專利名稱：促旋酶抑制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域并涉及抑制細(xì)菌促旋酶和Topo IV的化合物及其藥物組合物。該化合物可用作細(xì)菌促旋酶和Topo IV活性的抑制劑。本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物中細(xì)菌感染的方法和減少生物樣品中細(xì)菌的量的方法。
背景技術(shù)：
長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)于抗生素的細(xì)菌耐藥性是公認(rèn)的，現(xiàn)在認(rèn)為是嚴(yán)重的世界范圍健康問(wèn)題。由于耐藥性，一些細(xì)菌感染難于用抗生素治療或者甚至無(wú)法治療。這一問(wèn)題隨著在某些細(xì)菌株(如肺炎鏈球菌(SP)、結(jié)核分枝桿菌和腸球菌)中多重耐藥性的最新發(fā)展而變得尤其嚴(yán)重。耐萬(wàn)古霉素的腸球菌的表現(xiàn)尤其需要加以警惕，因?yàn)槿f(wàn)古霉素以前是治療這一感染的唯一有效抗生素，并且已經(jīng)對(duì)于許多感染被認(rèn)為是“最后依靠”的藥物。盡管許多其它耐藥的細(xì)菌沒(méi)有引起危害生命的疾病，如腸道球菌，但仍然會(huì)擔(dān)憂誘導(dǎo)耐藥性的基因會(huì)蔓延到更加致命的生物體如金黃色葡萄球菌，其中對(duì)甲氧西林的耐藥性是早已流行的(DeClerq等人，Current Opinion in Anti-infective InvestigationalDrugs，1999，1，1；Levy，“The Challenge of AntibioticResistance”，Scientific American，March，1998)。
另一個(gè)問(wèn)題是抗生素耐藥性是怎樣迅速地發(fā)展的。例如，直到二十世紀(jì)六十年代，SP普遍地對(duì)青霉素敏感，在1987年在美國(guó)僅僅0.02％的SP菌株是耐藥性的。然而，據(jù)報(bào)道，在1995年耐青霉素的SP是約7％，在美國(guó)一些地方高達(dá)30％(Lewis，F(xiàn)DA Consumer magazine(September，1995)；Gershman in The Medical Reporter，1997)。
醫(yī)院，尤其成為了耐藥生物體的形成和傳播的中心。在醫(yī)院發(fā)生的感染，已知為醫(yī)院感染，變成了日益嚴(yán)重的問(wèn)題。每年在醫(yī)院感染的兩百萬(wàn)美國(guó)人當(dāng)中，這些感染的一半以上耐至少一種抗生素。疾病控制中心在1992年報(bào)道，13,000名以上的醫(yī)院患者死于耐抗生素治療的細(xì)菌感染(Lewis，“The Rise of Antibiotic-ResistantInfections”，F(xiàn)DA Consumer magazine，Sept，1995)。
由于需要對(duì)抗耐藥細(xì)菌和可用藥物的更多失敗，仍然有強(qiáng)烈的興趣去發(fā)現(xiàn)新的抗生素。開(kāi)發(fā)新抗生素的一個(gè)有吸引力的策略是抑制DNA促旋酶，該酶是DNA復(fù)制和因此為細(xì)菌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂所需要的一種細(xì)菌酶。促旋酶活性也與DNA轉(zhuǎn)錄、修復(fù)和重組中的事件有關(guān)。
促旋酶是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerases)，是催化DNA的拓?fù)洚悩?gòu)體的互變的一組酶(一般性參見(jiàn)，Kornberg and Baker，DNAReplication，2d Ed.，Chapter 12，1992，W.H.Freeman and Co.；Drlica，Molecular Microbiology，1992，6，425；Drlica and Zhao，Microbiology and Molecular Biology Reviews，1997，61，377)。促旋酶本身控制DNA超螺旋化和緩解當(dāng)母體雙螺旋(parentalduplex)的DNA鏈條在復(fù)制過(guò)程中解開(kāi)時(shí)所發(fā)生的拓?fù)鋺?yīng)力。促旋酶也催化松馳的、封閉的環(huán)形雙螺旋DNA轉(zhuǎn)化成負(fù)超螺旋(negativelysuperhelical)形式，這種形式更有利于重組。超螺旋反應(yīng)的機(jī)理包括促旋酶包裹在DNA的區(qū)域的周圍，雙鏈在該區(qū)域中斷裂，讓DNA的第二區(qū)域通過(guò)斷裂處，并重新連接已斷裂的鏈。這一斷裂機(jī)理是II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的特性。超螺旋反應(yīng)是由ATP與促旋酶的結(jié)合所驅(qū)動(dòng)的。ATP然后在反應(yīng)過(guò)程中水解。這一ATP結(jié)合和后續(xù)的水解會(huì)引起為了具有其活性所需要的在DNA-結(jié)合的促旋酶中的構(gòu)象變化。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，DNA超螺旋化(或松弛)的水平取決于ATP/ADP比率。在ATP不存在的情況下，促旋酶僅僅能夠松馳超螺旋DNA。
細(xì)菌DNA促旋酶是由兩個(gè)A亞單元(GyrA)和兩個(gè)B亞單元(GyrB)組成的400千道爾頓蛋白質(zhì)四聚物。DNA的結(jié)合和斷裂與GyrA有關(guān)，而ATP由GyrB蛋白質(zhì)結(jié)合和水解。GyrB由具有腺苷三磷酸酶(ATPase)活性的氨基末端域以及與GyrA和DNA相互作用的羧基終端域組成。相反，真核II拓?fù)洚悩?gòu)酶是松馳負(fù)和正超螺旋但不能引入負(fù)超螺旋的均二聚體。理想地，以細(xì)菌DNA促旋酶的抑制為基礎(chǔ)的抗生素將對(duì)這種酶有選擇性，但是對(duì)于真核II型拓?fù)洚悩?gòu)酶是相對(duì)非活性的。
廣泛使用的喹諾酮抗生素可以抑制細(xì)菌DNA促旋酶。喹諾酮的例子包括早期化合物，如萘啶酸和奧索利酸，以及后來(lái)，更有效的氟代喹諾酮類，如諾氟沙星、環(huán)丙沙星和曲伐沙星。這些化合物結(jié)合于GyrA并使已斷裂的復(fù)合物穩(wěn)定化，因此抑制總體促旋酶功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而，耐藥性也被認(rèn)為是這一類化合物的問(wèn)題(WHO Report，“Useof Quinolones in Food Animals and Potential Impact on HumanHealth，1998)。對(duì)于喹諾酮，與其它種類的抗生素一樣，接觸過(guò)以前的藥物化合物的細(xì)菌常?？焖俚貙?duì)屬于同一類型的更有效化合物產(chǎn)生交叉抗藥性。
現(xiàn)有較少幾種已知的抑制劑可以結(jié)合于GyrB。實(shí)例包括香豆素類，新生霉素和香豆霉素A1，環(huán)噻嗪(cyclothialidine)，cinodine，和clerocidin。香豆素類已經(jīng)表明非常緊密地結(jié)合于GyrB。例如，新生霉素與蛋白質(zhì)和幾種疏水性接觸物形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)。盡管新生霉素和ATP結(jié)合在ATP ATP結(jié)合部位之內(nèi)，但是在兩種化合物的結(jié)合取向中有很小的重疊。該重疊部分是新生霉素和ATP腺嘌呤的糖單元(Maxwell，Trends in Microbiology，1997，5，102)。
對(duì)于耐香豆素的細(xì)菌，最普遍的點(diǎn)突變是在結(jié)合于香豆素環(huán)的羰基上的表面精氨酸殘基上(在大腸桿菌GyrB中的Arg136)。盡管有這一突變的酶顯示出較低的超螺旋和ATP酶活性，但是它們也對(duì)香豆素藥物的抑制作用不太敏感(Maxwell，Mol.Microbiol.，1993，9，681)。
盡管是促旋酶超螺旋的有效抑制劑，香豆素也沒(méi)有被廣泛地用作抗生素。它們一般是不合適的，原因是在細(xì)菌中它們的低滲透性，真核生物毒性，和弱的水溶解度(Maxwell，Trends Trends inMicrobiology，1997，5，102)。希望具有克服了這些缺陷的新的、有效的GyrB抑制劑。此類抑制劑是有吸引力的抗生素備選者，沒(méi)有困擾其它種類的抗生素的耐藥性問(wèn)題的歷史。
沿著環(huán)狀DNA的復(fù)制叉運(yùn)動(dòng)能夠在復(fù)制復(fù)合體之前以及在已復(fù)制區(qū)域之后產(chǎn)生拓?fù)渥兓?Champoux，J.J.，Annu.Rev.Biochem.，2001，70，369-413)。盡管DNA促旋酶能夠引入負(fù)超螺旋來(lái)保持在復(fù)制叉之前的拓?fù)鋺?yīng)力，但一些過(guò)分纏繞能夠擴(kuò)散回到DNA的已復(fù)制區(qū)域，導(dǎo)致前連環(huán)體(precatenanes)。如果未除去，前連環(huán)體的存在能夠?qū)е略趶?fù)制結(jié)束時(shí)形成互相連接(連環(huán)的)子系分子。Topo IV導(dǎo)致分離該連環(huán)的子系質(zhì)粒和在復(fù)制過(guò)程中所形成的前連環(huán)體的除去，最終讓子系分子分離進(jìn)入子細(xì)胞。Topo IV由兩個(gè)ParC和2個(gè)parE亞單元組成，為C2E2四聚物(其中C和E單體分別與促旋酶的A和B單體是同系)，它需要ATP水解(在E亞單元的N-末端上)復(fù)位該酶以便再次進(jìn)入催化性循環(huán)。Topo IV是在細(xì)菌中被高度維持的并且對(duì)于細(xì)菌復(fù)制是必不可少的(Drlica and Zhao，Microbiol.Mol.Biol.Rev.，1997，61，377)。
盡管人們對(duì)于以Topo IV的ParE為目標(biāo)的抑制劑關(guān)注較少，但是更新的喹諾酮類對(duì)于ParC區(qū)域的作用已經(jīng)被廣泛地研究(Hooper，D.C.，Clin.Infect.Dis.，2000，31(Suppl 2)S24-28)。已經(jīng)揭示，莫西沙星和加替沙星具有抵抗促旋酶和Topo IV的更平衡活性，導(dǎo)致了擴(kuò)大的革蘭氏陽(yáng)性覆蓋率以及較低水平的引起初級(jí)靶變異的耐藥性。在這些情況下，敏感性受到第二靶對(duì)于抗菌劑的敏感性的限制。因此，能夠有效地抑制多個(gè)主要靶(essential targets)的藥劑能夠?qū)е聰U(kuò)大的效力譜，改進(jìn)的抗菌效力，改進(jìn)的對(duì)于單個(gè)靶突變體的效力，和/或較低的自發(fā)性的耐藥性比率。
由于對(duì)于抗生素的細(xì)菌抗藥性已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，仍然需要開(kāi)發(fā)更新和更有效的抗生素。更具體地說(shuō)，仍然需求代表以前沒(méi)有用于治療細(xì)菌感染的一類新化合物的抗生素。此類化合物特別可用于治療在耐藥性細(xì)菌的形成和傳播變得日益突出的醫(yī)院中的醫(yī)院感染。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物和它們的藥物學(xué)可接受的組合物可以有效地作為促旋酶和/或Topo IV的抑制劑。
這些化合物具有通式I 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中R1，R2，W，X，Z，和環(huán)A如以下所定義。
這些化合物和它們的藥物學(xué)上可接受的組合物可用于治療細(xì)菌感染或減輕細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度。尤其，本發(fā)明的化合物可用于治療尿路感染，肺炎，前列腺炎，皮膚和軟組織感染，腹內(nèi)感染，血流感染，或發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少癥患者的感染或減輕這些感染的嚴(yán)重程度。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通式I的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中W選自氮，CH，或CF；X選自CH或CF；
Z是O或NH；R1是苯基或具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮或硫中的雜原子的5-6員雜芳基環(huán)，其中R1被0-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自-(T)y-Ar，R’，氧代，C(O)R’，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，NO2，鹵素，CN，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2或NR’SO2R’；y是0或1；T是直鏈或支鏈C1-4亞烷基鏈，其中T的一個(gè)亞甲基單元任選地被-O-，-NH-或-S-替代；各R’獨(dú)立地選自氫，C1-4脂肪族基，或具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員飽和環(huán)，不飽和環(huán)，或芳基環(huán)，其中R’被0-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素，氧代，Ro，N(Ro)2，ORo，CO2Ro，NRoC(O)Ro，C(O)N(Ro)2，SO2Ro，SO2N(Ro)2或NRoSO2Ro，其中各Ro獨(dú)立地選自氫，C1-4脂肪族基，或具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員飽和環(huán)，不飽和環(huán)，或芳基環(huán)，而其中在R1的相鄰位置上的兩個(gè)取代基可以連在一起形成具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-7員飽和環(huán)，部分不飽和環(huán)，或芳基環(huán)；Ar是3-8員飽和環(huán)，不飽和環(huán)，或芳基環(huán)，具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-7員雜環(huán)，或具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員雜芳基環(huán)，其中Ar被0-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自R’，氧代，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，NO2，鹵素，CN，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，C(O)R’，SO2N(R’)2或NR’SO2R’；R2選自氫或C1-3脂族基團(tuán)；和環(huán)A是具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員雜芳基環(huán)，條件是所述環(huán)在與連接于環(huán)B上的連接點(diǎn)鄰近的位置上具有氫鍵受體，其中
