7.25-7.63(12H，m)，7.67-7.80(1H，m).
IR(KBr)cm-11675，1570，1530，1450，1395，1220，750，710，690.
36b)2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-6-羧酸乙酰氧基甲酯
按照操作實(shí)施例5b)基本相同的方法從操作實(shí)施例36a所得的化合物(0.51克)及乙酸氯代甲酯(0.2克)制得無色結(jié)晶狀題頭化合物(0.156克60%)。熔點(diǎn)156-158℃(分解)。
作C25H22N6O2S的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值57.91;4.28;16.21
測定值57.83;4.28;16.14
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.05(3H，s)，2.49(3H，m)，4.06(3H，m)，5.54(2H，s)，5.81(2H，s)，7.14-7.23(4H，m)，7.40-7.44(1H，m)，7.51-7.65(2H，m)，8.15-8.19(1H，m).
IR(KBr)cm-11750，1700，1610，1570，1455，1450，1400，1380，1365，1330，1240，1200，1000，980.
操作實(shí)施例37
2-乙基-5-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔2，3-d〕咪唑-6-羧酸
采用如操作實(shí)施例34和35基本相同的步驟合成題頭化合物。
37a)4-乙酯基-5-甲基-3-丙酰氨基噻吩-2-羧酸叔丁酯
按照操作實(shí)施例34b)基本相同的方法，從操作實(shí)施例35a)所得的化合物(3.0克)及丙酰氯(1.1毫升)制得黃色漿狀題頭化合物(3.29克，92%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t)，1.32(3H，t)，1.55(9H，s)，2.43(2H，q)，2.58(3H，s)，4.29(2H，q)，9.56(1H，br s).
IR(未摻雜KBr)cm-13325，1720，1690，1670，1570，1410，1360，1240，1160，1050。
37b)3-〔〔N-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-N-丙?；嘲被?4-乙酯基-5-甲基噻吩-2-羧酸叔丁酯
按照操作實(shí)施例34c)基本相同的方法，從操作實(shí)施例37a)所得的化合物制得淡黃色漿狀題頭化合物產(chǎn)物(4.3克，84%)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t)，1.19(3H，t)，1.46(9H，s)，2.13(2H，q)，2.65(3H，s)，3.81-4.10(2H，m)，4.50(1H，d)，5.04(1H，d)，7.30(2H，d)，7.38-7.45(4H，m)，7.58-7.66(1H，m)，7.73-7.77(1H，m).
37c)3-N-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-N-丙酰基〕氨基-4-乙酯基-5-甲基噻吩-2-羧酸
按照操作實(shí)施例34d)基本相同的方法，從操作實(shí)施例37b)所得的化合物(4.3克)制得無色針狀題頭化合物(3.27克)85%)。熔點(diǎn)120-122℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.09(3H，t)，1.28(3H，t)，2.03-2.27(2H，m)，2.72(3H，s)，4.06-4.25(2H，m)，4.44(1H，d)，5.13(1H，d)，7.27-7.47(6H，m)，7.58-7.66(1H，m)，7.71-7.74(1H，m).
37d)2-氨基-3-〔〔N-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-N-丙?；嘲被?5-甲基噻吩-4-羧酸乙酯
采用如操作實(shí)施例34e)及34f)基本相同的步驟，從操作實(shí)施例37c)所得的化合物(3.14克)制得淡黃色漿狀題頭化合物(1.56克，53%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.03(3H，t)，1.33(3H，t)，2.07-2.18(2H，m)，2.58(3H，s)，3.83(1H，d)，4.25(2H，q)，5.67(1H，d)，7.41-7.50(6H，m)，7.61-7.69(1H，m)，7.72-7.76(1H，m).
IR(未摻雜KBr)cm-13420，3325，2200，1700，1650，1630，1380，1310，1295，1215，1050，760，750。
37e)〔1-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-乙基-5-甲基噻吩并〔2，3-d〕咪唑-6-羧酸乙酯
按照操作實(shí)施例34g)基本相同的方法，從操作實(shí)施例37d)所得的化合物(1.56克)制得無色針狀題頭化合物(0.3克，20%)。熔點(diǎn)136-138℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.22(3H，t)，1.37(3H，t)，2.75(3H，s)，2.77(2H，q)，4.23(2H，q)，5.79(2H，s)，7.09(2H，d)，7.40-7.51(4H，m)，7.59-7.68(1H，m)，7.74-7.78(1H，m).
IR(KBr)cm-12220，1705，1475，1400，1375，1365，1325，1290，1235.
