專利名稱：芳基烷基氨基甲酸酯衍生物的生產(chǎn)及其在治療中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳基烷基氨基甲酸酯衍生物，其制備及其在治療中的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的化合物以通式(I)表示 式中，n代表1至7的整數(shù)；A選自基團(tuán)X、Y和/或Z中的一或多個(gè)基團(tuán)；X代表C1-2-亞烷基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；Y代表C2-亞烯基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；或者代表C2-亞炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-環(huán)烷基 其中，m代表1至5的整數(shù)；p和q代表這樣定義的整數(shù)，使得p+q之和是1至5的整數(shù)；R1代表氫或鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基；R2代表氫或鹵素原子或者氰基、硝基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基、C1-4-氟代硫代烷基，或者選自以下具體基團(tuán)苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基乙烯基(pheynyethylenyl)、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、二氫化茚基、茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、異惡唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、惡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異惡唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯氧基、苯硫基、苯基磺?；?、苯甲酰基、芐氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基以及異喹啉氧基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子或氰基、硝基、C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、芐氧基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亞烷基)-O-或者4-哌嗪基，可任選地以C1-3-烷基或芐基取代；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中R4代表氫原子或C1-3-烷基，R5代表氫原子或C1-3-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基。
在本專利申請的全文中，以下化合物不構(gòu)成本發(fā)明一部分芐基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯。
所以，在本發(fā)明上下文中，通式(I)化合物可含有兩個(gè)或多個(gè)相同或不同基團(tuán)A。
在通式(I)化合物中，第一類優(yōu)選化合物由以下化合物組成式中n代表1至7的整數(shù)；A選自基團(tuán)X、Y和/或Z中的一或多個(gè)基團(tuán)；
X代表C1-2-亞烷基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；Y代表C2-亞烯基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；或者代表C2-亞炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-環(huán)烷基 其中，m代表1至5的整數(shù)；p和q代表這樣定義的整數(shù)，使得p+q之和是1至5的整數(shù)；R1代表氫或鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基；R2代表氫或鹵素原子或者氰基、硝基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基、C1-4-氟代硫代烷基，或者選自以下具體基團(tuán)苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、二氫化茚基、茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、異惡唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、惡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異惡唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯氧基，苯硫基、苯基磺?；?、苯甲?；?、芐氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基和異喹啉氧基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子和氰基、硝基、C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、芐氧基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亞烷基)-O-或者4-哌嗪基，可任選地以C1-3-烷基或芐基取代；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中R4代表氫原子或C1-3-烷基，R5代表氫原子或C1-3-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基；條件是如果R1和R2代表氫原子，A是基團(tuán)X，而X是亞甲基，那么n是除1以外的整數(shù)。
在通式(I)化合物中，第二類優(yōu)選化合物由以下化合物組成式中-當(dāng)n是1時(shí)A選自基團(tuán)X、Y和/或Z中的一或多個(gè)基團(tuán)；X代表C1-2-亞烷基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；Y代表C2-亞烯基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；或者代表C2-亞炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-環(huán)烷基 其中，m代表1至5的整數(shù)；p和q代表這樣定義的整數(shù)，使得p+q之和是1至5的整數(shù)；R1代表氫或鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或者C1-4-氟代硫代烷基；R2代表鹵素原子或氰基、硝基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基、C1-4-氟代硫代烷基，或者選自以下具體基團(tuán)苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、二氫化茚基、茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、異惡唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、惡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異惡唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯氧基、苯硫基，苯基磺?；?，苯甲?；?，芐氧基，苯基乙氧基，苯基丙氧基，萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基和異喹啉氧基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子和氰基、硝基、C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、芐氧基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亞烷基)-O-或4-哌嗪基，可任選地以C1-3-烷基或芐基取代；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中R4代表氫原子或C1-3-烷基，R5代表氫原子或C1-3-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基；-當(dāng)n代表2至7的整數(shù)時(shí)A選自基團(tuán)X、Y和/或Z中的一或多個(gè)基團(tuán)；X代表C1-2-亞烷基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；Y代表C2-亞烯基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；或者代表C2-亞炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-環(huán)烷基
其中，m代表1至5的整數(shù)；p和q代表這樣定義的整數(shù)，使得p+q之和是1至5的整數(shù)；R1代表氫或鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基；R2代表氫或鹵素原子或者氰基、硝基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基、C1-4-氟代硫代烷基，或者選自以下具體基團(tuán)苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、二氫化茚基、茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、異惡唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、惡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異惡唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苯甲?；?、芐氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基和異喹啉氧基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子和氰基、硝基、C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、芐氧基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亞烷基)-O-或者4-哌嗪基，可任選地以C1-3-烷基或芐基取代；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中R4代表氫原子或C1-3-烷基，R5代表氫原子或C1-3-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基。
在通式(I)化合物中，第三類特別優(yōu)選的化合物由以下化合物組成式中n代表1至5的整數(shù)；和/或
A選自基團(tuán)X和/或Z中的一或多個(gè)基團(tuán)；X代表C1-2-亞烷基，特別是亞甲基，可任選地以一或多個(gè)C1-3-烷基特別是甲基取代；Z代表以下通式所示的C3-7-環(huán)烷基 其中，m代表1至5的整數(shù)，特別是1；p和q代表這樣定義的整數(shù)，使得p+q之和是1至5的整數(shù)，特別是4；和/或R1代表氫或鹵素原子(特別是氯或氟)或者C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)；和/或R2代表氫或鹵素原子(特別是氯、溴或氟)、或者羥基、C1-4-烷基(特別是甲基)、C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)、C1-4-氟代烷基(特別是三氟甲基)或者C1-4-氟代烷氧基(特別是三氟甲氧基)，或者代表選自以下組的基團(tuán)苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、呋喃基、異惡唑基、噻二唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、苯氧基、苯基磺?；?、苯甲?；⑵S氧基或苯基丙氧基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子(特別是氯或氟)或氰基、硝基或C1-4-烷基(特別是甲基、乙基、異丙基、丁基或叔丁基)、C1-6-烷氧基(特別是甲氧基或乙氧基)、C1-4-硫代烷基(特別是硫代甲基)、C1-3-氟代烷基(特別是三氟甲基)、C1-3-氟代烷氧基(特別是三氟甲氧基)、苯氧基或者芐氧基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6或-O-(C1-3-亞烷基)-O-(特別是-O-(CH2)-O-)；和/或R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-3-烷基，特別是甲基；和/或R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中R4代表氫原子或C1-3-烷基，R5代表氫原子或C1-3-烷基(特別是甲基、乙基)、C3-5-環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基)或者C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基(特別是環(huán)丙基甲基)。