環(huán)A被0-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自R’，氧代，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，NO2，鹵素，CN，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2，或NR’SO2R’，而其中在環(huán)A的相鄰位置上的兩個(gè)取代基可以連在一起形成具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-7員飽和環(huán)，部分不飽和環(huán)，或芳基環(huán)。
當(dāng)這里使用時(shí)下列定義應(yīng)該適用，除非另有說(shuō)明。
短語(yǔ)“任選取代的”可以與短語(yǔ)“取代的或未被取代的”互換使用。除非另有說(shuō)明，否則任選取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)的每一可取代的位置上有取代基，并且每一取代與另一取代無(wú)關(guān)。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“脂肪族基”或“脂族基”是指完全飽和的和含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元的直鏈或支鏈C1-C8烴鏈，或完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元的單環(huán)C3-C8烴或雙環(huán)C8-C12烴，但它不是芳族的(在這里也稱作“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)，它具有連接于該分子的剩余部分上的單個(gè)連接點(diǎn)，其中在該雙環(huán)體系中的任何單個(gè)環(huán)具有3-7員。例如合適脂族基包括，但不限于，線性或支化的烷基，鏈烯基，炔基和它們的雜化物，如(環(huán)烷基)烷基，(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)鏈烯基。
單獨(dú)使用或作為較大結(jié)構(gòu)部分的一部分來(lái)使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，“烷氧基”，“羥烷基”，“烷氧基烷基”，和“烷氧基羰基”包括含有一個(gè)到十二個(gè)碳原子的直鏈和支鏈兩者。單獨(dú)或作為較大結(jié)構(gòu)部分的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”和“炔基”應(yīng)該包括含有兩個(gè)到十二個(gè)碳原子的直鏈和支鏈兩者。
該術(shù)語(yǔ)“雜原子”指氮，氧或硫并包括氮和硫的任何氧化形式，和任何堿性氮的季銨化形式。術(shù)語(yǔ)“氮”包括雜環(huán)的可取代氮。例如，在具有0-3個(gè)選自氧、硫或氮中的雜原子的飽和或部分不飽和環(huán)中，該氮可以是N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)，NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“不飽和”是指一個(gè)結(jié)構(gòu)部分具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，并且包括芳基環(huán)。
單獨(dú)使用或作為較大結(jié)構(gòu)部分的一部分使用(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有總共5至14個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)的和三環(huán)體系，其中在該體系中的至少一個(gè)環(huán)是芳族的，并且其中在該體系中的每一個(gè)環(huán)含有3到7個(gè)環(huán)成員。該術(shù)語(yǔ)“芳基”可以與術(shù)語(yǔ)“芳基環(huán)”互換使用。術(shù)語(yǔ)“芳基”也指如下文定義的雜芳基環(huán)體系。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”，或“雜環(huán)族”是指具有5-14個(gè)環(huán)成員的非芳族的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)體系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是雜原子，其中在該體系中的每一個(gè)環(huán)含有3到7個(gè)環(huán)成員。
單獨(dú)使用或作為較大結(jié)構(gòu)部分的一部分使用(如在“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”中)的該術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有總共5至14個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)的和三環(huán)體系，其中在該體系中的至少一個(gè)環(huán)是芳族的，在該體系中的至少一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，并且其中在該體系中的每一個(gè)環(huán)含有3到7個(gè)環(huán)成員。該術(shù)語(yǔ)“雜芳基”可以與術(shù)語(yǔ)“雜芳基環(huán)”或術(shù)語(yǔ)“雜芳族”互換使用。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“氫鍵受體”是指能夠接受氫鍵的原子。典型的氫鍵受體是硫、氧或氮原子，尤其sp2-雜化的氮，醚式氧，或硫醚式硫。優(yōu)選的氫鍵受體是sp2-雜化的氮。
取代基或變量的結(jié)合是可允許的，只要此類結(jié)合導(dǎo)致得到穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物就行。穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是當(dāng)在水分或其它化學(xué)反應(yīng)活性條件不存在下于40℃或40℃以下保持至少一周時(shí)基本上未變化的化合物。
本領(lǐng)域中的技術(shù)人員會(huì)理解，本發(fā)明的某些化合物是可以互變異構(gòu)形式存在，該化合物的所有此類互變異構(gòu)形式是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
除非另有說(shuō)明，否則這里所述的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有立體化學(xué)形式；即，每一不對(duì)稱中心的R和S構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的單種立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映體混合物是在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另有說(shuō)明，否則這里描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅僅在一種或多種同位素富集的原子的存在上有不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚替代，或碳被13C-或14C-富集的碳替代之外，具有該結(jié)構(gòu)的化合物是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此類化合物例如可用作在生物學(xué)分析中的分析工具或探針。
合適的環(huán)A結(jié)構(gòu)部分的例子列于下面表1中。
表1 其中各環(huán)A是任選被取代的，如以上所定義。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，通式I的環(huán)A是具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5員雜芳基環(huán)，條件是該環(huán)在與連接于環(huán)B的連接點(diǎn)鄰近的位置上具有氫鍵受體，其中該環(huán)A是如上文所定義的任選被取代。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，通式I的環(huán)A是具有1-3個(gè)氮原子的6-員雜芳基環(huán)，條件是該環(huán)在與連接于環(huán)B的連接點(diǎn)鄰近的位置上具有氮原子，其中環(huán)A是如上文所定義的任選被取代的。
在某些實(shí)施方案中，通式I的環(huán)A選自環(huán)a，b，c，d，e，f，g，h，i，j，k，l，m，p，q，r，s，t，v，w，x，y，z，aa，bb，cc，dd和ee，其中各環(huán)A是任選被取代的，如以上所定義。
在其它實(shí)施方案中，通式I的環(huán)A結(jié)構(gòu)部分選自環(huán)a，f，l，s，w，y和z，其中各環(huán)A是任選被取代的，如以上所定義。
當(dāng)通式I的環(huán)A是雙環(huán)雜芳基環(huán)時(shí)，優(yōu)選的雙環(huán)A結(jié)構(gòu)部分包括苯并噻唑，苯并咪唑，苯并噁唑，和喹啉。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，在通式I的環(huán)A上的取代基，如果存在，是選自氧代，N(R’)2，C(O)N(R’)2，CO2R’，鹵素，N(R’)SO2R’，C(O)R’，OR’，或R’。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，在通式I的環(huán)A上的R’取代基包括甲基，乙基，丙基，哌嗪基，哌啶基，或嗎啉基，其中該R’基團(tuán)任選被Ro，N(Ro)2或ORo取代。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，通式I的R1基團(tuán)是任選取代的苯基。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，通式I的R1基團(tuán)是具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮，氧或硫中的雜原子的任選取代的5-員雜芳基環(huán)。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，通式I的R1基團(tuán)是具有1-3個(gè)氮原子的任選取代的5-員雜芳基環(huán)。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R1是具有1-2個(gè)氮原子的任選取代的6-員雜芳基環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，通式I的R1基團(tuán)選自任選取代的苯基或具有1-2個(gè)氮原子的5-6員雜芳基環(huán)。在其它實(shí)施方案中，通式I的R1基團(tuán)是選自任選取代的吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶酮，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，嘧啶-6-基，咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，或咪唑-5-基環(huán)。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，通式I的R1基團(tuán)是選自吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶酮，嘧啶-5-基，或咪唑-1-基中的任選取代的環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，在通式I的R1基團(tuán)上的取代基，當(dāng)存在時(shí)，是選自鹵素，氧代，-(T)y-Ar，R’，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2，或NR’SO2R’。根據(jù)其它實(shí)施方案，在通式I的R1基團(tuán)上的取代基，當(dāng)存在時(shí)，是選自氧代，氟，氯，N(CH3)2，NHCH2CH3，NH-環(huán)丙基，NH2，NHC(O)CH3，C(O)NH環(huán)丙基，甲基，乙基，叔丁基，異丁基，環(huán)丙基，異丙基，CH2苯基，CH2吡啶-3-基，OH，OCH3，OCH2CH3，OCH2苯基，OCH2吡啶-3-基，CH2哌啶基，CH2環(huán)丙基，或CH2CH2OCH3。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，R1被-(T)y-Ar取代，式中T是直鏈或支鏈C1-3亞烷基鏈，其中T的一個(gè)亞甲基單元任選被-O-，-NH-，或-S-替代。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，T是直鏈或支鏈亞C1-3烷基鏈，其中T的一個(gè)亞甲基單元被-O-，-NH-，或-S-替代。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，式中R1被-(T)y-Ar取代而Ar是具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮或硫中的雜原子的任選取代的5-6員飽和環(huán)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，通式I的Ar基團(tuán)是具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮，氧或硫中的雜原子的任選取代的5-員雜芳基環(huán)。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，通式I的Ar基團(tuán)是具有1-3個(gè)氮原子的任選取代的6-員雜芳基環(huán)。又一個(gè)實(shí)施方案涉及其中Ar是任選被取代的苯基的通式I化合物。