37f)2-乙基-5-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基〕噻吩并〔2，3-d〕咪唑-6-羧酸乙酯
按照操作實(shí)施例34h)基本相同的方法，用操作實(shí)施例37e)所得的化合物制得無色針狀題頭化合物(0.23克，71%)。熔點(diǎn)114-116℃
作C25H24N6O2S.0.5C4H8O2的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值62.77;5.46;16.27
測定值62.25;5.41;16.29
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(3H，t)，1.18(3H，t)，2.51(2H，q)，2.62(3H，s)，4.14(2H，q)，5.61(2H，s)，6.72(2H，d)，6.97(2H，d)，7.35-7.41(1H，m)，7.56-7.65(2H，m)，7.95-8.02(1H，m).
IR(KBr)cm-11705，1500，1410，1325，1300，1240，1210，1045，755。
37g)2-乙基-5-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基〕噻吩并〔2，3-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作實(shí)施例14基本相同的方法，從操作實(shí)施例37f)所得的化合物(0.13克)制得無色結(jié)晶狀題頭化合物(0.09克，80%)。熔點(diǎn)272-274℃(分解)。
作C23H20N6O2S.0.3H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值61.40;4.61;18.68
測定值61.45;4.61;18.52
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，t)，2.67(2H，q)，2.69(3H，s)，5.76(2H，s)，6.91(2H，d)，7.04(2H，d)，7.49-7.71(4H，m).
IR(KBr)cm-11680，1490，1480，1405，1375，1325，1300，1240，1205，1070，750，705.
操作實(shí)施例38
2-乙基-5-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔2，3d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將由操作實(shí)施例37f)所得的乙酯(0.057克)的甲醇(2毫升)溶液(含50毫克甲醇鈉)回流加熱。使反應(yīng)混合物濃縮至干，並溶解于水，然后用1N HCl調(diào)節(jié)其pH約為4得結(jié)晶產(chǎn)物。用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶得無色結(jié)晶產(chǎn)物(0.037克，73%)，熔點(diǎn)242-245℃(分解)。
作C24H22N6O2S.0.1H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值62.62;4.86;18.26
測定值62.53;4.94;17.95
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，t)，2.67(3H，s)，2.70(2H，q)，3.63(3H，s)，5.63(2H，s)，6.88(2H，d)，7.04(2H，d)，7.48-7.70(4H，m).
IR(KBr)cm-11710，1500，1450，1440，1410，1300，1230，1060，770.
操作實(shí)施例39
2-乙硫基-4-苯基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
39a)3，4-二氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯
按照K.Hartke等報(bào)導(dǎo)的同樣方法〔K.Hartke & B.Seib，Pharmazie，25，517(1970)〕，制備題頭化合物。熔點(diǎn)148-150℃(文獻(xiàn)值118℃)
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.76(3H，s)，7.38-7.53(3H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.69(4H，br).
39b)2-巰基-4-苯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將3，4-二氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯(1.5克)及硫代羰基二咪唑(1.1克)的DMF(5毫升)溶液在50℃攪拌一小時(shí)。往反應(yīng)混合物里加入水得結(jié)晶物，用DMF-H2O重結(jié)晶得淡黃色結(jié)晶產(chǎn)物(1.7克，定量產(chǎn)率)。熔點(diǎn)294-296℃(分解)。
作C13H10N2O2S2的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值53.77;3.47;9.65
測定值53.72;3.49;9.67
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.82(3H，s)，7.34-7.51(3H，m)，7.72-7.77(2H，m)
IR(KBr)cm-11685，1640，1575，1550，1500，1475，1440，1410，1280，1195，1170，1140，1015，955，830，750，720，680.