在第三類特別優(yōu)選的化合物中，更好是這樣的化合物，式中n代表1至5的整數(shù)；和/或A代表C1-2-亞烷基，特別是亞甲基；和/或R1代表氫或鹵素，特別是氯或氟；和/或R2代表選自以下組的基團(tuán)苯基、萘基、苯氧基、芐氧基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯基咪唑或吡咯并吡啶基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子(特別是氯或氟)、氰基、C1-4-烷基(特別是甲基)、C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)、C1-3-氟代烷基(特別是三氟甲基)、C1-3-氟代烷氧基(特別是三氟甲氧基)；和/或R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中R4代表氫原子，R5代表氫原子或C1-3-烷基(特別是甲基或乙基)、C3-5-環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基)或者C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基(特別是環(huán)丙基甲基)。
在通式(I)化合物中，第四類特別優(yōu)選的化合物由以下化合物組成式中，n代表5至7的整數(shù)；和/或A代表C1-2-亞烷基，特別是亞甲基；和/或R1和R2各自獨(dú)立地代表氫或鹵素原子或氰基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-氟代烷基或C1-4-氟代烷氧基；和/或R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中R4代表氫原子，R5代表氫原子或C1-3-烷基(特別是甲基或乙基)、C3-5-環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基)或者C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基(特別是環(huán)丙基甲基)。
在通式(I)化合物中，本發(fā)明還涉及通式(I’)所示的化合物 式中，n代表1至6的整數(shù)；A選自基團(tuán)X、Y和/或Z中的一或多個(gè)基團(tuán)；X代表C1-2-亞烷基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；Y代表C2-亞烯基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；Z代表以下通式所示的C3-7-環(huán)烷基 其中，m代表1至5的整數(shù)；p和q代表這樣定義的整數(shù)，使得p+q之和是1至5的整數(shù)；R1代表氫或鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基或C1-3-氟代硫代烷基；R2代表氫或鹵素原子或者氰基、硝基、羥基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基，或者選自以下具體基團(tuán)苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、二氫化茚基、茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、異惡唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡二唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、惡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異惡唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯氧基、苯硫基、苯基磺?；⒈郊柞；?、芐氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基和異喹啉氧基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子和氰基、硝基、C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、芐氧基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亞烷基)-O-或4-哌嗪基，可任選地以C1-3-烷基或芐基取代；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中，R4代表氫原子或C1-3-烷基，R5代表氫原子或C1-3-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基。
通式(I)化合物可含有一或多個(gè)不對稱碳原子。它們可以對映體或非對映異構(gòu)體形式存在。這些對映體和非對映異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋混合物在內(nèi)，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
通式(I)化合物可以堿的形式存在，或與酸的加成鹽形式存在。這樣的加成鹽是本發(fā)明的一部分。
這些鹽可用藥學(xué)上可接受的酸來很好地制備，但用來例如純化或分離通式(I)化合物的其他酸生成的鹽，也是本發(fā)明的組成部分。
通式(I)化合物也可以水合物或溶劑化物形式存在，即該化合物與一個(gè)或多個(gè)水分子或與一個(gè)溶劑分子締合或結(jié)合。這些水合物和溶劑化物也是本發(fā)明的組成部分。
本發(fā)明上下文中的術(shù)語定義如下-Ct-z(其中t和z可以是1至12的數(shù)值)，是指帶有t至z個(gè)碳原子的碳鏈，例如，C1-3是指帶有1至3個(gè)碳原子的碳鏈；-烷基是指直鏈或支鏈飽和脂肪族基團(tuán)，例如，C1-3烷基代表帶有1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，更具體地是甲基、乙基、丙基或1-甲乙基；-亞烷基是指直鏈或支鏈飽和二價(jià)烷基，例如，C1-3亞烷基代表帶有1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)碳鏈，更具體地是亞甲基、亞乙基、1-甲基亞乙基或亞丙基；-環(huán)烷基是指環(huán)狀烷基，例如，C3-5環(huán)烷基代表帶有3至5個(gè)碳原子的碳環(huán)，特別是環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；-亞烯基是指兩個(gè)碳原子的不飽和二價(jià)脂肪族基團(tuán)，特別是1.2-亞乙基；-C2-亞炔基是-C≡C-基團(tuán)；-烷氧基是指--O-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈飽和脂肪族鏈；-硫代烷基是指S-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈飽和脂肪族鏈；
-氟代烷基是指一或多個(gè)氫原子已被氟原子所取代的烷基；-氟烷氧基指一或多個(gè)氫原子已被氟原子所取代的烷氧基；-氟代硫代烷基是指一或多個(gè)氫原子已被氟原子所取代的硫代烷基；以及-鹵素原子是指氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明的化合物可通過各種方法來制備，如以下流程所示。
因此，第一個(gè)方法(流程1)在于把通式(II)所示的胺，其中R1、R2、n和A如上所定義，與通式(III)所示的碳酸鹽，其中U代表氫原子或硝基R3如上所定義，于0至80℃的溫度范圍內(nèi)在諸如甲苯或二氯乙烷等溶劑中反應(yīng)。
流程1 通式(III)所示的碳酸鹽可通過文獻(xiàn)描述的任何方法來制備，例如把通式HOR3所示的醇與氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯在諸如三乙胺或二異丙基乙胺存在下反應(yīng)。
制備通式(I)化合物的另一個(gè)方法(流程2)在于把上述定義的通式(II)所示的胺與通式(IIIa)所示的碳酸鹽反應(yīng)，其中V代表氫原子或硝基，R4如上所定義，R代表甲基或乙基。然后，利用通式R5NH2所示的胺(其中R5如上所定義)通過氨解作用將得到的通式(Ia)所示的氨基甲酸酯轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。氨解反應(yīng)可在諸如甲醇等溶劑或在甲醇和四氫呋喃的混合溶劑中進(jìn)行。
參照通式(III)碳酸鹽的制備方法，可制備通式(IIIa)所示的碳酸鹽。
流程2 制備通式(I)化合物的另一個(gè)變換方法(流程3)在于把通式(IIa)所示的衍生物(其中R1、R2、n和A如上所定義，W代表羥基、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽基團(tuán)、或者氯、溴或碘原子)與通式(TV)所示的惡唑烷二酮(其中R4如上所定義)反應(yīng)，生成通式(V)所示的惡唑烷二酮衍生物。
當(dāng)W代表羥基時(shí)，反應(yīng)可按照Mitsunobu條件(Synthesis 1981，1-28)進(jìn)行，例如在三苯基膦存在下通過偶氮二甲酸二乙酯或二異丙酯的作用。當(dāng)X代表氯、溴或碘原子或者代表甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)可在1，1，3，3-四甲基胍、氫化鈉或叔丁醇鈉等堿存在下，在四氫呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺等溶劑中，溫度為0℃至80℃范圍內(nèi)進(jìn)行。然后，利用通式R5NH2所示的胺(其中R5如上所定義)通過氨解作用將得到的通式(V)所示的惡唑烷二酮衍生物轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。
流程3 當(dāng)通式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(V)所示的化合物中R2代表芳基或雜芳基時(shí)，可把苯環(huán)中希望引入R2的位置上帶有氯、溴或碘原子或者帶有三氟甲磺酸基團(tuán)的通式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(V)所示的化合物的衍生物與芳基或雜芳基硼酸衍生物按照Suzuki反應(yīng)條件(Chem.Rev.(1995)，95，2457-2483)反應(yīng)，或者與芳基或雜芳基三烷基素(trialkyltin)衍生物按照Stille反應(yīng)條件(Angew.Chem.(1986)，25，508-524)反應(yīng)，就可以將R2引入苯環(huán)。
當(dāng)通式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)或(V)所示的化合物中R2代表芳氧基或咪唑基、吡咯并吡啶基或吲哚基時(shí)，可按照Buchwald反應(yīng)條件(Angew.Chem.(2003)，42，5400-5449)進(jìn)行O-芳基化或N-芳基化反應(yīng)，把R2引入苯環(huán)。
對于通式(II)、(IIa)和(IV)所示的化合物，若沒有描述它們的制備方法，表示它們是可通過商業(yè)途徑獲得或者在文獻(xiàn)中已有描述，或者可按照文獻(xiàn)中描述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。
通式(Ia)化合物，其中n、A、R1、R2和R4如通式(I)所定義，R代表甲基或乙基，是新穎化合物，也構(gòu)成本發(fā)明一部分。它們可用來制備通式(I)化合物的合成中間體。