當(dāng)通式I的R1基團(tuán)被-(T)y-Ar取代時(shí)，在Ar上的取代基的例子包括鹵素，OR’，R’，CO2R’，SO2R，氧代，和C(O)R’。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)在通式I的R1的相鄰位置上的兩個(gè)取代基連在一起形成稠合到R1上的任選取代的環(huán)時(shí)，所形成的環(huán)因此包括具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳基環(huán)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，稠合到R1上的環(huán)選自具有兩個(gè)氧原子的5-員飽和環(huán)或具有兩個(gè)氧原子的6-員飽和環(huán)。稠合到R1上的取代基的例子包括鹵素，如氟。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，式中R2選自甲基，乙基，異丙基，或環(huán)丙基。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，R2是甲基或乙基。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，通式I的R2是乙基。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中Z是NH的通式I的化合物。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中Z是O的通式I的化合物。
本發(fā)明的化合物屬于描述在PCT/US01/48855中的化合物的種類之中。然而，本申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如以上所定義的環(huán)A結(jié)構(gòu)部分的存在可以賦予令人驚訝的和出乎意料提高的促旋酶抑制性，TopoIV活性，和抗菌效力。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及通式II的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中Z，R2和環(huán)A是如上所定義，并且所描繪的咪唑環(huán)任選地在4-位上被C(O)N(R’)2取代和/或在2-位上被R’取代。因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及結(jié)構(gòu)式II-a的化合物
或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類，其中Z，R2，R’和環(huán)A如上所定義。
描述通式II-a的R2和環(huán)A基團(tuán)的其它實(shí)施方案是對(duì)于以上通式I所描述的那些。
描述通式II-a的R’基團(tuán)的其它實(shí)施方案是選自氫或C1-4脂肪族基。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中Z是NH的通式II或II-a的化合物。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中Z是O的通式II或II-a的化合物。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及通式III的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中Z，R2和環(huán)A如上所定義，并且所描繪的吡啶酮環(huán)被0-2個(gè)基團(tuán)取代，該基團(tuán)獨(dú)立地選自-(CH2)y-Ar，鹵素，氧代，R’，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2，或NR’SO2R’。
描述通式III的R2和環(huán)A基團(tuán)的其它實(shí)施方案是對(duì)于以上通式I所描述的那些。
描述在通式III的吡啶酮環(huán)上的取代基的其它實(shí)施方案是以上作為在通式I的R1上的優(yōu)選取代基描述的那些。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中Z是NH的通式III的化合物。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中Z是O的通式III的化合物。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及通式III-a的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類，其中Z，R’，R2和環(huán)A是如上所定義。
描述通式III-a的R2基團(tuán)的其它實(shí)例是對(duì)于以上通式I的R2基團(tuán)所描述的那些。
描述通式III-a的環(huán)A基團(tuán)的其它實(shí)施方案是對(duì)于以上通式I的環(huán)A基團(tuán)所描述的那些。
在某些實(shí)施方案中，在通式III-a的吡啶酮環(huán)上的R’取代基是選自氫或C1-4脂肪族基，其中R’任選被苯基或吡啶基取代。在其它實(shí)施方案中，在通式III-a的吡啶酮環(huán)上的R’取代基選自甲基，乙基，叔丁基，異丁基，環(huán)丙基，異丙基，CH2苯基，CH2吡啶-3-基，CH2哌啶基，CH2環(huán)丙基，或CHCH2OCH3。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中Z是NH的通式III-a的化合物。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中Z是O的通式III-a的化合物。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式IV的化合物
或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類，其中y，Z，T，Ar，R2和環(huán)A是如上所定義。
描述通式IV的環(huán)A和R2基團(tuán)的其它實(shí)施方案是對(duì)于前面通式I的那些環(huán)A基團(tuán)和R2基團(tuán)所闡述的那些。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，通式IV的Ar基團(tuán)是具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮或硫中的雜原子的任選取代的5-6員飽和環(huán)。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，通式IV的Ar基團(tuán)是具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮，氧或硫中的雜原子的任選取代的5-員雜芳基環(huán)。
根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，通式IV的Ar基團(tuán)是具有1-3個(gè)氮原子的任選取代的6-員雜芳基環(huán)。
又一個(gè)實(shí)施方案涉及其中Ar是任選被取代的苯基的通式IV化合物。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中Z是NH的通式IV的化合物。
在通式IV的Ar基團(tuán)上的取代基的例子包括鹵素，OR’，R’，CO2R’，SO2R’，氧代和C(O)R’。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中Z是O的通式IV的化合物。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案涉及通式V的化合物
或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類，其中y，Z，R2和R1如上所定義。
描述通式V的R1和R2基團(tuán)的其它實(shí)施方案是對(duì)于前面通式I的那些R1和R2基團(tuán)所闡述的那些。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中Z是NH的通式V的化合物。
在通式IV的Ar基團(tuán)上的取代基的例子包括鹵素，OR’，R’，CO2R’，SO2R’，氧代和C(O)R’。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中Z是O的通式V的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及通式VI的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類，其中y，Z，T，Ar，和R2是如上所定義。
描述通式VI的R2基團(tuán)的其它實(shí)施方案是對(duì)于前面通式I的R2基團(tuán)所闡明的那些。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，通式VI的Ar基團(tuán)是具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮或硫中的雜原子的任選取代的5-6員飽和環(huán)。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，通式VI的Ar基團(tuán)是具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮，氧或硫中的雜原子的任選取代的5-員雜芳基環(huán)。
根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，通式VI的Ar基團(tuán)是具有1-3個(gè)氮原子的任選取代的6-員雜芳基環(huán)。
又一個(gè)實(shí)施方案涉及其中Ar是任選被取代的苯基的通式VI化合物。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中Z是NH的通式VI的化合物。
在通式VI的Ar基團(tuán)上的取代基的例子包括鹵素，OR’，R’，CO2R’，SO2R’，氧代和C(O)R’。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中Z是O的通式VI的化合物。
通式I的舉例性結(jié)構(gòu)在下面表2中闡明。
表2



















本發(fā)明的化合物一般可以通過(guò)本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的用于制備類似化合物的方法來(lái)制備，如由下面所示的反應(yīng)歷程I，II，III，和IV和下面的實(shí)施例中所述。
反應(yīng)歷程I 以上的反應(yīng)歷程I顯示了制備N’-烷基-N-氰基脲(3)的一般方法，它可用于其中Z是NH的本發(fā)明化合物的制備中。在步驟(a)中，氨基氰(2)用烷基異氰酸酯在氫氧化鈉水溶液中處理，在酸化之后獲得化合物3。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，各種烷基異氰酸酯經(jīng)歷反應(yīng)歷程I的反應(yīng)條件將形成各種N’-烷基-N-氰基脲。
反應(yīng)歷程II
試劑和條件(a)過(guò)硼酸鈉，HOAc，55℃；(b)環(huán)A，NaH，THF；(c)NH3，MeOH，EtOH，80℃；(d)R1-B(OH)2，Pd(PPh3)4，NaHCO3，H2O，THF，70℃；(e)H2，Pd/C，EtOAc；(f)化合物3，H2SO4，95℃；(g)2-甲基-2-硫代假脲(thiopseudourea)，R2-氯甲酸酯。
以上反應(yīng)歷程II顯示了制備其中Z是NH或O的本發(fā)明的苯并咪唑化合物的一般方法。溴-苯胺(4)用過(guò)硼酸鈉和乙酸處理，形成二氟-硝基化合物(5)?；衔?在氫化鈉存在下用環(huán)A處理而獲得雙-芳基化合物6。化合物6的剩余氟基團(tuán)被氨置換而形成氨基化合物(7)。2-硝基-5-溴苯胺(7)然后在步驟(d)中在鈀存在下偶聯(lián)于芳基硼酸，形成三-芳基化合物(8)。化合物8的硝基還原成二氨基化合物，它用N’-烷基-N-氰基脲(3)處理，形成了其中Z是NH的通式I的苯并咪唑化合物(9)。