39c)2-乙硫基-4-苯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將2-巰基-4-苯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(1.7克)，碘乙烷及2N NaOH(3毫升)的甲醇(30毫升)溶液于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。把反應(yīng)溶液濃縮至干，殘?jiān)盟ニ榈媒Y(jié)晶狀產(chǎn)物。用甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶得淡黃色針狀物(1.3克，68%)。熔點(diǎn)214-215℃。
作C15H14N2O2S2的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值56.58;4.43;8.80
測定值56.55;4.63;8.84
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.43(3H，t)，3.33(2H，q)，3.83(3H，s)，7.31-7.39(1H，m)，7.44-7.52(2H，m)，8.05-8.09(2H，m)
IR(KBr)cm-11640，1610，1485，1455，1435，1320，1280，1255，1195，1125，1020，755
39d)2-乙硫基-4-苯基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作實(shí)施例1相同的步驟從2-乙硫基-4-苯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(1.3克)制得無色針狀題頭化合物(1.4克，61%)。熔點(diǎn)214-216℃(分解)。
作C29H24N6O2S2·0.2H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值62.62;4.42;15.11
測定值62.54;4.22;15.03
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.41(3H，t)，3.35(2H，q)，3.73(3H，s)，5.67(2H，s)，7.05(2H，d)，7.11(2H，d)，7.34-7.71(7H，m)，8.07-8.13(2H，m)
IR(KBr)cm-11680，1595，1485，1440，1430，1320，1300，1280，1255，1235，1180，1170，1110，1045，960，915，750
操作實(shí)施例40
2-乙硫基-4-苯基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用操作實(shí)施例2同樣的步驟，從2-乙硫基-4-苯基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.9克)制得黃色針狀題頭化合物(0.64克，73%)，熔點(diǎn)229-230℃(分解)。
作C28H22N6O2S2·0.5H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值61.41;4.23;15.35
測定值61.69;3.95;15.31
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.40(3H，t)，3.34(2H，q)，5.71(2H，s)，7.06(2H，d)，7.13(2H，d)，7.32-7.71(7H，m)，8.08-8.12(2H，m)
IR(KBr)cm-11635，1585，1525，1485，1450，1320，1310，1280，1165，770，760
操作實(shí)施例41
2-乙硫基-4-丙基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
41a)3，4-二氨基-5-丙基噻吩-2-羧酸甲酯
采用K.Hartke等報(bào)導(dǎo)的相同步驟〔K.Hartke & B.Seib，Pharmazie，25，517(1970)〕制備題頭化合物，熔點(diǎn)185℃(分解)。
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，1.43-1.83(2H，m)，2.80(2H，t)，3.73(3H，s)，8.33(5H，brs)
IR(Nujol)cm-13400，3310，2730，2540，1695，1630，1495，1320
41b)2-巰基-4-丙基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作實(shí)施例39b)相同的步驟制得淡黃色棱晶狀題頭化合物(產(chǎn)率95%)，熔點(diǎn)255-260℃(分解)。
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，1.43-1.83(2H，m)，2.73(2H，t)，3.20(1H，s)，4.77(3H，s)，12.50(1H，brs)
IR(Nujol)cm-13160，3100，1670，1575，1435，1330，1310，1205，1110
41c)2-乙硫基-4-丙基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作實(shí)施例39c)同樣的步驟制得無色針狀題頭化合物，產(chǎn)率93%，熔點(diǎn)135-136℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.00(3H，t)，1.43(3H，t)，1.60-1.93(2H，m)，2.97(2H，t)，3.30(2H，q)，3.87(3H，s)，9.30(1H，brs)
IR(Nujol)cm-13220，1665，1615，1440，1315，1210，1105
41d)2-乙硫基-4-丙基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作實(shí)施例1相同的步驟制得無色針狀題頭化合物，產(chǎn)率50%，熔點(diǎn)162-163℃。
作C26H26N6O2S2·H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值58.19;5.26;15.66
測定值58.47;5.20;15.65