通式(V)化合物，其中n、A、R1和R4如通式(I)所定義，R2代表氫、溴、碘或氟原子或者氰基、硝基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基，或者選自以下基團(tuán)苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、二氫化茚基、茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、異惡唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、惡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異惡唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯氧基、苯硫基、苯基磺?；?、苯甲酰基、芐氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基和異喹啉氧基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子和氰基、硝基、C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、芐氧基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亞烷基)-O-或4-哌嗪基，可任選地以C1-3-烷基或芐基取代；以及R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-3-烷基或苯基；是新穎化合物，也構(gòu)成本發(fā)明一部分。它們可用來制備通式(I)化合物的合成中間體。
下面實(shí)施例敘述了本發(fā)明一些化合物的制備。這些實(shí)施例僅用來說明本發(fā)明，而本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。微量分析、IR和NMR譜和/或LC-MS(液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用)都證實(shí)了所得到的化合物的結(jié)構(gòu)和純度。
m.p.(℃)代表熔點(diǎn)，單位為攝氏度；實(shí)施例標(biāo)題的括號內(nèi)所示數(shù)字對應(yīng)于下表第一欄的數(shù)字。
采用IUPAC(國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì))的命名法命名下面實(shí)施例的化合物。例如，遵守以下編號方式給聯(lián)苯基編號
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(化合物1)1，1′-聯(lián)苯基-4-基甲基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 室溫下把0.1g(0.97mmol)N-甲基-2-羥基乙酰胺逐滴與0.196g(0.97mmol)氯甲酸4-硝基苯酯在3ml二氯甲烷和0.166ml(0.97mmol)N，N-二異丙基乙胺中的溶液混合?；旌衔锸覝?cái)嚢?5分鐘，再在室溫下滴入0.195g(1.067mmol)4-苯基芐胺在3ml二氯甲烷和0.166ml(0.97mmol)N，N-二異丙基乙胺中的溶液。該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，用飽和氯化銨水溶液、10％碳酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離兩相，有機(jī)相用硫酸鈉干燥。過濾此系統(tǒng)，減壓濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為乙酸乙酯。得到0.1g白色固體。
LC-MSM+H＝299m.p.(℃)189-190℃1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.90-7.35(m，11H)；4.40(s，2H)；4.30(d，2H)；2.65(d，3H)。
實(shí)施例2(化合物125)2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 2.1.3-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮把1.4g(7.36mmol)2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇、2.22g(8.47mmol)三苯基膦和0.82g(8.1mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮(J.Med.Chem.1991，34，1542-1543)在25ml四氫呋喃中的溶液冷卻至約-10℃，保持反應(yīng)混合物的溫度在-10℃和0℃之間，在惰性氣氛下逐滴與1.7g(8.47mmol)偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)在5ml四氫呋喃中的溶液混合。0℃攪拌1小時(shí)，再在25℃攪拌20小時(shí)。
減壓濃縮濾液，殘留物收集在二氯甲烷和5％氫氧化鈉水溶液(10ml)中。分離得到水相，再用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)相，依次用鹽酸水溶液(1N)、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為乙酸乙酯和環(huán)己烷(20/80)混合物。得到1.5g惡唑烷二酮，為一種油。
2.22-[4-(三氟甲基)苯基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯把步驟2.1得到的3-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮0.75g(2.74mmol)在10ml甲醇中的溶液與8ml(16.47mmol)甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)混合。室溫連續(xù)攪拌12小時(shí)。
減壓濃縮后，得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為二氯甲烷和甲醇(95/5)混合物。在乙酸乙酯和二異丙醚混合物中重結(jié)晶，得到白色固體。得到0.530g純產(chǎn)物。
LC-MSM+H＝305m.p.(℃)140-142℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.85(d，3H)；2.95(t，2H)；3.50(q，2H)；4.60(s，2H)；4.90(broad s，1H)；6.15(broad s，1H)；7.35(d，2H)；7.60(d，2H)。
實(shí)施例3(化合物150)2-(4′-氯-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 3.13-[2-(4-溴苯基)乙基]-1，3-惡唑烷-2，4-二酮采用實(shí)施例2(步驟2.1.)描述的方法，以4g(19.89mmol)2-(4-溴苯基)乙醇、6.3g(23.87mmol)三苯基膦、2.4g(23.87mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮以及4.8g(23.87mmol)偶氮二甲酸二異丙酯為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為二氯甲烷，得到4.6g純產(chǎn)物，為白色固體。
m.p.(℃)122-124℃。
3.2 3-[2-(4′-氯-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙基]-1，3-惡唑烷-2，4-二酮在置于惰性氣氛下的250ml三頸圓底燒瓶中加入步驟3.1得到的2g(7.04mmol)3-[2-(4-溴苯基)乙基]-1，3-惡唑烷-2，4-二酮、2.2g(14.08mmol)4-氯苯基硼酸和6.5g(28.16mmol)磷酸鉀水合物在100ml 1，2-二甲氧基乙烷中的懸浮液。然后加入0.80g(0.70mmol)四(三苯基膦)鈀。使反應(yīng)混合物回流過夜。
用Celite過濾分離出鹽，再減壓濃縮濾液。殘留物收集在乙酸乙酯和水中。分離出有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。減壓濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為二氯甲烷。得到1.22g純產(chǎn)物，為白色固體。
m.p.(℃)182-184℃。
3.3 2-(4′-氯-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯重復(fù)實(shí)施例2(步驟2.2)描述的方法，以步驟3.2得到的0.40g(1.27mmol)3-[2-(4′-氯-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙基]-1，3-惡唑烷-2，4-二酮和2.5ml(5.07mmol)甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為二氯甲烷和甲醇(98/2)混合物，得到0.250g純產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝348m.p.(℃)186-188℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.80(d，3H)；2.95(t，2H)；3.55(q，2H)；4.60(s，2H)；4.90(broad s，1H)；6.15(broad s，1H)；7.33(d，2H)；7.40-7.70(未解析多重峰，6H)。
實(shí)施例4(化合物192)2-(3’-氯-4’-氟-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯
4.1 2-(4-溴-苯基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯重復(fù)實(shí)施例2(步驟2.2)描述的方法，以實(shí)施例3(步驟3.1.)制備的2.6g(9.15mmol)3-[2-(4-溴苯基)乙基]-1，3-惡唑烷-2，4-二酮和18.3ml(36.6mmol)甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)為起始材料，把產(chǎn)物收集在二異丙醚中，得到2.6g純產(chǎn)物，為白色固體。
m.p.(℃)122-124℃。
4.2 2-(3′-氯-4′-氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯采用實(shí)施例2(步驟2.2)描述的方法，以步驟4.1得到的0.820g(2.6mmol)2-(4-溴苯基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯和0.4g(2.86mmol)3-氯-4-氟苯基硼酸、2.86ml(5.72mmol)碳酸鈉水溶液(2M)、3ml乙醇以及0.15g(0.13mmol)四(三苯基膦)鈀為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為二氯甲烷和甲醇(95/5)混合物，再在乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到0.42g純產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝365m.p.(℃)178-180℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.80(d，3H)；2.90(t，2H)；3.55(q，2H)；4.60(s，2H)；4.90(broad s，1H)；6.15(broad s，1H)；7.10-7.30(未解析多重峰，3H)；7.40-7.55(未解析多重峰，3H)；7.65(dd，1H)。
實(shí)施例5(化合物9)(3-氯-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)甲基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯
5.1 3-氯-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲酸在惰性氣氛下，在40ml甲苯中加入5g(21.2mmol)4-溴-2-氯苯甲酸、2.96g(23.3mmol)4-氟苯基硼酸和31.8ml(63.6mmol)碳酸鈉水溶液(2M)，配成懸浮液。然后加入0.80g(0.70mmol)四(三苯基膦)鈀。再使反應(yīng)混合物回流過夜。
用Celite過濾分離出鹽，再減壓濃縮濾液。殘留物收集在乙酸乙酯和鹽酸水溶液(4N)中。分離出有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，減壓濃縮濾液。得到3.1g酸，為褐色固體，可用在下一步驟中。