或者，中間體8可用于形成其中Z是O的通式I的化合物?；衔?0是根據(jù)由L.I.Kruse等人，J.Med.Chem.1989，32，409-417描述的方法，用2-甲基-2-硫代假脲和R2-氯甲酸酯處理已還原成二氨基化合物之后的化合物8來(lái)形成的。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，在以上反應(yīng)歷程II中描繪的反應(yīng)適合本發(fā)明的各種R1和環(huán)A基團(tuán)。
在另一種方法中，中間體8用N，N-二乙基羧基-2-甲基-2-硫代假脲或N，N-二乙基尿酰胺基(ureamido)-2-甲基-2-硫代假脲處理而分別形成化合物10和9。N，N-二乙基羧基-2-甲基-2-硫代假脲和N，N-二乙基尿酰胺基(ureamido)-2-甲基-2-硫代假脲兩者的合成描述在下面的實(shí)施例中。
反應(yīng)歷程III 試劑和條件(a)Pd(dppf)Cl2/KOAc，DMSO，80℃；和(b)Cu(OAc)2/吡啶，DMF。
以上反應(yīng)歷程III顯示了通過(guò)使用基本上與由Kiyomori，A.；Marcoux，J.-F.；Buchwald，S.L.，Tetrahedron Letters，第40卷，(1999)2657-2660描述的那些方法相類似的方法，制備通式II-a的化合物的一般方法?；衔?是在二甲亞砜中在Pd(dppf)/乙酸鉀存在下用二硼酸酯(diboranic ester)在80℃下處理而獲得中間體11。化合物11在乙酸銅存在下用4-C(O)N(R’)2-咪唑處理，形成4-C(O)N(R’)2-咪唑-1-基化合物12。通式II-a的化合物是按照在反應(yīng)歷程II，步驟(e)，(f)，和(g)中所述從化合物12制備的。
雖然4-C(O)N(R’)2-咪唑用于舉例說(shuō)明，但是本領(lǐng)域中的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，各種的R1基團(tuán)適合在步驟(c)中的置換反應(yīng)，形成本發(fā)明的各種化合物。一般，該硼酸酯中間體11可以使用本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的方法用各種R1-鹵化物或R1-三氟甲磺酸酯處理，形成如以下所示的中間化合物12’。通過(guò)使用這里列舉的和本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的方法，化合物12’用于來(lái)制備在以上反應(yīng)歷程II中所述的本發(fā)明的化合物9和10。
反應(yīng)歷程IV 試劑和條件(a)；(b)NH4OH/二噁烷，回流；(c)Pd(PPh3)4/THF，回流；和(d)Na2CO3/DMF，加熱。
以上反應(yīng)歷程IV顯示了制備通式II-a的化合物的另一種方法?；衔?3被硝化形成化合物14?；衔?4用氫氧化銨處理而形成氨基化合物15。化合物15的溴基團(tuán)在THF中在Pd(PPh3)4存在下用BrZn-環(huán)A試劑處理，形成化合物16。化合物16在碳酸鈉存在下用4-C(O)N(R’)2-咪唑處理，形成4-C(O)N(R’)2-咪唑-1-基化合物18。通式II-a的化合物是按照在反應(yīng)歷程II，步驟(e)，(f)，和(g)中所述從化合物18制備的。
本領(lǐng)域中的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的各種化合物可以根據(jù)反應(yīng)歷程I、II、III和IV的一般方法，現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，和下列給出的合成實(shí)施例來(lái)制備。
本發(fā)明的化合物是由酶分析測(cè)定的促旋酶和Topo IV的有效抑制劑。這些化合物也已表明在抗菌敏感性分析中具有抗微生物活性。在本發(fā)明中用作促旋酶或Topo IV的抑制劑的化合物的活性可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法在活體外，在活體內(nèi)或在細(xì)胞系中進(jìn)行分析。用于酶催分析和抗菌敏感性分析中的條件的細(xì)節(jié)在下面的實(shí)施例中闡明。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了組合物，它包括本發(fā)明的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類以及藥物學(xué)上可接受的載體，助劑，或賦形劑。在本發(fā)明的組合物中的化合物的量應(yīng)使得它有效地可檢測(cè)到地抑制促旋酶，Topo IV，或適度地減少在生物樣品中或在患者體內(nèi)的細(xì)菌量。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物經(jīng)過(guò)配制，施用于需要該組合物的患者。最優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物經(jīng)過(guò)配制，供患者口服。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“生物樣品”非限制性地包括細(xì)胞培養(yǎng)物或它的提取物；從哺乳動(dòng)物獲得的活體解剖材料或它的提取物；和血液，唾液，尿，糞，精液，淚液，或其它體液或它們的提取物。
在生物樣品中促旋酶和/或Topo IV活性的抑制可用于本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的各種目的。此類目的的例子包括，但不限于，輸血，器官移植，生物標(biāo)本儲(chǔ)存，和生物學(xué)分析。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。
該術(shù)語(yǔ)“藥物學(xué)上可接受的載體，助劑，或賦形劑”指利用來(lái)進(jìn)行配制的不破壞化合物的藥理學(xué)活性的無(wú)毒的載體，助劑，或賦形劑?？捎糜诒景l(fā)明的組合物中的藥物學(xué)上可接受的載體，助劑或賦形劑包括，但不限于，離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清白蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚(yú)精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯基吡咯烷酮，纖維素類物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蠟，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“可檢測(cè)地抑制”指在包括該組合物和促旋酶或Topo IV的樣品，與包括促旋酶或Topo IV但沒(méi)有該組合物的等同樣品之間、在促旋酶或Topo IV活性上的可測(cè)量到的變化。
在這里使用的該術(shù)語(yǔ)“可測(cè)量地減少細(xì)菌量”指在包括該組合物的樣品與僅僅含有細(xì)菌的樣品之間在細(xì)菌數(shù)量上的可測(cè)量的變化。
“藥物學(xué)上可接受的鹽”指本發(fā)明的化合物的任何無(wú)毒的鹽，它在施用于接受者之后能夠直接或間接地提供本發(fā)明的化合物或它的抑制活性代謝物或殘留物。在這里使用的術(shù)語(yǔ)“它的抑制活性代謝物或殘留物”指它的代謝物或殘留物也是促旋酶和/或Topo IV的抑制劑。
本發(fā)明的化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽包括從藥物學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿形成的那些。合適酸式鹽的例子包括乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙烷磺酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，乙醇酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，果膠酸鹽，過(guò)硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。其它酸，如草酸，盡管本身不是藥物學(xué)上可接受的，可用于鹽類的制備中，該鹽類可用作獲得本發(fā)明化合物的中間體和它們的藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。
從合適堿衍生的鹽包括堿金屬(例如，鈉和鉀)，堿土金屬(例如，鎂)，銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明還想到了這里所公開(kāi)的化合物的任何堿性含氮基團(tuán)的季銨化反應(yīng)。水或油可溶性的或可分散性的產(chǎn)物可通過(guò)該季銨化反應(yīng)來(lái)獲得。
本發(fā)明的組合物可以經(jīng)口服，胃腸外，吸入噴霧，局部，直腸，經(jīng)鼻，面頰，經(jīng)陰道或經(jīng)由植入的貯器來(lái)施用。在這里使用的術(shù)語(yǔ)“胃腸外”包括皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，滑液內(nèi)，胸骨內(nèi)，鞘內(nèi)，肝內(nèi)，創(chuàng)傷內(nèi)和顱內(nèi)注入或灌注技術(shù)。優(yōu)選，組合物是經(jīng)由口服，腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明的組合物的無(wú)菌可注射形式可以是水性或油性懸浮液。這些懸浮液可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)，通過(guò)使用合適的分散或潤(rùn)濕劑和懸浮劑來(lái)配制。無(wú)菌的可注射制劑也可以是在無(wú)毒的胃腸外給藥途徑可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射的溶液或懸浮液，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿馁x形劑和溶劑是水，林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌的固定油通常作為溶劑或懸浮介質(zhì)來(lái)使用。
為此目的，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于可注射制劑的制備中，天然的藥物學(xué)上可接受的油類也同樣如此，如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化的形式。這些油溶液或懸浮液也可以含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，如通常用于藥物學(xué)上可接受的劑型(包括乳液和懸浮液)的配制中的羧甲基纖維素或類似的分散劑。通常用于藥物學(xué)上可接受的固體、液體或其它劑型的制造中的其它常用表面活性劑，如吐溫(Tweens)，司盤(pán)(Spans)和其它乳化劑或生物利用率增強(qiáng)劑也可以用于配制的目的。
本發(fā)明的藥物學(xué)上可接受的組合物能夠以任何口服可接受的劑型來(lái)口服給藥，該劑型包括但不限于，膠囊劑，片劑，水性懸浮液或溶液。對(duì)于口服用片劑，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂，也可典型地添加。對(duì)于以膠囊劑形式口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)水性懸浮液供口服用時(shí)，活性成分與乳化和懸浮劑相結(jié)合使用。如果需要，某些甜味劑，香料或著色劑也可以添加。
另外，本發(fā)明的藥物學(xué)上可接受的組合物可以供直腸給藥用的栓劑形式施用。這些組合物能夠通過(guò)將藥物與在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體并因此在直腸中熔化而釋放藥物的合適的無(wú)刺激性的賦形劑混合來(lái)制備。此類材料包括可可脂，蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明的藥物學(xué)上可接受的組合物也可以局部給藥，尤其當(dāng)治療靶包括由局部施用易達(dá)到的區(qū)域或器官，其中包括眼睛，皮膚，或腸道下部的疾病。合適的局部用配制劑能夠容易地制備以供這些區(qū)域或器官的每一種使用。
腸道下部的局部給藥能夠以直腸栓劑配制劑(參見(jiàn)上面)或以合適灌腸劑配制劑來(lái)進(jìn)行。局部透皮貼片也可以使用。
對(duì)于局部給藥，該藥物學(xué)上可接受的組合物可以配制在含有已懸浮于或溶于一種或多種載體中的活性組分的合適軟膏中。本發(fā)明的化合物的局部給藥用的載體包括，但不限于，礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯化合物，乳化蠟和水。另外，該藥物學(xué)上可接受的組合物能夠配制在含有已懸浮于或溶于一種或多種藥物學(xué)上可接受的載體中的活性組分的合適洗液或霜?jiǎng)┲小：线m載體包括，但不限于，礦物油，單硬脂酸山梨糖醇酐酯，吐溫60，十六烷基酯蠟，十六烷基-十八烷基醇，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。
對(duì)于眼用，該藥物學(xué)上可接受的組合物可以配制為在等滲壓的，pH調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水中的微粒化懸浮液，或，優(yōu)選，配制為在等滲壓的，pH調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水中的溶液，有或沒(méi)有防腐劑如苯扎氯銨。另外，對(duì)于眼用，該藥物學(xué)上可接受的組合物可以配制在軟膏如凡士林中。