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.00(3H，t)，1.40(3H，t)，1.60-2.00(2H，m)，2.93(2H，t)，3.27(2H，t)，3.73(3H，s)，5.70(2H，s)，7.07-7.67(7H，m)，8.07-8.23(1H，m)
IR(Nujol)cm-13360，2720，1685，1600，1450，1430，1325，1245，1170
操作實(shí)施例42
2-乙硫基-4-丙基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用操作實(shí)施例2相同的步驟制得無色針狀題頭化合物，產(chǎn)率82%，熔點(diǎn)187-188℃(分解)。
作C25H24N6O2S2的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值59.50;4.79;16.65
測定值59.35;4.56;16.69
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.00(3H，t)，1.40(3H，t)，1.63-2.03(2H，m)，2.97(2H，t)，3.27(2H，q)，5.70(2H，s)，7.07(2H，d)，7.17(2H，d)，7.43-7.73(4H，m)
IR(Nujol)cm-12720，1635，1590，1530，1450，1385，1320，1260，1160，755
操作實(shí)施例43
4-甲基-2-五氟乙基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
43a)4-甲基-2-五氟乙基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
將3，4-二氨基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(1.0克)與五氟丙酸(8.9克)的混合物于100℃攪拌6小時(shí)。使反應(yīng)混合物濃縮至干，把殘?jiān)鼞腋∮谒?。混合物用K2CO3水溶液調(diào)成堿性，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，干燥，並濃縮至干。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化得結(jié)晶物。用異丙醚-己烷重結(jié)晶得無色片狀產(chǎn)物(0.86克，51%)。熔點(diǎn)156-157℃。
作C10H7F5N2O2S的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值38.22;2.25;8.91
測定值38.23;2.45;8.87
IR(KBr)cm-11695，1620，1560，1440，1375，1330，1300，1280，1220，1150，1110，1030，840，755，750，735
43b)4-甲基-2-五氟乙基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作實(shí)施例39d)相同的步驟制得無色針狀題頭化合物，產(chǎn)率26%。熔點(diǎn)184-186℃。
作C24H17F5N6O2S的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值52.56;3.12;15.32
測定值52.42;2.89;15.06
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.75(3H，s)，3.80(3H，s)，6.00(2H，s)，7.10(2H，d)，7.20(2H，d)，7.39-7.44(1H，m)，7.51-7.63(2H，m)，8.21-8.26(1H，m)
IR(KBr)cm-11705，1600，1550，1480，1450，1440，1420，1345，1320，1260，1240，1225，1200，1190，1140，1110，1095，1045，960，940，755，735
操作實(shí)施例44
4-甲基-2-五氟乙基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用操作實(shí)施例2同樣的步驟制得無色晶狀題頭化合物，產(chǎn)率32%，熔點(diǎn)201-202℃(分解)。
作C23H15F5N6O2S·0.2H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值51.34;2.88;15.62
測定值51.29;2.92;15.48
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.69(3H，s)，6.00(2H，s)，6.96(2H，d)，7.04(2H，d)，7.50-7.67(4H，m)
IR(KBr)cm-11645，1540，1260，1210，1140，1110，960，940，745
操作實(shí)施例45
2-七氟丙基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
45a)2-七氟丙基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作實(shí)施例43a)同樣的步驟制得無色棱晶狀題頭化合物，產(chǎn)率53%，熔點(diǎn)147-148℃。
作C11H7N2O2S的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值36.27;1.94;7.69
測定值36.38;1.83;7.99
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.76(3H，s)，3.92(3H，s)，9.80(1H，brs)
IR(KBr)cm-11700，1620，1560，1440，1375，1350，1330，1280，1220，1200，1180，1150，1105，980，910，865，760，745，730
45b)2-七氟丙基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作實(shí)施例39b)同樣的步驟制得無色針狀題頭化合物，產(chǎn)率33%，熔點(diǎn)144-145℃