5.2. (3-氯-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)甲醇室溫下把步驟5.1制備的3.1g(12.4mmol)3-氯-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲酸在50ml四氫呋喃中的溶液逐滴與硼烷-硫酸二甲酯復(fù)合物在四氫呋喃中的溶液(2M)9.3ml(18.56mmol)混合。室溫連續(xù)攪拌18小時(shí)。
減壓濃縮混合物，殘留物收集在乙酸乙酯和100ml 0.1N鹽酸水溶液中。分離出水相，用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為乙酸乙酯和環(huán)己烷20/80)混合物。得到1.9g純產(chǎn)物，為白色固體。
m.p.(℃)86-88℃。
5.3. 3-氯-4-(氯甲基)-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯基室溫下，把步驟5.2制備的1.9g(8mmol)(3-氯-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)甲醇在20ml氯仿中的溶液逐滴與2.3ml(32mmol)亞硫酰氯混合?；旌衔锸覝?cái)嚢?8小時(shí)，濾液減壓下濃縮至干燥。得到的殘留物與50ml甲苯共蒸發(fā)。得到2g氯化物，為一種油，可用在下一步驟中。
5.4 3-[(3-氯-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)甲基]-1，3-惡唑烷-2，4-二酮使步驟5.3制備的0.5g(1.96mmol)3-氯-4-(氯甲基)-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯基、0.240g(2.35mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮和0.45g(3.92mmol)1，1，3，3-四甲基胍在10ml四氫呋喃中的溶液回流18小時(shí)。
把混合物的溫度降至室溫，減壓濃縮。殘留物收集在二氯甲烷和水中，分離出水相，用二氯甲烷萃取兩次。有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為乙酸乙酯和環(huán)己烷(20/80)混合物。得到0.33g純產(chǎn)物，為白色固體。
m.p.(℃)108-110℃5.5(3-氯-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)甲基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯采用實(shí)施例2(步驟2.2)描述的方法，以步驟5.4得到的3-[(3-氯-4′-氟-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)甲基]-1，3-惡唑烷-2，4-二酮0.33g(0.9mmol)和甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)1.35ml(2.7mmol)為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為二氯甲烷和甲醇(95/5)混合物，再在乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到0.21g純產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝351m.p.(℃)170-172℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.90(d，3H)；4.50(d，2H)；4.60(s，2H)；5.40(broad s，1H)；6.10(broad s，1H)；7.15(t，2H)；7.40-7.70(未解析多重峰，5H)。
實(shí)施例6(化合物141)2-(3，4′-二氟-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 6.13，4′-二氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-甲醛采用實(shí)施例3(步驟3.2)的方法，以5.3g(2mmol)4-溴-2-氟苯甲醛、4g(28.6mmol)4-氟苯基硼酸、26ml(52mmol)碳酸鈉水溶液(2M)和0.9g(0.78mmol)四(三苯基膦)鈀為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為乙酸乙酯和環(huán)己烷(10/90)混合物，得到3.4g純產(chǎn)物，為白色固體。
m.p.(℃)98℃。
6.2. 3，4′-二氟-4-[(Z/E)-2-硝基乙烯基]-1，1′-聯(lián)苯基把步驟6.1得到的3.4g(15.6mmol)3，4′-二氟-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲醛、1.5ml(27.3mmol)硝基甲烷和0.9g(11.7mmol)乙酸銨懸浮液在50℃加熱過夜。使溫度降至室溫，收集在二氯甲烷和水中。分離出水相，用二氯甲烷萃取兩次，有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為乙酸乙酯和環(huán)己烷(10/90)混合物。得到2g純產(chǎn)物，為黃色油。
6.3 2-(3，4′-二氟-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)乙胺把0.90g(23.7mmol)氫化鋰鋁在20ml醚中的懸浮液冷卻至約0℃，逐滴與步驟6.2得到的2g(7.7mmol)3，4’-二氟-4-(Z/E)-2-硝基乙烯基]-1，1′-聯(lián)苯基在40ml四氫呋喃與醚(1/1)混合物中的溶液混合。反應(yīng)混合物再在60℃加熱2小時(shí)。
將溫度降至室溫，用紙過濾，濾液先后用0.9ml水、0.9ml 15％氫氧化鈉水溶液和2.7ml水處理。室溫?cái)嚢?小時(shí)。收集在乙酸乙酯中，分離出水相，用乙酸乙酸萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為二氯甲烷、甲醇和28％氨水(97/3/0.3)混合物。得到0.31g產(chǎn)物，為無色油。
6.4. [(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯室溫下，把25g(240mmol)乙醇酸乙酯和55ml(315mmol)二異丙基乙胺在500ml甲苯中的溶液與32ml(256mmol)氯甲酸苯酯緩慢地混合。室溫連續(xù)攪拌2小時(shí)。
分離出形成的鹽，減壓濃縮濾液。得到53.7g油狀產(chǎn)物，可用在下一步驟中。
6.5 (((2-(3，4’-二氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙基)氨基)羰基)氧基乙酸乙酯把步驟6.3制備的0.31g(1.33mmol)2-(3，4’-二氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙胺與步驟6.4得到的0.33g(1.46mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯在10ml甲苯中溶液在60℃加熱18小時(shí)。
將溫度降至室溫，過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。殘留物收集在二氯甲烷中，有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為乙酸乙酯和環(huán)己烷(30/70)混合物。得到0.33g純產(chǎn)物，為白色固體。
m.p.(℃)73-75℃。
6.6 2-(3，4’-二氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯采用實(shí)施例2(步驟2.2)描述的方法，以步驟6.5制備的(((2-(3，4’-二氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙基)氨基)羰基)氧基乙酸乙酯0.33g(0.9mmol)和甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)1.35ml(2.7mmol)為起始材料，在乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到0.210g純產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝349m.p.(℃)164-166℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.90(d，3H)；3.0(t，2H)；3.50(q，2H)；4.60(s，2H)；5.0(broad s，1H)；6.10(broad s，1H)；7.10-7.40(未解析多重峰，5H)；7.55(dd，2H)。
實(shí)施例7(化合物145)1-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙基甲基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯 7.1 (4’-氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙腈采用實(shí)施例3(步驟3.2)的方法，以4.12g(32.48mmol)(4-溴苯基)乙腈、5g(35.73mmol)4-氟苯基硼酸、32.48ml(64.96mmol)碳酸鈉水溶液(2M)和1.24g(1.07mmol)四(三苯基膦)鈀為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為乙酸乙酯和環(huán)己烷(15/85)混合物，得到3.3g純產(chǎn)物，為白色固體。
m.p.(℃)100-102℃。
7.2 1-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙烷腈把步驟7.1制備的3.1g(14.7mmol)(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙腈、2.4ml(29.4mmol)1-溴-2-氯乙烷和0.067g(0.294mmol)N-三乙基芐基氯化銨的懸浮液加熱至約50℃，再逐滴與6.7g(102.8mmol)60％氫氧化鉀水溶液混合。50℃連續(xù)攪拌18小時(shí)。
將混合物降至室溫，過濾除去不溶性物質(zhì)，濾液收集在乙酸乙酯中。分離出水相，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為乙酸乙酯和環(huán)己烷(10/90)混合物。得到2.97g純產(chǎn)物，為白色固體。
m.p.(℃)70-72℃。
7.3 1-[1-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙基]甲胺把步驟7.2制備的2.5g(10mmol)1-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙基腈在50ml四氫呋喃中的溶液冷卻至約0℃，逐滴與氫化鋰鋁(1M)在四氫呋喃中溶液10ml(10mmol)混合。在0℃連續(xù)攪拌1小時(shí)，再室溫?cái)嚢?8小時(shí)。
混合物用紙過濾，濾液先后用0.4ml水、0.4ml 15％氫氧化鈉水溶液和1.2ml水處理。把混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。收集在乙酸乙酯中，分離出水相，用乙酸乙酸萃取兩次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。得到2.1g產(chǎn)物，為白色固體，可用在下一步驟中。
m.p.(℃)100-102℃。
7.4 1-((((((4’-氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙基)甲基)氨基)羰基)氧基)乙酸乙酯采用實(shí)施例6(步驟6.4)中描述的方法，以步驟7.3制備的2.4g(10mmol)1-[1-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙基]甲胺和實(shí)施例6(步驟6.2.)制備的2.7g(12mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為乙酸乙酯和環(huán)己烷(15/85)混合物，得到2.7g純產(chǎn)物，為白色固體。
m.p.(℃)96℃。