本發(fā)明的藥物學(xué)上可接受的組合物也可以由鼻氣霧劑或吸入劑來(lái)給藥。此類組合物是根據(jù)藥物配制劑的現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域中公知的技術(shù)來(lái)制備并可以通過(guò)使用芐醇或其它合適防腐劑，增強(qiáng)生物利用率的吸收促進(jìn)劑，碳氟化合物，和/或其它常規(guī)的增溶或分散劑，作為在鹽水中的溶液來(lái)制備。
最優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物學(xué)上可接受的組合物經(jīng)過(guò)配制供口服給藥。
在約0.01-約100mg/kg體重/每天之間，優(yōu)選在0.5-約75mg/kg體重/每天之間和最優(yōu)選在約1-50mg/kg體重/每天之間的活性成分化合物的劑量水平可用于由細(xì)菌引起的細(xì)菌感染的預(yù)防和治療的單一治療中，這類細(xì)菌例如有肺炎鏈球菌，化膿性鏈球菌，糞腸球菌，屎腸球菌，肺炎克雷伯氏菌，腸桿菌屬，變形桿菌屬，綠膿假單胞菌，大腸桿菌，粘質(zhì)沙雷氏菌，金黃色葡萄球菌，Coag.Neg.Staph，流感嗜血桿菌，炭疽桿菌，肺炎支原體，粘膜炎莫拉氏菌，肺炎衣原體，侵肺軍團(tuán)菌，表皮葡萄球菌，結(jié)核分枝桿菌，或幽門(mén)螺旋桿菌。
典型地，本發(fā)明的藥物組合物是以約1-5次/每天的劑量或另外作為連續(xù)灌注液來(lái)給藥。或，另外地，本發(fā)明的組合物可以脈動(dòng)的配制劑形式給藥。此類給藥能夠用作慢性或急性治療。可與載體材料相結(jié)合生產(chǎn)單一劑型的活性成分的量將根據(jù)所治療的主體和具體的給藥方式來(lái)變化。典型的制劑含有約5％-約95％活性化合物(w/w)。優(yōu)選地，此類制劑含有約20％-約80％活性化合物。
當(dāng)本發(fā)明的組合物包括通式I的化合物與一種或多種附加治療或預(yù)防劑的組合時(shí)，該化合物和附加藥劑兩者應(yīng)該以通常在單一治療方案中給藥劑量的約10％-80％之間的劑量水平存在。
在患者的狀況改善之后，如果需要，可以施用維持劑量的本發(fā)明的化合物，組合物或組合。隨后，根據(jù)癥狀的改變，給藥的劑量或次數(shù)，或兩者，可以減少到使改善的狀況得到保持的水平，當(dāng)癥狀已經(jīng)減輕到所希望的程度時(shí)，治療應(yīng)該停止。然而，當(dāng)出現(xiàn)任何復(fù)發(fā)或病征時(shí)，患者可能需要長(zhǎng)期的間歇治療。
本領(lǐng)域中技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，也可能需要比以上列舉的更低或更高的劑量。任何具體患者的特定的劑量和治療方式取決于多種因素，其中包括所用的特定化合物的活性，年齡，體重，一般健康狀態(tài)，性別，日常飲食，給藥的時(shí)間，排泄速率，藥物聯(lián)用，疾病的嚴(yán)重程度和病程，和對(duì)于疾病該患者所采取的措施以及治療醫(yī)師的判斷。
取決于需要治療或預(yù)防的具體癥狀或疾病，通常被施用來(lái)治療或預(yù)防該癥狀的附加的治療劑也可以存在于本發(fā)明的組合物中。在這里使用的通常被施用來(lái)治療或預(yù)防具體疾病或癥狀的附加的治療劑被稱為“適合于所治療的疾病或癥狀”。此類藥劑包括，但不限于，抗生素，消炎劑，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，脂氧合酶抑制劑，細(xì)胞因子拮抗劑，免疫抑制劑，抗癌劑，抗病毒劑，細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子，免疫調(diào)節(jié)劑，前列腺素，抗血管增生化合物，或提高細(xì)菌生物體對(duì)抗生素的敏感性的藥劑。
提高細(xì)菌生物體對(duì)抗生素的敏感性的藥劑是已知的。例如美國(guó)專利5,523,288，美國(guó)專利5,783,561和美國(guó)專利6,140,306描述了使用殺菌的/滲透性提高的蛋白質(zhì)(BPI)來(lái)提高革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌的抗生素敏感性的方法。提高細(xì)菌生物體的外膜的滲透性的藥劑已經(jīng)由Vaara，，M.描述在Microbiological Reviews(1992)pp.395-411中，并且革蘭氏陰性細(xì)菌的敏化已經(jīng)由Tsubery，H.等人描述在J.Med.Chem.(2000)pp.3085-3092中。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了治療在患者體內(nèi)細(xì)菌感染或減輕其嚴(yán)重程度的方法，包括對(duì)所述患者施用根據(jù)本發(fā)明的組合物的步驟。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了抑制在生物樣品中促旋酶的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了抑制在生物樣品中Topo IV的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了減少在生物樣品中細(xì)菌數(shù)量的方法。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了減少在生物樣品中細(xì)菌數(shù)量的方法，但是進(jìn)一步包括使該生物樣品與提高細(xì)菌生物體對(duì)抗生素的敏感性的藥劑進(jìn)行接觸的步驟。
本發(fā)明的藥物組合物和方法一般可用于控制活體內(nèi)細(xì)菌感染?？梢杂杀景l(fā)明的組合物和方法控制的細(xì)菌生物體的例子包括，但不限于，下列生物體肺炎鏈球菌，化膿性鏈球菌，糞腸球菌，屎腸球菌，肺炎克雷伯氏菌，腸桿菌屬，變形桿菌屬，綠膿假單胞菌，大腸桿菌，粘質(zhì)沙雷氏菌，金黃色葡萄球菌，Coag.Neg.Staph，流感嗜血桿菌，炭疽桿菌，肺炎支原體，粘膜炎莫拉氏菌，肺炎衣原體，侵肺軍團(tuán)菌，表皮葡萄球菌，結(jié)核分枝桿菌，或幽門(mén)螺旋桿菌。
該組合物和方法因此用于控制、治療或減輕醫(yī)院途徑或非醫(yī)院途徑感染的進(jìn)展、嚴(yán)重程度或后果。醫(yī)院途徑應(yīng)用的例子包括，但不限于，尿路感染，呼吸道感染如肺炎，外科創(chuàng)傷感染，和血流感染(又名菌血癥)。非醫(yī)院途徑應(yīng)用的例子包括但不限于尿路感染，肺炎，前列腺炎，皮膚和軟組織感染，腹內(nèi)感染，和發(fā)熱性粒細(xì)胞缺乏癥患者治療。
術(shù)語(yǔ)“藥物學(xué)上有效量”是指有效地治療或改善患者體內(nèi)細(xì)菌感染的量。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防有效量”是指有效地防止或基本上減輕患者體內(nèi)細(xì)菌感染的量。
本發(fā)明的化合物能夠以常規(guī)的方式用于控制在活體內(nèi)的細(xì)菌感染水平和用于治療疾病或減輕由細(xì)菌介導(dǎo)的效應(yīng)的進(jìn)展或嚴(yán)重程度。這類治療方法，它們的劑量水平和要求可以由本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員從現(xiàn)有的方法和技術(shù)中選擇。
例如，可以將本發(fā)明的化合物與藥物學(xué)上可接受的助劑聯(lián)合，以藥物學(xué)上可接受的方式和以有效減輕細(xì)菌感染或疾病的嚴(yán)重程度的量施用于遭受細(xì)菌感染或疾病的患者。
另外，本發(fā)明的化合物可用于在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)治療或保護(hù)個(gè)體抵抗細(xì)菌感染或疾病的組合物和方法中。該化合物可以單獨(dú)或與本發(fā)明的其它化合物一起，按照與酶抑制劑在藥物組合物中的慣常應(yīng)用相一致的方式用于此類組合物中。例如，本發(fā)明的化合物可以與通常用于疫苗中的藥物學(xué)上可接受的助劑聯(lián)用并以預(yù)防有效量施用以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保護(hù)個(gè)體抵抗細(xì)菌感染或疾病。
通式I的化合物也可以與其它抗生素共同施用以提高對(duì)于各種細(xì)菌感染的治療或預(yù)防效果。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它藥劑一起在聯(lián)合治療中施用時(shí)，它們可以順序地或同時(shí)施用給患者。另外，根據(jù)本發(fā)明的藥物或預(yù)防組合物包括通式I的化合物與另一種治療或預(yù)防劑的組合。
如上所述的附加的治療劑可以作為多劑量方案的一部分與含有抑制劑的組合物分開(kāi)施用。另外，這些藥劑可以是單一劑型的一部分，與抑制劑一起混合在單一組合物中。
具體實(shí)施例方式
為了使本發(fā)明得到更完全的了解，闡述了下列實(shí)施例。這些實(shí)施例僅僅為了舉例說(shuō)明目的，無(wú)論如何不認(rèn)為限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例15-溴-1，3-二氟-2-硝基-苯經(jīng)過(guò)1小時(shí)以滴加方式向過(guò)硼酸鈉四水合物(1.04g，5mmol)在乙酸(20mL)中，在55℃下攪拌的懸浮液中，添加4-溴-2，6-二氟苯胺在乙酸(10mL)中的溶液。在55℃下攪拌另外3小時(shí)后，所得溶液冷卻到室溫和進(jìn)行過(guò)濾。該濾液被傾倒在冰中，并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物相繼用5×100-mL份的水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，和真空濃縮。所得殘留物用柱色譜法在硅膠上用乙酸乙酯∶己烷(1∶20)洗脫提純，獲得780mg的棕色固體形式的標(biāo)題化合物。1H NNM(CDCl3)δ7.32(dt，2H)。
實(shí)施例21-(5-溴-3-氟-2-硝基-苯基)-1H-吡唑向氫化鈉(44mg，1.1mmol，60％油分散體)在THF(4mL)中，在0℃攪拌的懸浮液中，添加吡唑(72mg，1.05mmol)在THF(1mL)中的溶液。所得混合物在0℃下攪拌5分鐘，然后添加5-溴-1，3-二氟-2-硝基-苯(238mg，1mmol)在THF(1mL)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，通過(guò)添加水(1mL)淬滅反應(yīng)，然后分配在水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)之間。該有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，和真空濃縮。殘留物用柱色譜法在硅膠上用乙酸乙酯∶己烷(1∶6)洗脫提純，獲得240mg(86％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.55(t，1H)，7.45(d，1H)，7.60(s，1H)，7.80(m，2H)。MS M+1 287，M+1+2 289。
實(shí)施例35-溴-2-硝基-3-吡唑-1-基-苯胺向1-(5-溴-3-氟-2-硝基-苯基)-1H-吡唑(240mg，0.84mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中添加氨水(3mL，在甲醇中2N濃度)。所得混合物在密封管中于80℃加熱16小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物用柱色譜法在硅膠上用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脫提純，獲得205mg(86％)的黃色固體形式的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)5.20(br s，2H)，6.50(t，1H)，6.9(d，1H)，7.1(d，1H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H)。MS M+1 283，M+1+2 285。
實(shí)施例42-硝基-3-吡唑-1-基-5-吡啶-3-基-苯胺向5-溴-2-硝基-3-吡唑-1-基-苯胺(200mg，0.71mmol)在THF(8mL)中的溶液中，接連添加3-吡啶基-二乙基硼烷(157mg)，(四(三苯基膦))鈀(0)(84mg)，和碳酸鈉(1.1mL，2.2mmol的2M水溶液)。所得混合物在70℃下攪拌過(guò)夜，然后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋和用水(50mL)，鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，然后真空濃縮。所得殘留物用柱色譜法在硅膠上用乙酸乙酯∶己烷(1∶3，1∶2，1∶0，2∶1，4∶1，8∶1)的梯度洗脫提純，獲得120mg(60％)的黃色固體形式的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ6.45(br，s 2H)，6.55(t，1H)，7.1(s，1H)，7.25(s，1H)，7.55(m，1H)，7.7(s，1H)，8.1(dt，1H)，8.3(d，1H)，8.7(d，1H)，8.9(s，1H)。