作C25H17F7N6O2S的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值50.17;2.86;14.04
測定值50.03;2.95;13.84
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.76(3H，s)，3.81(3H，s)，5.99(2H，s)，7.09(2H，d)，7.20(2H，d)，7.39-7.44(1H，m)，7.51-7.63(2H，m)，8.23-8.27(1H，m)
IR(KBr)cm-11700，1600，1545，1480，1435，1330，1235，1205，1130，1120，1090，905，860，755，735
操作實(shí)施例46
2-七氟丙基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用操作實(shí)施例2同樣的步驟制得無色針狀題頭化合物，產(chǎn)率54%，熔點(diǎn)204-205℃(分解)。
作C24H15F7N6O2S的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值49.32;2.59;14.38
測定值49.01;2.88;14.28
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.69(3H，s)，5.99(2H，s)，6.93(2H，d)，7.04(2H，d)，7.49-7.70(4H，m)
IR(KBr)cm-11645，1540，1335，1220，1120，870，850
操作實(shí)施例47
2-乙硫基-4-甲硫基-1-〔〔2′-(1H-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
47a)3，4-二氨基-5-甲硫基噻吩-2-羧酸甲酯
采用K.Hartke等人所述的類似步驟〔K.Hartke & B.Seib，Pharmazie，25，517(1970)〕，制得題頭化合物，熔點(diǎn)95-97℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，3.60(2H，brs)，3.80(3H，s)，5.27(2H，brs)
IR(Nujol)cm-13450，3400，3350，1670，1620，1495，1450，1425，1320，1250，1130
47b)2-巰基-4-甲硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作實(shí)施例39b)相同的步驟制得黃色棱晶狀題頭化合物，產(chǎn)率77%，熔點(diǎn)240-242℃(分解)。
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ2.53(3H，s)，3.27(1H，brs)，3.77(3H，s)，12.77(1H，brs)
IR(Nujol)cm-13200，3125，3075，3020，1680，1625，1555，1490，1430，1330，1290，1190，1165，1070
47c)2-乙硫基-4-甲硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作實(shí)施例39c)相同的步驟制得無色針狀題頭化合物，產(chǎn)率93%，熔點(diǎn)170-172℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t)，2.67(3H，s)，3.33(2H，q)，3.87(3H，s)，9.23(1H，brs)
IR(Nujol)cm-13200，1655，1615，1510，1440，1315，1150
47d)2-乙硫基-4-甲硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作實(shí)施例1相同的步驟制得無色針狀題頭化合物，產(chǎn)率79%，熔點(diǎn)200-201℃。
作C24H22N6O2S3的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值55.15;4.24;16.08
測定值55.08;4.14;15.95
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t)，3.13(3H，s)，3.30(2H，q)，3.83(3H，s)，5.67(2H，s)，7.07-7.63(7H，m)，7.93-8.07(1H，m)
IR(Nujol)cm-12750，1680，1590，1510，1445，1425，1330，1320，1235，1170，755
操作實(shí)施例48
2-乙硫基-4-甲硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用操作實(shí)施例2相同的步驟制得無色針狀題頭化合物，產(chǎn)率29%，熔點(diǎn)176-178℃(分解)。
作C23H20N6O2S3·0.5H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值53.37;4.09;16.23
測定值53.67;3.84;16.52
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t)，2.67(3H，s)，3.27(2H，q)，5.67(2H，s)，7.07(4H，s)，7.43-7.73(4H，m)，
IR(Nujol)cm-11630，1575，1500，1450，1320，1165，755
操作實(shí)施例49
2-異丙氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
49a)2-異丙氧基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作實(shí)施例23c)同樣的步驟，以1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-2-乙基亞磺酰-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯為原料，制得無色結(jié)晶狀題頭化合物，產(chǎn)率45%。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.39(6H，d)，2.56(3H，s)，3.81(3H，s)，5.25-5.40(1H，m)，5.62(2H，s)，7.35-7.51(6H，m)，7.59-7.67(1H，m)，7.73-7.77(1H，m)