7.5 1-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙基甲基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯把步驟7.4得到的1-((((((4’-氟-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)環(huán)丙基)甲基)氨基)-羰基)氧基)乙酸乙酯1.4g(3.77mmol)在10ml甲醇和四氫呋喃(1∶1)的混合物中的溶液與氨水(7N)在甲醇中的溶液11ml(75mmol)混合。室溫連續(xù)攪拌12小時(shí)。
減壓濃縮后，得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為二氯甲烷和甲醇(97/3)混合物，再在乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到0.738g純產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝343m.p.(℃)139-141℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.0(s，4H)；3.50(d，2H)；4.55(s，2H)；4.90(broad s，1H)；5.50(broad s，1H)；5.90(broad s，1H)；7.15(t，2H)；7.30-7.70(未解析多重峰，6H)。
實(shí)施例8(化合物197)2-(3-苯氧基苯基)乙基-氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 8.1 2-(3-苯氧基苯基)乙胺把1.38g(6.59mmol)3-苯氧基苯基乙腈和1.57g(6.59mmol)氯化鈷(II)六水合物溶解在25ml甲醇中。該溶液用冰水浴冷卻，分批加入1.74g(46mmol)硼氫化鈉。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。用紙過濾，25ml甲醇沖洗兩次。減壓濃縮濾液，殘留物收集在50ml鹽酸水溶液(1N)和25ml水中。分離兩相，水相用25ml醚洗三次。用10ml 36％氫氧化鈉水溶液調(diào)至堿性，用50ml二氯甲烷萃取三次。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。得到0.67g產(chǎn)物，為褐橙色油，可用在下一步驟中。
8.2 (((2-(3-苯氧基苯基)乙基氨基)-羰基)氧基)乙酸乙酯把步驟8.1得到的2-(3-苯氧基苯基)乙胺0.66g(3.09mmol)和實(shí)施例6步驟6.4得到的[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯0.96g(4.28mmol)與15ml甲苯混合，在60℃加熱過夜。減壓濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是環(huán)己烷和乙酸乙酯(先是85/15再70/30混合物。得到0.80g產(chǎn)物，為一種油，可用在下一步驟中。
8.3 2-(3-苯氧基苯基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯把步驟8.2得到的(((2-(3-苯氧基苯基)乙基氨基)羰基)氧基)乙酸乙酯0.70g(2.30mmol)溶解在甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)4.5ml與4.5ml甲醇的混合物中。溶液在室溫放置過夜。減壓濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是二氯甲烷和甲醇(先是98/2再96/4)混合物。在乙酸乙酯和二異丙醚的混合物中重結(jié)晶出產(chǎn)物，得到0.51g精細(xì)白色晶體。
LC-MSM+H＝329m.p.(℃)82-84℃1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.4-7.25(m，4H)，7.15(t，1H)，7.05-6.9(m，3H)，6.85(s，1H)，6.1(m，1H)，4.9(m，1H)，4.6(s，2H)，3.5(q，2H)，2.9-2.85(m，5H)。
實(shí)施例9(化合物81)4-吡啶-2-基芐基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 9.13-(4-溴芐基)-1，3-惡唑烷-2，4-二酮把1.50g(6mmol)4-溴芐基溴和0.73g(7.2mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮在6ml四氫呋喃中的溶液逐滴與1.39g(12mmol)1，1，3，3-四甲基胍在6ml四氫呋喃中的溶液混合?；旌衔镌谑覝?cái)嚢柽^夜，加入50ml冰凍鹽酸水溶液(1N)和100ml乙酸乙酯。沉降后分離出有機(jī)相，依次用25ml水和25ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是環(huán)己烷和乙酸乙酯(80/20)混合物。得到1.14g產(chǎn)物，為白色晶體。
m.p.(℃)88-90℃。
9.23-(4-吡啶-2-基芐基-1，3-惡唑烷-2，4-二酮在氬氣氣氛下，取步驟9.1得到的3-(4-溴芐基)-1，3-惡唑烷-2，4-二酮0.59g(2.18mmol)、吡啶-2-基三正丁基錫烷1.60g(4.35mmol)、氯化鋰0.28g(6.6mmol)和四(三苯基膦)鈀0.125g(0.10mmol)與15ml甲苯混合，并回流加熱過夜。將它冷卻至室溫，用紙過濾，依次用10ml甲苯、10ml乙酸乙酯和10ml甲苯?jīng)_洗。減壓濃縮濾液，殘留物收集在50ml乙腈中，用25ml正己烷洗四次。減壓濃縮乙腈相，殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是環(huán)己烷和乙酸乙酯(先是70/30再60/40)混合物。得到0.428g產(chǎn)物，為白色粉末。
m.p.(℃)166℃。
9.3. 4-吡啶-2-基芐基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯取步驟9.2得到的3-(4-吡啶-2-基芐基)-1，3-惡唑烷-2，4-二酮0.42g(1.56mmol)溶解在甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)3.5ml與3.5ml甲醇的混合物中。溶液在室溫放置過夜。加入1.5g硅石，將混合物在減壓下濃縮至干燥，再經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是二氯甲烷和甲醇(先是94/6再93/7)混合物。在異丙醇和二異丙醚的混合物中重結(jié)晶出產(chǎn)物，得到0.30g產(chǎn)物，為白色薄片。
LC-MSM+H＝300m.p.(℃)151-153℃1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.6(d，1H)，8.05(d，2H)，7.95-7.7(m，4H，包括在D2O上交換2次)，7.35(d，2H)，7.3(m，1H)，4.35(s，2H)，4.25(d，2H，s，在D2O上交換)，2.6(d，3H，s，在D2O上交換)。
實(shí)施例10(化合物98)4-異喹啉-4-基芐基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯 10.1(4-異喹啉-4-基苯基)甲醇在氬氣氣氛下，把1.09g(7.2mmol)(4-羥基甲基)苯基硼酸、1.24g(6mmol)4-溴異喹啉和0.28g(0.24mmol)四(三苯基膦)鈀與50ml甲苯及10ml碳酸鈉水溶液(2M)混合，并回流加熱過夜。減壓濃縮濾液，殘留物收集在150ml乙酸乙酯和40ml水中。沉降后分離兩相，有機(jī)用依次用20ml水和20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是環(huán)己烷和乙酸乙酯(先是60/40再40/60)混合物。得到1.12g白色固體。
m.p.(℃)130℃。
10.23-(4-異喹啉-4-基芐基)-1，3-惡唑烷-2，4-二酮把步驟10.1得到的(4-異喹啉-4-基苯基)甲醇1.10g(4.67mmol)溶解在10ml氯仿中，滴入1.4ml(19mmol)亞硫酰氯。混合物室溫?cái)嚢柽^夜，減壓蒸發(fā)濾液至干燥。殘留物與10ml二氯乙烷共蒸發(fā)兩次。將此殘留物收集在15ml四氫呋喃中。加入0.56g(5.54mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮，再滴入1.60g(13.9mmol)1，1，3，3-四甲基胍在5ml四氫呋喃中的溶液?；旌衔锘亓骷訜徇^夜，再冷卻至室溫。加入20ml冰水和100ml乙酸乙酯。沉降后分離兩相，有機(jī)相用10ml水和20ml飽和氯化鈉水溶液洗三次，硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是環(huán)己烷和乙酸乙酯(先是50/50再40/60)混合物。得到0.84g產(chǎn)物，為黃色固體泡沫。
m.p.(℃)65℃。
10.3 4-異喹啉-4-基芐基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯把步驟10.2得到的3-(4-異喹啉-4-基芐基)-1，3-惡唑烷-2，4-二酮0.34g(1.06mmol)溶解在氨水在甲醇中的溶液(7N)6ml與6ml四氫呋喃的(1∶1)混合物中。溶液在室溫放置過夜。加入10ml二氯甲烷和1g硅石，混合物在減壓濃縮至干燥，再經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液為二氯甲烷和甲醇(先是95/5再92/8)混合物。在異丙醇和二異丙醚的混合物中重結(jié)晶，得到0.26g產(chǎn)物，為白色棉花狀物質(zhì)。
LC-MSM+H＝336m.p.(℃)181-183℃1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.3(s，1H)，8.4(s，1H)，8.2(d，1H)，7.9-7(m，4H，包括在D2O上交換1次)，7.5(s，4H)，7.3(s，1H，在D2O上交換)，7.2(s，1H)，4.4(s，2H)，4.35(d，2H，s，在D2O上交換)。
實(shí)施例11(化合物171)2-(3’-氰基-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 11.1 4’-(2-羥基乙基)-3-聯(lián)苯基腈把3g(14.92mmol)2-(4-溴苯基)乙醇、2.85g(19.40mmol)3-氰基苯基硼酸、5.15g(37.30mmol)碳酸鉀、4.81g(14.92mmol)四正丁基溴化銨和0.067g(0.30mmol)二乙酸鈀與15ml水混合，并在100℃和氬氣下加熱過夜。將它冷卻至室溫，用水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。然后經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是環(huán)己烷和乙酸乙酯(先是70/30再50/50)混合物。得到2.90g產(chǎn)物，為一種油，可用在下一步驟中。
11.2 4’-[2-(2，4-二氧-1，3-惡唑啉-3-基)乙基]-3-聯(lián)苯基腈取步驟11.1制備的4’-(2-羥基乙基)-3-聯(lián)苯基腈2.90g(12.99mmol)、2.7ml(14.29mmol)三乙胺和0.15g(1.30mmol)4-二甲基氨基吡啶溶解在30ml二氯甲烷中，用冰浴冷卻，再與1.1ml(14.29mmol)甲烷磺酰氯混合。此混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，再加入100ml二氯甲烷和30ml飽和氯化鈉水溶液。沉降后分離兩相，用硫酸鈉干燥，蒸干，得到3.5g產(chǎn)物，為一種油。
將得到的產(chǎn)物重新溶解在60ml四氫呋喃中，并加入1.40g(13.94mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮和2.87ml(23.23mmol)1，1，3，3-四甲基胍。該混合物在70℃加熱過夜，再蒸干。殘留物收集在乙酸乙酯和飽和氯化鈉水溶液的混合物中。沉降后分離出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，蒸干。殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是環(huán)己烷和乙酸乙酯(先是60/40再50/50)混合物。得到3.3g產(chǎn)物，為白色固體。
熔點(diǎn)(℃)121-123。