實(shí)施例51-乙基-3-(7-吡唑-1-基-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-脲(I-2)將2-硝基-3-吡唑-1-基-5-吡啶-3-基-苯胺(120mg，0.40mmol)和10％炭上鈀(12mg)在乙酸乙酯(10mL)中的懸浮液放置在45磅/平方英寸(psi)的氫氣壓力下的Parr氫化器中?；旌衔飺u振16小時(shí)，過(guò)濾和真空濃縮濾液。所得殘留物用H2SO4(1.6mL或1N)稀釋，并且添加N’-乙基-N-氰基脲(0.8mL，1M)?；旌衔镌?5℃下加熱4小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物由制備性HPLC提純，獲得75mg雙-TFA鹽形式的標(biāo)題化合物，然后轉(zhuǎn)化成游離堿而獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.1(t，3H)，3.2(m，2H)，7.0(m，1H)，7.3(d，1H)，7.5(m，1H)，7.55(s，1H)，8.0(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.85(s，1H)，10.1(s，1H)，12.0(s，1H)。LC/MS-個(gè)峰，M+1 348.23，M-1346.18。
實(shí)施例6N’-乙基-N-氰基脲向氫氧化鈉(1.5M水溶液，50mL，75.02mmol)的20℃溶液中添加氨基氰(8.5g，202.25mmol)，然后經(jīng)過(guò)10分鐘以滴加方式添加異氰酸乙酯(4mL，50.56mmol)。在攪拌30分鐘后，添加附加的氫氧化鈉(3M，25mL，75.02mmol)和異氰酸乙酯(4mL，50.56mmol)。所獲得的溶液然后老化至少30分鐘，之后無(wú)需分離直接使用。
實(shí)施例74-(吡啶-3-基)-2-硝基苯胺向4-溴-2-硝基苯胺(4.8g，22mmol)在DME(100mL)中的溶液中添加吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)狀酯(4g，24mmol)，碳酸氫鈉(45ml，1M)，和四(三苯基膦)鈀(0.05eq)。所得混合物在90℃下加熱8小時(shí)，然后冷卻到室溫。收集固體，用水，在己烷中的5％EtOAc洗滌，和干燥，獲得標(biāo)題化合物(5g)。1HNMR(CDCl3)δ8.8(d，1H)，8.55(m，1H)，8.35(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.35(m，1H)，6.95(d，1H)，6.25(brs，2H)。
實(shí)施例82-溴-6-硝基-4-吡啶-3-基-苯胺向4-(吡啶-3-基)-2-硝基苯胺(1.3g，9mmol)在HOAc(25mL)中的溶液中添加已溶于HOAc(5mL)中的溴(1.58g，9.9mmol)。所得混合物在室溫下攪拌一個(gè)小時(shí)，然后用冰-水淬滅。收集固體，用水洗滌，然后干燥。在EtOAc中的固體物然后用NaOH(2N；20mL)，水，鹽水洗滌和真空濃縮。該濃縮物由色譜法[硅膠，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)]提純而獲得標(biāo)題化合物(0.8g)。1H NMR(CDCl3)δ8.83(d，1H)，8.55(m，1H)，8.41(d，1H)，8.15(d，1H)，7.96(m，1H)，7.41(m，1H)，6.80(br s，2H)。(M+1)294。
實(shí)施例92-硝基-6-吡啶-2-基-4-吡啶-3-基-苯胺2-溴-6-硝基-4-吡啶-3-基-苯胺(100mg，1eq)，2-吡啶基溴化鋅(6eq)和四(三苯基膦)鈀(0.1eq)在THF(10mL)中的混合物在100℃下加熱18小時(shí)。反應(yīng)用水(2mL)淬滅。該產(chǎn)物用EtOAc(20×3)萃取。合并的有機(jī)層然后真空濃縮，殘留物由色譜法(硅膠，EtOAc)提純，獲得黃色固體形式的標(biāo)題化合物(75mg)。(M+1)293。
實(shí)施例103-吡啶-2-基-5-吡啶-3-基-苯-1，2-二胺向2-硝基-6-吡啶-2-基-4-吡啶-3-基-苯胺(75mg，0.26mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中添加10％炭上鈀(50mg)。所得懸浮液在Parr氫化裝置中處于40psi氫氣壓力下，同時(shí)在環(huán)境溫度下?lián)u振1小時(shí)。該催化劑由過(guò)濾除去，濾液真空濃縮而獲得標(biāo)題化合物(50mg，0.19mmol)。
實(shí)施例111-乙基-3-(7-吡啶-1-基-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-脲(I-31)向3-吡啶-2-基-5-吡啶-3-基-苯-1，2-二胺(50mg，0.19mmol)和硫酸(0.76mL，1N)在水(1mL)中的溶液中添加N’-乙基-N-氰基脲(0.76mL，1M)。滴加足夠的硫酸，以達(dá)到pH 3。所得混合物在100℃下加熱8小時(shí)。反應(yīng)混合物然后冷卻到環(huán)境溫度。收集固體，用水洗滌，然后干燥。固體用色譜法(硅膠，EtOAc，然后在EtOAc中的10％甲醇)提純，獲得化合物5(27mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.92(d，1H)，8,80(m，1H)，8.52(m，1H)，8,30(m，1H)，8.21(d，1H)，8.04(s，1H)，7.94(m，1H)，7.75(s，1H)，7.56(d，1H)，7.37(m，2H)，3.36(q，2H)，1.24(t，3H)。(M+1)359。
實(shí)施例12 2，2-二甲基-N-(2-嘧啶-2-基-苯基)-丙酰胺在5L燒瓶中加入以上所述的四水合物形式的硼酸(281.4g，960mmol)，2-氯嘧啶(100g，874mmol)，NaHCO3(146.8g，1.746mol)，和Pd(PPh3)4(10.0g，8.72mmol)。添加水(1L)和二甲氧基乙烷(1L)，該混合物經(jīng)過(guò)1小時(shí)的時(shí)間緩慢地加熱到83℃(內(nèi)部溫度)，同時(shí)用頂置攪拌器進(jìn)行攪拌。在～2小時(shí)之后全部固體已經(jīng)溶解。反應(yīng)攪拌8小時(shí)。將混合物冷卻到室溫和攪拌過(guò)夜，在這一段時(shí)間之后形成了稠厚的沉淀物。粗混合物用水(2L)稀釋和攪拌另外2小時(shí)，在這一段時(shí)間之后混合物進(jìn)行過(guò)濾和固體再次順序地用水，0.1N NaOH，和水洗滌。固體物然后在高真空下于50℃干燥而獲得標(biāo)題化合物(～233克)，為褐色粉末。
實(shí)施例13 N-(4-溴-2-嘧啶-2-基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺經(jīng)過(guò)1小時(shí)時(shí)間向2，2-二甲基-N-(2-嘧啶-2-基-苯基)-丙酰胺(～117g，437mmol)在乙酸(1L)中的室溫懸浮液中添加溴(67mL，1.31mol)，后者為在100mL的乙酸中的溶液。該非均相混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，在這一段時(shí)間中形成稠厚沉淀物?；旌衔锶缓蟊粌A倒在冰上，用1N Na2S2O3(2L)稀釋，并且攪拌1小時(shí)。固體被過(guò)濾出來(lái)，再懸浮于水(2L)中，攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾和再次用水洗滌。所獲得的固體在50℃下抽真空干燥，再懸浮于HOAc(1L)中，并經(jīng)過(guò)20分鐘時(shí)間用在乙酸溶液(20mL)中的溴(22mL，430mmol)中處理。所得到的非均相混合物攪拌5小時(shí)，然后驟冷和按以上所述進(jìn)行處理。所獲得的固體物在50℃下真空干燥，獲得褐色粉末形式的標(biāo)題化合物(165克)。
實(shí)施例14 N-(4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺經(jīng)過(guò)30分鐘時(shí)間向N-(4-溴-2-嘧啶-2-基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(32.6g，97.5mmol)在TFA(400mL)中的5℃懸浮液中添加90％硝酸(70mL，1.46mmol)?；旌衔锶缓笊潦覝睾蛿嚢杩偣?小時(shí)。該粗反應(yīng)物(現(xiàn)在為均相)被傾倒在冰中生產(chǎn)糊狀物質(zhì)。混合物用水稀釋到2L總體積，用500mL的甲醇處理，和劇烈攪拌12小時(shí)。所獲得的固體進(jìn)行過(guò)濾，用大量的水洗滌，然后在50℃下真空干燥，獲得褐色粉末形式的標(biāo)題化合物(29.9g，81％產(chǎn)率)。
實(shí)施例15 4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯胺將N-(4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(29.9g，78.8mmol)在濃HCl(200mL)中的懸浮液加熱回流8小時(shí)。部分均勻的粗反應(yīng)物然后冷卻到室溫，用水(500mL)稀釋，所得沉淀物攪拌1小時(shí)。固體物然后過(guò)濾出來(lái)，用水洗滌，和在50℃下真空干燥，獲得橙黃色粉末形式的標(biāo)題化合物(21.1g，91％產(chǎn)率)。
實(shí)施例16 2-硝基-6-嘧啶-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯胺將4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯胺(1.82g，6.2mmol)，雙(頻哪醇根)二硼(3.144g，12.4mmol)，PdCl2dppf2(453mg，0.6mmol)和KOAc(3.03g，31mmol)在二噁烷(60ml)中的混合物于105℃加熱2.5小時(shí)。反應(yīng)物進(jìn)行過(guò)濾和用二氯甲烷洗滌。合并的濾液在真空下濃縮，然后將水(100ml)添加到殘留物中。用二氯甲烷(3×50ml)萃取，干燥和濃縮而得到殘留物，它用乙醚-己烷洗滌，獲得標(biāo)題化合物(2.07g，98％)。
實(shí)施例17 N-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺在3L燒瓶中加入以上所述的四水合物形式的硼酸(92.1g，314mmol)，氯氟吡啶(37.6g，286mmol)，NaHCO3(48.0g，572mmol)，和Pd(PPh3)4(3.3g，2.86mmol)。添加水(300mL)和二甲氧基乙烷(300mL)，該混合物經(jīng)過(guò)1小時(shí)的時(shí)間緩慢地加熱到83℃(內(nèi)部溫度)，同時(shí)用頂置攪拌器進(jìn)行攪拌。在～2小時(shí)之后全部固體已經(jīng)溶解。反應(yīng)攪拌10小時(shí)。將混合物冷卻到室溫和攪拌過(guò)夜，在這一段時(shí)間之后形成了稠厚的膠狀物。粗混合物用水(2L)稀釋和攪拌另外2小時(shí)。然后在沒(méi)有攪拌的情況下將混合物靜置，直至膠狀物沉降到燒瓶的底部。液相通過(guò)抽真空被除去，然后用0.1N NaOH置換和攪拌15分鐘。讓膠狀物沉降，利用真空除去液體。該膠狀物然后類似地用水洗滌三次，然后作為丙酮溶液被轉(zhuǎn)移到1頸燒瓶中?；旌衔镎婵諠饪s和與乙酸乙酯共沸處理五次。
實(shí)施例18 N-[4-溴-2-(3-氟-吡啶-2-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺經(jīng)過(guò)1小時(shí)的時(shí)間向N-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-苯基]-2，2-二甲基丙酰胺(～77mmol)在乙酸(300mL)中的室溫懸浮液中添加作為在50mL的乙酸中的溶液的溴(12mL，228mmol)。該非均相混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，在這一段時(shí)間中形成稠厚沉淀物。混合物然后被傾倒在冰上，用1N Na2S2O3(500mL)稀釋，并且攪拌1小時(shí)。固體被過(guò)濾出來(lái)，再懸浮于水(2L)中，攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾和再次用水洗滌。所獲得的固體在50℃下抽真空干燥，再懸浮于HOAc(400mL)中，并經(jīng)過(guò)20分鐘時(shí)間用在乙酸溶液(20mL)中的溴(4mL，76mmol)處理。所得到的非均相混合物攪拌5小時(shí)，然后驟冷和按以上所述進(jìn)行處理。所獲得的固體物在50℃下真空干燥，獲得褐色粉末形式的標(biāo)題化合物(19.1g，72％)。
實(shí)施例19 N-[4-溴-2-(3-氟-吡啶-2-基)-6-硝基-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺經(jīng)過(guò)45分鐘的時(shí)間向N-[4-溴-2-(3-氟-吡啶-2-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺(6.45g，18.4mmol)在TFA(100mL)和TFAA(25.5mL，183.6mmol)中的懸浮液中于0℃添加90％發(fā)煙硝酸(2.46mL，55.1mmol)的TFA溶液(30mL)?；旌衔锶缓笤?℃下攪拌總共4小時(shí)。該粗反應(yīng)物(現(xiàn)在為均相)被傾倒在冰中生產(chǎn)糊狀物質(zhì)?；旌衔镉盟♂尩?00mL總體積，用50mL的甲醇處理，和劇烈攪拌12小時(shí)。所獲得的固體進(jìn)行過(guò)濾，用大量的水洗滌，然后在50℃下真空干燥，獲得褐色粉末形式的標(biāo)題化合物(6.1g，82％產(chǎn)率)。
實(shí)施例20
2-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶二氟硼酸(5.4g，34.1mmol)和2-氯嘧啶(3.0g，26.2mmol)在乙醇(50mL)中的溶液用Na2CO3(3.6g，34.1mmol)和Pd(PPh3)4(1.5g，1.31mmol)處理，然后在回流狀態(tài)下加熱3天。所得混合物然后用EtOAc稀釋，添加硅膠，所得淤漿在室溫下攪拌3小時(shí)。該粗混合物然后隨EtOAc一起經(jīng)硅膠墊片過(guò)濾，真空濃縮，和進(jìn)行快速色譜分離(硅膠，19/1-14/1-9/1-7/1己烷/EtOAc梯度)，獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(1.38g，27％)。1HNMR(dmso-d6，500MHz)8.95(d，2H)；7.98(m，2H)；7.57(dd，1H)；7.48(m，1H)。