49b)2-異丙氧基-4-甲基-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
按照操作實(shí)施例23d)相同的步驟制得淡黃色題頭化合物，產(chǎn)率48%，熔點(diǎn)170-173℃(分解)。
作C25H24N6O3S·0.5H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值60.35;5.06;16.89
測定值60.13;5.02;16.93
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.39(6H，d)，2.52(3H，s)，3.80(3H，s)，5.21-5.34(1H，m)，5.58(2H，s)，7.16(2H，d)，7.31(2H，d)，7.34-7.41(1H，m)，7.50-7.63(2H，m)，8.17-8.22(1H，m)
IR(KBr)cm-11690，1615，1570，1530，1440，1380，1370，1330，1320，1240，1100，755
操作實(shí)施例50
2-異丙氧基-4-甲基-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
采用操作實(shí)施例14同樣步驟制得無色結(jié)晶狀題頭化合物，產(chǎn)率46%，熔點(diǎn)184-188℃(分解)。
作C24H22N6O3S·H2O的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值59.49;4.99;17.34
測定值59.19;4.68;17.21
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.27(6H，d)，2.38(3H，s)，5.04-5.17(1H，m)，5.70(2H，s)，7.01(2H，d)，7.08(2H，d)，7.23-7.36(3H，m)，7.48-7.53(1H，m)
IR(KBr)cm-11620，1570，1540，1450，1445，1420，1410，1380，1330，1250，750
操作實(shí)施例51
2-三氟甲基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
51a)4-甲基-2-三氟甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作實(shí)施例43a)相同的步驟制得無色片狀題頭化合物，產(chǎn)率55%，熔點(diǎn)192-193℃。
作C9H7F3N2O2S的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值40.91;2.67;10.60
測定值40.80;2.63;10.55
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.74(3H，s)，3.92(3H，s)，10.1(1H，brs)
IR(KBr)cm-11700，1620，1560，1435，1370，1345，1290，1220，1180，970，755，730
51b)2-三氟甲基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯
采用操作實(shí)施例1相同的步驟制得無色針狀題頭化合物，產(chǎn)率46%，熔點(diǎn)229-230℃(分解)。
作C23H17F3N6O2S的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值55.42;3.44;16.86
測定值55.36;3.51;17.13
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.75(3H，s)，3.81(3H，s)，5.96(2H，s)，7.13(2H，d)，7.21(2H，d)，7.39-7.44(1H，m)，7.51-7.63(2H，m)，8.22-8.26(1H，m)
IR(KBr)cm-11700，1560，1450，1415，1290，1250，1195，1140，1125，755
操作實(shí)施例52
2-三氟甲基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
按照操作實(shí)施例14相同的步驟制得無色針狀題頭化合物，產(chǎn)率21%，熔點(diǎn)226-228℃(分解)。
作C22H15F3N6O2S的元素分析
C(%) H(%) N(%)
計(jì)算值54.54;3.12;17.35
測定值54.48;2.99;17.40
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.69(3H，s)，5.94(2H，s)，6.98(2H，d)，7.05(2H，d)，7.50-7.71(4H，m)
IR(KBr)cm-11645，1550，1200，1145，760，750
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1
血管緊張素Ⅱ同血管緊張素受體結(jié)合的抑制效用
〔方法〕
按照Douglas等人〔Endocrinology，102，685-696(1978)〕的方法作了改進(jìn)來進(jìn)行血管緊張素Ⅱ(A-Ⅱ)同受體結(jié)合的抑制實(shí)驗(yàn)。用牛腎上腺皮質(zhì)層制備A-Ⅱ受體膜碎片。
將本發(fā)明的化合物(10-6M或10-7M)及125Ⅰ-血管緊張素Ⅱ(125Ⅰ-A-Ⅱ)(1.85KBq/50微升)加入受體膜碎片，把混合物于室溫培養(yǎng)一小時(shí)。通過一過濾器(Whatman GF/B過濾器)使結(jié)合125Ⅰ-A-Ⅱ的受體同未結(jié)合125Ⅰ-A-Ⅱ的受體分離，並測定前者的放射性。
〔結(jié)果〕
涉及本發(fā)明化合物的結(jié)果示于〔表Ⅰ〕。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2
本發(fā)明化合物對(duì)血管緊張素升壓作用的抑制效用
〔方法〕