11.3 2-(3’-氰基-1，1’-聯(lián)苯基-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯取步驟11.2制備的4’-[2-(2，4-二氧-1，3-惡唑啉-3-基)乙基]-3-聯(lián)苯基腈2.0g(6.53mmol)溶解在甲醇13ml與甲胺(19.6mmol)在四氫呋喃中的溶液(2N)9.8ml的混合物中。讓該溶液反應(yīng)過夜，再蒸干。殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是二氯甲烷和甲醇(先是96/4再95/5)混合物。在乙酸乙酯與二異丙醚的混合物中重結(jié)晶后，得到1.07g產(chǎn)物，為白色粉末。
熔點(diǎn)(℃)157-159LC-MSM+H＝3381H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.85(s，1H)，7.80(dt，1H)，7.65-7.50(m，4H)，7.35(d，2H)，6.05(broad s，1H)，4.95(broads，1H)，4.60(s，2H)，3.55(m，2H)，2.95(t，2H)，2.85(d，3H)。
實(shí)施例12(化合物84)[4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯 12.1 [4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲醇把3.04g(20mmol)4-(羥基甲基)苯基硼酸、1.44g(10mmol)4-苯基咪唑、2.8ml(20mmol)三乙胺和1.64ml(20mmol)吡啶溶解在20ml二甲基甲酰胺中。加入2.72g(15mmol)二乙酸銅，混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后，用200ml二氯甲烷和200ml 28％氨水溶液稀釋。待沉降分離兩相后，水相用100ml二氯甲烷萃取。有機(jī)相用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸干。殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是二氯甲烷和甲醇(先是97/3再95/5)混合物。在甲苯與二異丙醚的混合物中重結(jié)晶后，得到1.82g產(chǎn)物，為白色晶體。
熔點(diǎn)(℃)137-139。
12.2 [4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯取步驟12.1制備的[4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲醇1.0g(4mmol)與0.485g(4.80mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮、1.15g(4.38mmol三苯基膦溶解在16ml四氫呋喃中，用丙酮/冰浴冷卻，逐滴與0.80g(4mmol)偶氮二甲酸二異丙酯在2ml四氫呋喃中的溶液混合。再將混合物的溫度升至室溫，攪拌過夜。取9ml此溶液，向其中加入氨水(84mmol)在甲醇中的溶液(7N)12ml。讓混合物反應(yīng)過夜，再與4g硅石混合，蒸干。殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是二氯甲烷和甲醇(先是95/5再93/7最后90/10)混合物。在甲醇與二異丙醚的混合物中重結(jié)晶后，得到0.429g產(chǎn)物，為白色晶體。
熔點(diǎn)(℃)200-203LC-MSM+H＝3511H NMR(DMSO)δ(ppm)8.30(s，1H)，8.20(s，1H)，7.80(d+m，3H)，7.65(d，2H)，7.45-7.20(m，7H)，4.35(s，2H)，4.25(d，2H)。
實(shí)施例13(化合物224)2-[4-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]苯基]乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯 13.1 2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基]乙醇把1.24g(5mmol)2-(4-碘苯基)乙醇、0.62g(5.25mmol)7-氮雜吲哚、2.33g(11.0mmol)磷酸鉀、0.082g(1.0mmol)N，N’-二甲基乙二胺和0.095g(0.50mmol)碘化亞銅與4ml甲苯混合，在80℃和氬氣存在下攪拌加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，用150ml乙酸乙酯和50ml水稀釋。待沉降分離兩相后，有機(jī)相用25ml水和25ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，蒸干。殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是環(huán)己烷和乙酸乙酯(先是70/30再60/40最后50/50)混合物，得到1.05g產(chǎn)物，為一種油。
13.2 3-{2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基]乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮取步驟13.1制備的2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基]乙醇1.0g(4.20mmol)與0.51g(5.04mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮、1.21g(4.62mmol)三苯基膦溶解在16ml四氫呋喃中，用丙酮/冰浴冷卻，逐滴與0.84g(4.2mmol)偶氮二甲酸二異丙酯在2ml四氫呋喃中的溶液混合。再將混合物的溫度升至室溫，攪拌過夜。加入4g硅石，將混合物蒸干。殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是環(huán)己烷和乙酸乙酯(先是60/40再50/50最后40/60)混合物，得到1.52g產(chǎn)物，為粘性固體，可用在下一步驟中。
13.3 2-[4-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]苯基]乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯取步驟13.2制備的3-{2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)苯基]乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮0.80g(2.49mmol)溶解在6ml四氫呋喃中，加入氨水(84mmol)在甲醇中的溶液(7N)12ml。讓混合物在室溫反應(yīng)過夜，再加入2.5g硅石，蒸干。殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是二氯甲烷和甲醇(先是98/2再96/4最后94/6)混合物。在乙酸乙酯與二異丙醚的混合物中重結(jié)晶后，得到0.478g產(chǎn)物，為白色薄片。
熔點(diǎn)(℃)110-112LC-MSM+H＝3391H NMR(DMSO)δ(ppm)8.30(dd，1H)，8.05(d，1H)，7.90(d，1H)，7.80(d，2H)，7.30(d+m，3H)，7.25-7.10(m，3H)，6.70(d，1H)，4.30(s，2H)，3.25(broad t，2H)，2.80(t，2H)。
實(shí)施例14(化合物196)2-{4-[(4-氯苯基)氧基]苯基}乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯 14.1 2-(4-[(4-氯苯基)氧基]苯基)乙醇把1.14g(4.60mmol)2-(4-碘苯基)乙醇、0.88g(6.89mmol)4-氯苯酚、2.99g(9.20mmol)碳酸銫、0.14g(1.38mmol)N，N-二甲基甘氨酸和0.087g(0.46mmol)碘化亞銅與4ml二惡烷混合，在90℃和氬氣存在下攪拌加熱24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用150ml乙酸乙酯和50ml水稀釋。待沉降分離兩相后，有機(jī)相用25ml水和25ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，蒸干。殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是環(huán)己烷和乙酸乙酯(先是85/15再75/25)混合物，得到0.68g產(chǎn)物，為一種油。
14.2 3-(2-(4-[(4-氯苯基)氧基]苯基)乙基)-1，3-惡唑烷-2，4-二酮取步驟14.1制備的2-(4-[(4-氯苯基)氧基]苯基)乙醇1.0g(4.02mmol)和1.1ml(7.89mmol)三乙胺溶解在12ml二氯甲烷中，用冰浴冷卻，與0.60g(5.24mmol)甲烷磺酰氯在2ml二氯甲烷中的溶液混合?；旌虾蟮娜芤涸僭谑覝?cái)嚢?小時(shí)。用25ml水和75ml二氯甲烷稀釋。沉降分離兩相后，有機(jī)相先后用25ml水和25ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸干，得到1.32g產(chǎn)物，為一種油。
將得到的產(chǎn)物重新溶解在12ml四氫呋喃中，并加入0.50g(5mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮與0.92g(8.0mmol)1，1，3，3-四甲基胍在4ml四氫呋喃中的溶液。該混合物回流加熱過夜，再用冰浴冷卻，加入25ml 0.1N鹽酸水溶液和100ml乙酸乙酯。沉降后分離出有機(jī)相，先用25ml水再25ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸干。殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是環(huán)己烷和乙酸乙酯(先是85/15再75/25最后65/35)混合物。得到1.20g產(chǎn)物，為白色固體。
熔點(diǎn)(℃)105-107。
14.3 2-{4-[(4-氯苯基)氧基]苯基}乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧乙酯取步驟14.2制備的3-(2-(4-[(4-氯苯基)氧基]苯基)乙基)-1，3-惡唑烷-2，4-二酮0.46g(1.39mmol)重新溶液在3ml四氫呋喃和6ml甲醇的混合物中。加入甲胺(6mmol)在四氫呋喃中的溶液(2M)3ml。讓混合物在室溫反應(yīng)過夜，再加入2g硅石，蒸干。殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是二氯甲烷和甲醇(先是98/2再96/4最后94/6)混合物。在乙酸乙酯與二異丙醚的混合物中重結(jié)晶后，得到0.40g產(chǎn)物，為白色粉末。
熔點(diǎn)(℃)133-135LC-MSM+H＝3631H NMR(DMSO)δ(ppm)7.70(m，1H)，7.40(d，2H)，7.25(d+m，3H)，6.95(m，4H)，4.30(s，2H)，3.25(m，2H)，2.70(t，2H)，2.55(d，3H)。
表1給出本發(fā)明一部分化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。此表中-全部化合物為游離堿形式；-i-propyl、n-butyl和t-butyl分別代表異丙基、直鏈丁基和叔丁基。
表1








*M+H(LC-MS)本發(fā)明化合物是藥理試驗(yàn)的對象，用來確定它們對酶FAAH(脂肪酸酰氨基水解酶)的抑制作用。
這種抑制活性在放射酶學(xué)測定法中得到確認(rèn)，該測定法基于測量FAAH水解anandamide[乙醇胺1-3H]過程的水解產(chǎn)物(Life Science(1995)，56，1999-2005 and Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics(1997)，283，729-734)。所以，切除小鼠腦(去掉小腦)，儲(chǔ)存于-80℃。用Polytron均化組織即場制備膜均漿，均化采用10mM Tris-HCl緩沖液(pH8.0)，它含有150mM NaCl和1mM EDTA。然后，在70μl不帶脂肪酸但含有牛血清白蛋白的緩沖液(1mg/ml)中進(jìn)行酶反應(yīng)。依次加入各種濃度的測試化合物、用冷anandamide稀釋至10μM的anandamide[乙醇胺1-3H](比活性為15-20Ci/mmol)和膜制品(每次測定為400μg冷凍組織)。在25℃反應(yīng)15分鐘后，加入140μl氯仿/甲醇(2∶1)終止酶反應(yīng)?；旌衔飻嚢?0分鐘，再以3500g離心15分鐘。用液相閃爍法計(jì)算含有乙醇胺[1-3H]的水相等分試樣(30μl)。
在這樣的條件下，本發(fā)明大部分活性化合物的IC50值(抑制一半FAAH對照酶活性的濃度)在0.001至1μm范圍內(nèi)。
表2給出了本發(fā)明一部分化合物的IC50值。
表2

因此看來，本發(fā)明的化合物對酶FAAH具有抑制活性。