實(shí)施例21 2-(3，5-二氟-2-硝基-苯基)-嘧啶經(jīng)過(guò)10秒用注射器向2-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶(1.2g，6.24mmol)在H2SO4(3mL)中的室溫溶液中添加90％HNO3(0.375mL，9.37mmol)。所獲得的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后傾倒在冰中。所獲得的非均勻混合物然后用水稀釋，升至室溫，和過(guò)濾。固體物用水洗滌，并在真空中干燥，獲得褐色固體形式的標(biāo)題化合物(1.53g，100％)。1H NMR(dmso-d6，500MHz)8.92(d，2H)；8.67(m，1H)；7.94(m，1H)；7.65(dd，1H)。
實(shí)施例22 5-氟-2-硝基-3-嘧啶-2-基-苯胺在室溫下向2-(3，5-二氟-2-硝基-苯基)-嘧啶(1.5g，6.32mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加tBuNH2(6.6mL，63.24mmol)?；旌衔镌诿芊夤苤斜患訜嶂?00℃保持10小時(shí)?；旌衔锶缓罄鋮s到室溫，傾倒在水中，將固體物攪拌1小時(shí)?；旌衔镞M(jìn)行過(guò)濾，固體物用水洗滌，直到濾液變清澈為止。然后將該粗產(chǎn)物稀釋在甲醇中，添加6N HCl，和所得混合物在回流狀態(tài)下加熱3小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫和傾倒在冰中。所得非均勻混合物升至室溫，過(guò)濾，固體物用水洗滌，直到濾液變澄明為止，然后在真空中干燥而獲得橙黃色粉末形式的標(biāo)題化合物(1.33g，90％)。1H NMR(dmso-d6，500MHz)8.87(d，2H)；7.52(dd，1H)；7.08(dd，1H)；6.86(dd，1H)；6.60(s，2H)。
實(shí)施例23 1-(3-氨基-4-硝基-5-嘧啶-2-基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸環(huán)丙基酰胺在室溫下向5-氟-2-硝基-3-嘧啶-2-基-苯胺(650mg，2.77mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加化合物17(545mg，3.6mmol)和Na2CO3(381mg，3.60mmol)。所得混合物被加熱至125℃保持6小時(shí)，然后冷卻到室溫。所得混合物用水稀釋，黃色沉淀物攪拌1小時(shí)。粗反應(yīng)物進(jìn)行過(guò)濾和固體用水洗滌，直到該濾液變澄明為止。洗滌過(guò)的固體物然后在真空中干燥，而獲得黃色粉末形式的標(biāo)題化合物(960mg，95％)。1H NMR(dmso-d6，500MHz)8.91(d，1H)；8.42(s，1H)；8.29(s，1H)；8.08(d，1H)；7.52(dd，1H)；7.36(d，1H)；7.29(d，1H)；6.59(s，2H)；2.89(m，1H)；072(m，2H)；0.64(m，2H)。
實(shí)施例24 N，N-二乙基羧基-2-甲基-2-硫代假脲向2-甲基-2-硫代假脲硫酸鹽(22.8g，81.9mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物中添加三乙胺(34.5mL，245.7mmol)和氯甲酸乙酯(20.65g，245mmol)。在攪拌過(guò)夜之后混合物用水洗滌，用鹽水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和真空濃縮成有辛辣味的油，后者然后進(jìn)行快速色譜分離(10％乙酸乙酯/己烷)而獲得標(biāo)題化合物(16.68g，86.9％產(chǎn)率)，為無(wú)色油，在靜置之后固化。1H NMR(500Mhz，CDCl3) 1.3(q，6H)，2.41(s，3H)，4.22(m，4H)。
實(shí)施例25 N，N-二乙基尿酰胺基-2-甲基-2-硫代假脲向2-甲基-2-硫代假脲硫酸鹽(2.0g，7.18mmol)在水(3mL)中的混合物中添加異氰酸乙酯(1.137mL，14.37mmol)，隨后滴加6N NaOH至穩(wěn)定的pH 8。在pH8下1小時(shí)之后雙相的溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，并萃取到乙酸乙酯(3×100mL)中。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，然后真空濃縮，獲得辛辣味油形式的標(biāo)題化合物(1.54g，92.7％)。TLC(50％乙酸乙酯/二氯甲烷)和1H NMR表明該物質(zhì)是單和二酰基假脲的混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3) 1.18(m2，6H)，2.31和2.41(2s，3H)，3.28(m，4H)。
實(shí)施例26 [5-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?咪唑-1-基)-7-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基]-氨基甲酸乙酯向1-(3-氨基-4-硝基-5-嘧啶-2-基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸環(huán)丙基酰胺(65mg，0.178mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加Ra-Ni(2滴的水淤漿，催化)，所得懸浮液在45psi的H2(Parr振蕩器)下放置2小時(shí)。所得混合物然后過(guò)濾，濃縮，用3mL的pH＝3.5緩沖劑(從1M H2SO4制得，用足夠NaOAc將pH提高到3.5)稀釋，然后在室溫下用N，N-二乙基羧基-2-甲基-2-硫代假脲(0.267mL的N，N-二乙基羧基-2-甲基-2-硫代假脲在二噁烷中的1M溶液)處理。所得混合物回流5小時(shí)，得到非均相懸浮液。反應(yīng)冷卻到室溫，用水稀釋和用足夠NH4OH將pH提高到～6.0。固體物然后過(guò)濾和順序地用水，2/1水/乙醇，EtOAc，和己烷洗滌。將所獲得的固體懸浮于甲醇中，添加2當(dāng)量的甲磺酸，和真空濃縮，獲得灰白色固體形式的標(biāo)題化合物(75，70％)。1H NMR(dmso-d6，500MHz)9.28(s，1H)；9.08(d，1H)；8.8-7.4(v.broad s，4H)；8.67(s，1H)；8.53(s，1H)；8.46(d，1H)；8.05(d，1H)；7.59(dd，1H)；4.33(q，2H)；2.88(m，1H)；2.35(s，6H)；1.34(t，3H)；0.76(m，2H)；0.61(m，2H)。
實(shí)施例27我們已經(jīng)利用與在反應(yīng)流程I至IV，實(shí)施例1至26中描述的那些基本上類似的方法，和利用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，制備了通式I的其它化合物。這些化合物的表征數(shù)據(jù)總結(jié)在下表3中并包括LC/MS(觀測(cè)值)和1H NMR數(shù)據(jù)。
1H NMR數(shù)據(jù)總結(jié)在下表3中，其中除非另有說(shuō)明，1H NMR數(shù)據(jù)是在氘化DMSO中在500MHz下獲得的，并且發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)一致?；衔锞幪?hào)對(duì)應(yīng)于在表2中列出的化合物編號(hào)。
表3.所選擇的通式I化合物的表征數(shù)據(jù)






















實(shí)施例27促旋酶ATP酶分析DNA促旋酶的ATP水解活性是通過(guò)將ADP經(jīng)由丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶的產(chǎn)生與NADH的氧化相關(guān)聯(lián)來(lái)測(cè)量的。這一方法以前已經(jīng)描述過(guò)(Tamura和Gellert，1990，J.Biol.Chem.，265，21342)。
ATP酶分析是在含有100mM TRIS pH 7.6，1.5mM MgCl2，150mMKCl的緩沖溶液中于30℃下進(jìn)行的。關(guān)聯(lián)體系含有(最終濃度)2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，200μM煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，1mM DTT(二硫蘇糖醇)，30μg/ml丙酮酸激酶，和10μg/ml乳酸脫氫酶。添加40納摩爾濃度(nanomolar)酶(金黃色葡萄球菌的374kDa Gyr A2B2亞單位)和抑制劑的DMSO溶液(達(dá)到最終濃度4％)，將反應(yīng)混合物在30℃下溫育10分鐘。然后通過(guò)添加ATP達(dá)到0.9mM最終濃度使反應(yīng)開(kāi)始，經(jīng)過(guò)10分鐘的時(shí)間測(cè)量在340納米處的NADH消失速率。Ki值是從速率對(duì)濃度的分布圖測(cè)定的。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物抑制促旋酶。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物以在上述分析中低于50nM的Ki值抑制促旋酶。
實(shí)施例28Topo IV ATP酶分析由Topo4酶實(shí)現(xiàn)的ATP到ADP的轉(zhuǎn)化與NADH到NAD+的轉(zhuǎn)化相關(guān)聯(lián)并通過(guò)在340nm處吸收率的變化來(lái)測(cè)量。
Topo4用抑制劑(4％二甲亞砜最終濃度)在緩沖劑中于30℃溫育10分鐘。
反應(yīng)用ATP引發(fā)和在Molecular Devices SpectraMAX平板讀出器上于30℃下連續(xù)監(jiān)測(cè)速率達(dá)20分鐘。抑制常數(shù)，Ki，是從擬合于緊密結(jié)合抑制劑的莫里森方程式(Morrison Equation)的速率/[抑制劑]的曲線測(cè)定的。
金黃色葡萄球菌Topo4緩沖劑100mM Tris 7.5，2mM MgCl2，200mM谷氨酸鉀，2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，0.2mM NADH，1mM DTT，4.25μg/mL線性化DNA，50μg/mL BSA，30μg/mL丙酮酸激酶，和10μg/mL乳酸脫氫酶(LDH)。
大腸桿菌Topo4緩沖液100mM Tris 7.5，6mM MgCl2，20mM KCl，2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，0.2mM NADH，10mM DTT，5.25μg/mL線性化DNA，50μg/mLBSA，30μg/mL丙酮酸激酶，和10μg/mL乳酸脫氫酶(LDH)。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物抑制TopoIV。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物以在上述分析中低于50nM的Ki值抑制TopoIV。
實(shí)施例29在液體介質(zhì)中的敏感性試驗(yàn)也通過(guò)在液體介質(zhì)中的敏感性試驗(yàn)測(cè)試了本發(fā)明化合物的抗微生物活性。這一分析是在指導(dǎo)此類實(shí)踐的最新NCCLS文件的指引下進(jìn)行的“M7-A5 Methods for dilution Antimicrobial SusceptibilityTests for Bacteria that Grow Aerobically；ApprovedStandard-Fifth Edition(2000)”。其它出版物如“Antibiotics inLaboratory Medicine”(由V.Lorian編，Publishers Williams andWilKins，1996)提供了在實(shí)驗(yàn)室抗生素試驗(yàn)中的主要的實(shí)用技術(shù)?；旧希瑏?lái)自新劃線平板的金黃色葡萄球菌的幾個(gè)離散的細(xì)菌菌落(3-7個(gè))被轉(zhuǎn)移到合適的富集肉湯介質(zhì)如MHB，對(duì)于在合成培養(yǎng)基上更不易生長(zhǎng)的微生物適當(dāng)補(bǔ)加。讓它生長(zhǎng)過(guò)夜達(dá)到高密度，隨后進(jìn)行1或2-千倍稀釋，達(dá)到每mL 5×105至5×106CFU的接種密度。另外，新采集的菌落在37℃下溫育約4到8小時(shí)，直到該培養(yǎng)物等于或超過(guò)0.5McFarland標(biāo)準(zhǔn)(每mL大約1.5×108個(gè)細(xì)胞)的混濁度和稀釋到與以上相同的CFU/mL。在更方便的方法中，通過(guò)使用商購(gòu)的機(jī)械裝置(BBLPROMPT系統(tǒng))來(lái)制備接種物，包括讓五個(gè)菌落直接與在所述裝置底部含有交叉劃槽的棒(wand)接觸，隨后將該細(xì)菌懸浮在合適體積的鹽水中。從這一細(xì)胞懸浮液稀釋到合適的接種物細(xì)胞密度。用于試驗(yàn)的肉湯由補(bǔ)充了50mg/L的Ca2+和25mg/L的Mg2+的MHB組成。制備對(duì)照抗生素的標(biāo)準(zhǔn)稀釋組并按照NCCLS標(biāo)準(zhǔn)M7-A5方法貯存，該稀釋范圍典型地是在128μg/mL到0.015μg/mL范圍內(nèi)(通過(guò)2-倍連續(xù)稀釋)。試驗(yàn)化合物在同一天新溶解和稀釋后用于實(shí)驗(yàn)；使用與以上相同的或類似的濃度范圍。將試驗(yàn)化合物和對(duì)照物分配到多孔平板上并添加試驗(yàn)細(xì)菌，使得最終接種密度是約5×104CFU/每孔和最終體積是100μL。該平板在35℃下溫育過(guò)夜(16到20小時(shí))和用肉眼檢查混濁度或用多孔平板讀出器來(lái)定量分析。終點(diǎn)最小抑菌濃度(MIC)是所試驗(yàn)的微生物(金黃色葡萄球菌)沒(méi)有生長(zhǎng)的最低藥物濃度。這些測(cè)定結(jié)果也與在以上兩篇出版物中包含的合適表進(jìn)行對(duì)比以確保抗菌活性的范圍是在這一標(biāo)準(zhǔn)化分析的可接受范圍內(nèi)。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在上述金黃色葡萄球菌MIC分析中具有抗微生物活性。