作業(yè)控制語言(JCL)使用SD鼠(9周齡，雄性)，實(shí)驗(yàn)前一天，用套管插入術(shù)靠戊基巴比妥鈉麻醉給這些動(dòng)物的股動(dòng)脈及靜脈放入套管。把動(dòng)物綁住但在實(shí)驗(yàn)開始之前仍允許它們自由出入飲水。只是在進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)的這天，才把動(dòng)脈套管與血壓傳感器相連接，並利用多道生理代記錄平均血壓。給藥之前為作對(duì)照起見，測量因靜脈注射入血管緊張素Ⅱ(A-Ⅱ)(100毫微克/千克體重)引起的升壓作用?？诜幬?，然后在每個(gè)測量時(shí)刻靠靜脈注射入A-Ⅱ，並同樣測量其升壓作用。通過給藥前后升壓作用的對(duì)照，便可評(píng)估本發(fā)明的藥物對(duì)A-Ⅱ誘導(dǎo)的升壓作用所起的抑制效用。
〔結(jié)果〕
涉及本發(fā)明化合物的結(jié)果示于〔表Ⅰ〕。
權(quán)利要求
1、一種分子式如下的化合物或其鹽類，
式中，環(huán)A是噻吩環(huán)，它除了含R3基外，還可任意含有取代基；R1是氫或可通過一個(gè)雜原子相連結(jié)的任意取代的烴基；R2和R3各為能形成陰離子的基團(tuán)或容易往陰離子轉(zhuǎn)化的基團(tuán)；X是亞苯基和苯基間的直接鍵或主鏈原子為2個(gè)或少于2個(gè)的間隔基；n為1或2的整數(shù)。
2、權(quán)利要求1的化合物，其中烴基為任意取代的烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，芳基，或芳烷基。
3、權(quán)利要求1的化合物，其中烴基為烷基，鏈烯基，鏈炔基，或環(huán)烷基，它們可以用羥基，任意取代的氨基，鹵素，或低級(jí)(C1-4)烷氧基加以取代。
4、權(quán)利要求1的化合物，其中R1為低級(jí)(C1-5)烷基或低級(jí)(C2-5)鏈烯基，它們可以任意用羥基，氨基，鹵素或低級(jí)(C1-4)烷氧基取代，並可通過一個(gè)雜原子鍵合。
5、權(quán)利要求3的化合物，其中烷基為含1～約8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，它們可以是直鏈烷基，也可以是支鏈烷基。
6、權(quán)利要求5的化合物，其中低級(jí)烷基為未取代烷基或用羥基，任意取代的氨基，鹵素或低級(jí)(C1-4)烷氧基所取代的烷基。
7、權(quán)利要求1的化合物，其中R1為含2～約8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，它們可以是直鏈的，也可是支鏈的。
8、權(quán)利要求3的化合物，其中芳基為苯基，它可以用鹵素，硝基，低級(jí)(C1-4)烷氧基或低級(jí)(C1-4)烷基所取代。
9、權(quán)利要求2的化合物，其中芳烷基為苯基-低級(jí)(C1-4)烷基，它們可以用鹵素，硝基，低級(jí)(C1-4)烷氧基，或低級(jí)(C1-4)烷基加以取代。
10、權(quán)利要求1的化合物，其中雜原子為-O-，-S(O)m-(式中m為0，1，或2)或-N(R5)-(式中R5為氫或任意取代的低級(jí)(C1-4)烷基)。
11、權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3各為羧基，四唑基，三氟甲磺酰胺，磷酸，磺酸，氰基，或低級(jí)(C1-4)烷酯基，它們可以用任意取代的低級(jí)烷基或?；Ｗo(hù)。
12、權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3各為任意用任意取代的低級(jí)烷基或?；Ｗo(hù)的四唑基，任意用任意取代的低級(jí)烷基或?；Ｗo(hù)的羧基，或三氟甲磺酰胺。
13、權(quán)利要求1的化合物，其中R2為四唑基。
14、權(quán)利要求1的化合物，其中R3是式-CO-D′的基團(tuán)，式中D′是羥基，任意取代的氨基或任意取代的烷氧基。
15、權(quán)利要求1的化合物，其中R1是式-CO-D′的基團(tuán)，式中D′是羥基或任意取代的烷氧基。
16、權(quán)利要求15的化合物，其中D′是羥基，任意用羥基取代的低級(jí)(C1-6)烷氧基，任意取代的氨基，鹵素，低級(jí)(C1-6)烷氧基，低級(jí)(C1-6)烷硫基或烷基部分被任意取代的二氧戊環(huán)基，或式-OCH(R7)OCOR8的基團(tuán)，式中R7是氫，含1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，或含5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R8是含1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，含2～約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)鏈烯基，含5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，用任意取代的芳基或含5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代的低級(jí)(C1-3)烷基，用任意取代的芳基或含5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代的低級(jí)(C2-5)鏈烯基，任意取代的芳基，含1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基，含2～約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)鏈烯氧基，含5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，用任意取代的芳基或含5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代的低級(jí)(C1-3)烷氧基，用任意取代的芳基或含5～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代的低級(jí)(C2-3)鏈烯氧基，或任意取代的芳氧基。
17、權(quán)利要求1的化合物，其中R3是能形成陰離子的基團(tuán)或在化學(xué)條件或生物和/或生理?xiàng)l件下均易轉(zhuǎn)化成陰離子的基團(tuán)。
18、權(quán)利要求1的化合物，其中R3是能形成-COO-基或易轉(zhuǎn)化成該基的基團(tuán)。