本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性在無痛試驗(yàn)中評估。
所以，將PBQ(苯基苯醌，在含5％乙醇的0.9％氯化鈉溶液中為2mg/kg)腹腔內(nèi)(i.p.)給予重25至30g雄性O(shè)F1小鼠，引起腹部肌肉牽拉，注射后5至15分鐘內(nèi)平均扭動(dòng)或收縮30次。給予PBQ之前60分鐘或120分鐘口服給予在0.5％Tween 80懸液中的測試化合物。在此條件下，本發(fā)明最有效的化合物在1至30mg/kg劑量范圍內(nèi)能使PBQ誘導(dǎo)的牽拉次數(shù)減少35％至70％。
表3給出了本發(fā)明一部分化合物的無痛試驗(yàn)結(jié)果。
表3

(a)1mg/kg p.o.，2小時(shí)(b)3mg/kg p.o.，1小時(shí)酶FAAH(Chemistry and Physics of Lipids，(2000)，108，107-121)對內(nèi)源性酰胺衍生物和各種脂肪酸的酯(如N-花生四烯?；掖及?anandamide)、N-棕櫚酰基乙醇胺、N-油?；掖及?、油酰胺或2-花生四烯?；视?的水解作用具有催化活性。這些衍生物通過與大麻素和辣椒素受體相互作用來表現(xiàn)各種藥理活性。
本發(fā)明的化合物阻斷該降解通道并增加這些內(nèi)源物質(zhì)的組織水平。為此，它們可用來預(yù)防和治療涉及通過酶FAAH代謝內(nèi)源大麻素和/或任何其他物質(zhì)的病理病癥。
例如，以下提到的疾病和病癥疼痛，特別是神經(jīng)類急性或慢性疼痛偏頭痛，包括皰疹性病毒和糖尿病相關(guān)的各種形式在內(nèi)的神經(jīng)痛；炎性疾病相關(guān)的急性或慢性疼痛關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、痛風(fēng)、血管炎、克隆氏癥(Crohn′s Disease)、腸道易激綜合征；急性或慢性末梢性疼痛；暈動(dòng)癥、嘔吐、惡心，特別是由化療引起的暈動(dòng)癥、嘔吐、惡心；飲食失調(diào)，特別是各類厭食癥和惡病質(zhì)引起的飲食失調(diào)；神經(jīng)系統(tǒng)病癥和精神病理病癥震顫、運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙、痙攣、強(qiáng)迫癥行為、圖雷特氏綜合征、任何性質(zhì)和病因引起的全部形式的抑郁癥和焦慮、情緒紊亂、精神?。患毙曰蚵陨窠?jīng)系統(tǒng)退化性疾病帕金森氏癥、阿耳茨海默氏病、老年性癡呆、亨廷頓舞蹈癥、腦缺血相關(guān)的以及顱和髓創(chuàng)傷相關(guān)的損傷；癲癇癥；睡眠紊亂癥，包括睡眠呼吸暫停；心血管疾病，特別是高血壓、心律不齊、動(dòng)脈硬化、心臟病發(fā)作、心臟缺血；腎臟缺血；癌癥良性皮膚腫瘤、乳突淋瘤和腦瘤、前列腺腫瘤、腦瘤(神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胚胎源腫瘤、星細(xì)胞瘤、成星形細(xì)胞瘤、室管膜細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、叢腫瘤、神經(jīng)上皮瘤、骨骺瘤、成骨管膜細(xì)胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤病、惡性黑素瘤、神經(jīng)鞘瘤)；免疫系統(tǒng)疾病，特別是自身免疫疾病牛皮癬、紅斑狼瘡癥、結(jié)締組織疾病或膠原疾病、斯耶格倫氏綜合征、強(qiáng)直性脊椎關(guān)節(jié)炎、未分化脊椎關(guān)節(jié)炎、貝切特氏病(Behcet’s disease)、溶血性自身免疫貧血癥、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、直鏈淀粉(amyloses)、移植排斥、影響漿細(xì)胞系的疾??；過敏性疾病速發(fā)型和遲發(fā)型過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎或結(jié)膜炎、接觸性皮炎；寄生性、病毒性或細(xì)菌性感染疾??；AIDS腦膜炎炎癥疾病，特別是關(guān)節(jié)的炎癥疾病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、痛風(fēng)、血管炎、克隆氏癥、腸道易激綜合征；骨質(zhì)疏松癥；眼病眼內(nèi)高壓、青光眼；肺部疾病呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳嗽、哮喘、慢性支氣管炎、慢性呼吸道阻塞、肺氣腫；胃腸疾病腸道易激綜合征、腸內(nèi)炎癥疾病、潰瘍、腹瀉、胃食管反流；尿失禁和膀胱發(fā)炎。
本發(fā)明通式(I)化合物，以堿、鹽、水合物或藥學(xué)上可接受的溶劑化物的形式存在，在制備打算用來治療上述病癥的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途，是本發(fā)明的一個(gè)完整部分。
本發(fā)明還涉及醫(yī)藥產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有通式(I)化合物，或者通式(I)化合物的鹽、或水合物或藥學(xué)上可接受的溶劑化物。這些醫(yī)藥產(chǎn)品可用于治療學(xué)上，特別是治療上述病癥。
另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它們含有本發(fā)明至少一種化合物作為活性成份。這些藥物組合物包含有效劑量的本發(fā)明化合物，或者所述化合物的鹽、水合物或藥學(xué)上可接受的溶劑化物，任選地并且包含一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
根據(jù)藥物形式和所需的給藥方法，所述賦形劑從本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常用賦形劑中進(jìn)行選擇。
在供口服，舌下，皮下，肌內(nèi)，靜脈，表面，局部，氣管內(nèi)，鼻腔內(nèi)，經(jīng)皮、肺部、眼睛或直腸途徑給藥的本發(fā)明藥物組合物中，上述通式(I)，合適的話，或其鹽、溶劑化物或水合物的活性成份，可以與常規(guī)藥用賦形劑一起，以單劑量給藥形式供動(dòng)物用和人用，用于預(yù)防或治療上述的失調(diào)或疾病。
適宜的單劑量給藥形式包括口服給藥形式，比如片劑、軟或硬膠囊、粉劑、顆粒劑、口香糖和口服溶液或混懸劑，舌下、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)或鼻腔內(nèi)給藥形式，吸入給藥形式，皮下、肌內(nèi)或靜脈給藥形式，直腸和陰道內(nèi)給藥形式。對于局部表面給藥，本發(fā)明化合物可以其霜?jiǎng)④浉鄤┗蛳磩┦褂谩?br> 舉例說明，本發(fā)明化合物的單劑量給藥形式，以片劑為例，可能含有以下組分本發(fā)明化合物50.0mg甘露醇 223.75mg交聯(lián)焦糖鈉(croscaramellosesodium) 6.0mg玉米淀粉15.0mg羥丙甲基纖維素 2.25mg硬脂酸鎂3.0mg根據(jù)藥物形式，所述單劑形式可含有的活性成份日劑量為0.01-20mg/kg體重。
可以有適宜使用更高或更低劑量的特殊情況；這樣的劑量沒有脫離本發(fā)明的范圍。常規(guī)的做法是，每個(gè)病人的合適劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、病人體重和用藥后反應(yīng)來決定。
另一方面，本發(fā)明也涉及治療上述病癥的方法，包含將本發(fā)明化合物、或所述化合物可藥用的鹽或溶劑化物或水合物中的一種的有效劑量給予病人。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物， 式中，n代表1至7的整數(shù)；A選自基團(tuán)X、Y和/或Z中的一或多個(gè)基團(tuán)；X代表C1-2-亞烷基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；Y代表C2-亞烯基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；或者代表C2-亞炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-環(huán)烷基 其中，m代表1至5的整數(shù)；p和q代表這樣定義的整數(shù)，使得p+q之和是1至5的整數(shù)；R1代表氫或鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基；R2代表氫或鹵素原子或者氰基、硝基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基、C1-4-氟代硫代烷基，或者選自以下具體基團(tuán)苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、二氫化茚基、茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、異惡唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、惡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異惡唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯氧基、苯硫基、苯基磺?；⒈郊柞；?、芐氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基以及異喹啉氧基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子或氰基、硝基、C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、芐氧基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亞烷基)-O-或者4-哌嗪基，可任選地以C1-3-烷基或芐基取代；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中R4代表氫原子或C1-3-烷基，R5代表氫原子或C1-3-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基，所述化合物以堿、酸加成鹽、水合物或溶劑合物形式存在，除了芐基氨基甲酸2-氨基-2-氧乙酯外。
2.如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于n代表1至7的整數(shù)；A選自基團(tuán)X、Y和/或Z中的一或多個(gè)基團(tuán)；X代表C1-2-亞烷基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；Y代表C2-亞烯基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；或者代表C2-亞炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-環(huán)烷基 其中，m代表1至5的整數(shù)；p和q代表這樣定義的整數(shù)，使得p+q之和是1至5的整數(shù)；R1代表氫或鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基；R2代表氫或鹵素原子或者氰基、硝基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基、C1-4-氟代硫代烷基，或者選自以下具體基團(tuán)苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、二氫化茚基、茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、異惡唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、惡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異惡唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯氧基，苯硫基、苯基磺?；?、苯甲?；⑵S氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基和異喹啉氧基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子和氰基、硝基、C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、芐氧基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亞烷基)-O-或者4-哌嗪基，可任選地以C1-3-烷基或芐基取代；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中R4代表氫原子或C1-3-烷基，R5代表氫原子或C1-3-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基；條件是如果R1和R2代表氫原子，A是基團(tuán)X，而X是亞甲基，那么n是除1以外的整數(shù)；所述化合物以堿、酸加成鹽、水合物或溶劑合物形式存在。