盡管我們已經(jīng)描述了本發(fā)明的許多實(shí)施方案，但是很明顯我們的基本構(gòu)思可以加以改變以便提供其它利用本發(fā)明的產(chǎn)物和方法的實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中W選自氮，CH，或CF；X選自CH或CF；Z是O或NH；R1是苯基或具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮或硫中的雜原子的5-6員雜芳基環(huán)，其中R1被0-3個(gè)基團(tuán)取代所述基團(tuán)獨(dú)立地選自-(T)y-Ar，R’，氧代，C(O)R’，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，NO2，鹵素，CN，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2或NR’SO2R’；y是0或1；T是直鏈或支鏈C1-4亞烷基鏈，其中T的一個(gè)亞甲基單元任選地被-O-，-NH-或-S-替代；各R’獨(dú)立地選自氫，C1-4脂肪族基，或具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員飽和環(huán)，不飽和環(huán)，或芳基環(huán)，其中R’被0-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素，氧代，Ro，N(Ro)2，ORo，CO2Ro，NRoC(O)Ro，C(O)N(Ro)2，SO2Ro，SO2N(Ro)2或NRoSO2Ro，其中各Ro獨(dú)立地選自氫，C1-4脂肪族基，或具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員飽和環(huán)，不飽和環(huán)，或芳基環(huán)，而其中在R1的相鄰位置上的兩個(gè)取代基可以連在一起形成具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-7員飽和環(huán)，部分不飽和環(huán)，或芳基環(huán)；Ar是3-8員飽和環(huán)，不飽和環(huán)，或芳基環(huán)，具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-7員雜環(huán)，或具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員雜芳基環(huán)，其中Ar被0-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自R’，氧代，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，NO2，鹵素，CN，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，C(O)R’，SO2N(R’)2或NR’SO2R’；R2選自氫或C1-3脂族基團(tuán)；和環(huán)A是具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員雜芳基環(huán)，條件是所述環(huán)在與連接于環(huán)B上的連接點(diǎn)鄰近的位置上具有氫鍵受體，其中環(huán)A被0-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自R’，氧代，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，NO2，鹵素，CN，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2，或NR’SO2R’，而其中在環(huán)A的相鄰位置上的兩個(gè)取代基可以連在一起形成具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-7員飽和環(huán)，部分不飽和環(huán)，或芳基環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A選自下列任選取代的環(huán) 或
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中環(huán)A是選自環(huán)a，f，l，s，w，y，或z中的任選取代的環(huán)
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自任選取代的苯基或具有1-2個(gè)氮原子的5-6員雜芳基環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1是任選取代的環(huán)，該環(huán)選自吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，嘧啶-6-基，咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，或咪唑-5-基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1被0-2個(gè)基團(tuán)取代，該基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素，氧代，R’，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2，或NR’SO2R’。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R2選自甲基，乙基，異丙基，或環(huán)丙基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有通式II-a 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有通式III 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中所述的吡啶酮環(huán)被0-2個(gè)基團(tuán)取代，該基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素，氧代，R’，CO2R’，OR’，N(R’)2，SR’，C(O)N(R’)2，NR’C(O)R’，SO2R’，SO2N(R’)2，或NR’SO2R’。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物具有通式III-a 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R’是氫或C1-4脂肪族基，并且其中R’任選被苯基或吡啶基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有通式IV 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中Ar是具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮或硫中的雜原子的任選取代的5-6員飽和環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中Ar是具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮或硫中的雜原子的任選取代的5員雜芳基環(huán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中Ar是具有1-3個(gè)氮原子的任選取代的6員雜芳基環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中Ar是任選取代的苯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有通式V 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中所述化合物具有通式VI 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求8，11，12或17中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2是乙基。
20.選自下列的化合物
21.包括根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，和藥物學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑的組合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，另外包括附加的治療劑，該治療劑選自抗生素，消炎劑，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，脂氧合酶抑制劑，細(xì)胞因子拮抗劑，免疫抑制劑，抗癌劑，抗病毒劑，細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子，免疫調(diào)節(jié)劑，前列腺素，抗血管增生化合物，或提高細(xì)菌生物體對(duì)抗生素的敏感性的藥劑。
23.抑制在生物樣品中或在患者體內(nèi)促旋酶活性的方法，包括使所述生物樣品與a)根據(jù)權(quán)利要求21的組合物；或b)根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，進(jìn)行接觸的步驟。
24.抑制在生物樣品中或在患者體內(nèi)TopoIV活性的方法，包括使所述生物樣品與a)根據(jù)權(quán)利要求21的組合物；或b)根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，進(jìn)行接觸的步驟。
25.抑制在生物樣品中或在患者體內(nèi)促旋酶和TopoIV活性的方法，包括使所述生物樣品與a)根據(jù)權(quán)利要求21的組合物；或b)根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，進(jìn)行接觸的步驟。
26.減少在患者體內(nèi)細(xì)菌量的方法，包括對(duì)所述患者施用下列物質(zhì)的步驟a)根據(jù)權(quán)利要求21的組合物；或b)根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
27.治療、預(yù)防在患者體內(nèi)細(xì)菌感染或減輕細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度的方法，包括對(duì)所述患者施用下列物質(zhì)的步驟a)根據(jù)權(quán)利要求21的組合物；或b)根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中需要治療的細(xì)菌感染的特征在于一種或多種下列細(xì)菌的存在肺炎鏈球菌，化膿性鏈球菌，糞腸球菌，屎腸球菌，肺炎克雷伯氏菌，腸桿菌屬，變形桿菌屬，綠膿假單胞菌，大腸桿菌，粘質(zhì)沙雷氏菌，金黃色葡萄球菌，Coag.Neg.Staph，流感嗜血桿菌，炭疽桿菌，肺炎支原體，粘膜炎莫拉氏菌，肺炎衣原體，侵肺軍團(tuán)菌，表皮葡萄球菌，結(jié)核分枝桿菌，或幽門(mén)螺旋桿菌。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中需要治療的細(xì)菌感染選自下列的一種或多種尿路感染，呼吸道感染，肺炎，前列腺炎，皮膚或軟組織感染，腹內(nèi)感染，血流感染，或發(fā)熱性粒細(xì)胞缺乏癥患者的感染。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，進(jìn)一步包括對(duì)所述患者施用附加治療劑的步驟，該附加治療劑作為其與所述化合物一起形成的多劑型的一部分或作為單獨(dú)的劑型。
31.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，進(jìn)一步包括對(duì)所述患者施用提高細(xì)菌生物體對(duì)抗生素的敏感性的藥劑的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制細(xì)菌促旋酶和/或Topo IV的化合物和包含該化合物的藥物學(xué)上可接受的組合物。這些化合物和它的組合物可用于治療細(xì)菌感染。因此，本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)細(xì)菌感染的方法。
文檔編號(hào)C07D491/04GK1745077SQ200480003086
公開(kāi)日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2004年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月31日
發(fā)明者P·S·查利弗森, D·D·德尹因格, A-L·戈里羅特, 廖友勝, S·M·隆金, D·司塔莫斯, E·皮羅拉, 王天生, A·雷特蘭, J·德魯姆 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司