19、權(quán)利要求1的化合物，其中R3是式-CO-D′的基團(tuán)，式中D′是羥基，氨基，N-低級(jí)(C1-4)烷氨基，N1N-二低級(jí)(C1-4)烷氨基或任意用以下基團(tuán)取代的低級(jí)(C1-4)烷氧基，這些基團(tuán)是羥基，氨基，鹵素，低級(jí)(C2-6)鏈烷酸基，1-低級(jí)(C1-6)烷酯氧基，或烷基部分的低級(jí)(C1-4)烷氧基;D′也可以是任意用任意取代的低級(jí)(C1-4)烷基或?；Ｗo(hù)的四唑基。
20、權(quán)利要求1的化合物，其中下式的環(huán)A是
該環(huán)除含R3基外還可任意含有取代基。
21、權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A除含R1基外，還可含有選自以下這類基團(tuán)的取代基，它們是鹵素，硝基，氰基，任意取代的氨基，式-W-R6的基團(tuán)，式中W為化學(xué)鍵，-O-，-S-，
，R6為氫，任意取代的低級(jí)烷基，式-(CH2)l-CO-D的基團(tuán)，式中D是氫，羥基，任意取代的氨基，或任意取代的烷氧基，l為0或1，環(huán)A的取代基還可以是任意用任意取代的低級(jí)烷基或?；Ｗo(hù)的四唑基，三氟甲磺酰胺，磷酸，或磺酸。
22、權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A除含R3基外不含取代基。
23、權(quán)利要求1的化合物，其中X是化學(xué)鍵，低級(jí)(C1-4)亞烷基，
24、權(quán)利要求1的化合物，其中X是亞苯基同苯基間的一個(gè)化學(xué)鍵。
25、權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。
26、權(quán)利要求1的化合物，其中烴基通過一個(gè)雜原子鍵合。
27、權(quán)利要求1的化合物，它是如下分子式(Ⅰ-1)的化合物或其藥物上容許的鹽
(Ⅰ-1)
式中，R1為通過一個(gè)雜原子任意鍵合的低級(jí)(C1-6)烷基;R3為-CO-D′，其中D′是羥基，氨基，N-低級(jí)(C1-4)烷氨基，N，N′-二低級(jí)(C1-4)烷氨基，或任意用羥基，氨基，鹵素，低級(jí)(C1-4)烷氧基，低級(jí)(C2-6)鏈烷酸基或烷基部分的1-低級(jí)(C1-6)烷酯氧基取代的低級(jí)(C1-4)烷氧基，或任意用任意取代的低級(jí)(C1-4)烷基或?；Ｗo(hù)的四唑基;R2是四唑基或任意用任意取代的低級(jí)(C1-4)烷基或?；Ｗo(hù)的羧基;R4為氫，鹵素，低級(jí)(C1-4)烷基，低級(jí)(C1-4)烷氧基，硝基，-CO-D″〔式中D″是羥基或低級(jí)(C1-2)烷氧基，或任意用低級(jí)(C1-4)烷基取代的氨基〕。
28、權(quán)利要求27的化合物，其中雜原子是-O-，-S-或-NH-。
29、權(quán)利要求27的化合物，其中R3為-CO-D′，式中D′是羥基，或低級(jí)(C1-4)烷氧基，該烷氧基可任意用羥基，低級(jí)(C1-4)烷氧基，低級(jí)(C2-6)鏈烷酸基或烷基部分上的1-低級(jí)(C1-6)烷酯氧基所取代。
30、權(quán)利要求27的化合物，其中R2是四唑基。
31、權(quán)利要求27的化合物，其中R4是氫，低級(jí)(C1-4)烷基，或鹵素。
32、權(quán)利要求27的化合物，其中R4是氫。
33、權(quán)利要求1的化合物，該化合物是2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸。
34、權(quán)利要求1的化合物，該化合物是2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸乙酸基甲酯。
35、權(quán)利要求1的化合物，該化合物是2-甲氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸。
36、權(quán)利要求1的化合物，該化合物是2-乙氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸。
37、權(quán)利要求1的化合物，該化合物是2-丙氧基-4-甲基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸。
38、用于對(duì)抗血管緊張素Ⅱ的一種藥劑，它含有治療有效量的權(quán)利要求1所述化合物或其藥物容許的鹽，並混有藥物容許的載體、賦形劑或稀釋劑。
39、一種制造式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法
其中環(huán)A為噻吩環(huán)，它除了含R3基外，還可任意含有取代基;
R1為氫或通過一個(gè)雜原子可鍵合的任意取代的烴基;R2和R3各為能形成陰離子的基團(tuán)或易轉(zhuǎn)化成陰離子的基團(tuán);X是亞苯基同苯基間的直接鍵或主鏈原子為2個(gè)或少于2個(gè)的間隔基;n為1或2的整數(shù)，該方法包括使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
式中，R1，R3，A，R2，X，及n的意義同上，Z是鹵素，需要的話，可將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成其藥物容許的鹽。
40、權(quán)利要求1所述化合物或其藥物容許的鹽在制造血管緊張素Ⅱ?qū)顾幬锷系挠猛尽?br> 41、對(duì)抗哺乳動(dòng)物的血管緊張素Ⅱ的方法，該方法包括服用治療有效量的權(quán)利要求1所述化合物或其藥物容許的鹽。
全文摘要
式(I)的苯并咪唑衍生物及其鹽式中，環(huán)A除了含R3基外還可任意含取代基；R4為氫或任意取代的烴基，并可通過雜原子鍵合；R2和R3各為能形成陰離子或易轉(zhuǎn)化成陰離子的基團(tuán)；X為亞苯基同苯基間的直鍵或鏈長≤2個(gè)原子的間隔基；n為1或2的整數(shù)，式(I)具有強(qiáng)的血管緊張素II對(duì)抗活性及抗高血壓活性，因此可用來治療循環(huán)系統(tǒng)疾病諸如高血壓，心臟病(如心臟肥大，心力衰竭，心肌梗塞等)，中風(fēng)，腎炎等。
文檔編號(hào)C07D495/04GK1061973SQ9110838
公開日1992年6月17日 申請(qǐng)日期1991年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1990年10月30日
發(fā)明者仲建彥, 稻田義行 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社