3.如權(quán)利要求1或2所述的通式(I)化合物，其特征在于-當(dāng)n是1時(shí)A選自基團(tuán)X、Y和/或Z中的一或多個(gè)基團(tuán)；X代表C1-2-亞烷基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；Y代表C2-亞烯基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；或者代表C2-亞炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-環(huán)烷基 其中，m代表1至5的整數(shù)；p和q代表這樣定義的整數(shù)，使得p+q之和是1至5的整數(shù)；R1代表氫或鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或者C1-4-氟代硫代烷基；R2代表鹵素原子或氰基、硝基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基、C1-4-氟代硫代烷基，或者選自以下具體基團(tuán)苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、二氫化茚基、茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、異惡唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、惡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異惡唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯氧基、苯硫基，苯基磺?；郊柞；?，芐氧基，苯基乙氧基，苯基丙氧基，萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基和異喹啉氧基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子和氰基、硝基、C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、芐氧基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亞烷基)-O-或4-哌嗪基，可任選地以C1-3-烷基或芐基取代；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中R4代表氫原子或C1-3-烷基，R5代表氫原子或C1-3-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基；-當(dāng)n代表2至7的整數(shù)時(shí)A選自基團(tuán)X、Y和/或Z中的一或多個(gè)基團(tuán)；X代表C1-2-亞烷基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；Y代表C2-亞烯基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；或者代表C2-亞炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-環(huán)烷基 其中，m代表1至5的整數(shù)；p和q代表這樣定義的整數(shù)，使得p+q之和是1至5的整數(shù)；R1代表氫或鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基；R2代表氫或鹵素原子或者氰基、硝基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基、C1-4-氟代硫代烷基，或者選自以下具體基團(tuán)苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、二氫化茚基、茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、異惡唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、惡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異惡唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯氧基、苯硫基、苯基磺?；⒈郊柞；?、芐氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基和異喹啉氧基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子和氰基、硝基、C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、芐氧基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亞烷基)-O-或者4-哌嗪基，可任選地以C1-3-烷基或芐基取代；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中R4代表氫原子或C1-3-烷基，R5代表氫原子或C1-3-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基；所述化合物以堿、酸加成鹽、水合物或溶劑合物形式存在。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物，其特征在于n代表1至5的整數(shù)；A選自基團(tuán)X和/或Z中的一或多個(gè)基團(tuán)；X代表C1-2-亞烷基，可任選地以一或多個(gè)C1-3-烷基取代；Z代表以下通式所示的C3-7-環(huán)烷基 其中，m代表1至5的整數(shù)；p和q代表這樣定義的整數(shù)，使得p+q之和是1至5的整數(shù)；R1代表氫或鹵素原子或者C1-4-烷氧基；R2代表氫或鹵素原子，特別是氯、溴或氟，或者羥基、C1-4-烷基，特別是甲基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-4-氟代烷基，特別是三氟甲基，或者C1-4-氟代烷氧基，特別是三氟甲氧基，或者代表選自以下組的基團(tuán)苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、呋喃基、異惡唑基、噻二唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、苯氧基、苯基磺?；⒈郊柞；?、芐氧基或苯基丙氧基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子，特別是氯或氟，或氰基、硝基或C1-4-烷基，特別是甲基、乙基、異丙基、丁基或叔丁基，C1-6-烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基，C1-4-硫代烷基，特別是硫代甲基，C1-3-氟代烷基，特別是三氟甲基，C1-3-氟代烷氧基，特別是三氟甲氧基，苯氧基或者芐氧基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6或-O-(C1-3-亞烷基)-O-(特別是-O-(CH2)-O-)；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-3-烷基；R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中R4代表氫原子或C1-3-烷基，R5代表氫原子或C1-3-烷基、C3-5-環(huán)烷基或者C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基；所述化合物以堿、酸加成鹽、水合物或溶劑合物形式存在。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物，其特征在于n代表1至5的整數(shù)；A代表C1-2-亞烷基；R1代表氫或鹵素；R2代表選自以下組的基團(tuán)苯基、萘基、苯氧基、芐氧基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯基咪唑或吡咯并吡啶基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子，特別是氯或氟，氰基、C1-4-烷基，特別是甲基，C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，C1-3-氟代烷基，特別是三氟甲基，C1-3-氟代烷氧基，特別是三氟甲氧基；R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中R4代表氫原子，R5代表氫原子或C1-3-烷基、C3-5-環(huán)烷基或者C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基；所述化合物以堿、酸加成鹽、水合物或溶劑合物形式存在。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物，其特征在于n代表5至7的整數(shù)；A代表C1-2-亞烷基；R1和R2各自獨(dú)立地代表氫或鹵素原子或氰基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-氟代烷基或C1-4-氟代烷氧基；R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中R4代表氫原子，R5代表氫原子或C1-3-烷基、C3-5-環(huán)烷基或者C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基；所述化合物以堿、酸加成鹽、水合物或溶劑合物形式存在。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于所述方法包括利用通式R5NH2所示的胺，其中R5如權(quán)利要求1所述通式(I)所定義，通過氨解作用轉(zhuǎn)化通式(Ia)所示的氨基甲酸酯的步驟，通式(Ia)中A、n、R1、R2和R4如權(quán)利要求1所述通式(I)所定義，而R代表甲基或乙基。
8.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于所述方法包括利用通式R5NH2所示的胺，其中R5如權(quán)利要求1所述通式(I)所定義，通過氨解作用轉(zhuǎn)化通式(V)所示的惡唑烷二酮衍生物的步驟，通式(V)中A、n、R1、R2和R4如權(quán)利要求1所述通式(I)所定義，。
9.通式(Ia)所示的化合物， 式中，n代表1至7的整數(shù)；A選自基團(tuán)X、Y和/或Z中的一或多個(gè)基團(tuán)；X代表C1-2-亞烷基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；Y代表C2-亞烯基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；或者代表C2-亞炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-環(huán)烷基 其中，m代表1至5的整數(shù)；p和q代表這樣定義的整數(shù)，使得p+q之和是1至5的整數(shù)；R1代表氫或鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基；R2代表氫或鹵素原子或者氰基、硝基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基、C1-4-氟代硫代烷基，或者選自以下具體基團(tuán)苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、二氫化茚基、茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、異惡唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、惡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異惡唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯氧基、苯硫基、苯基磺?；?、苯甲酰基、芐氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基以及異喹啉氧基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子或氰基、硝基、C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、芐氧基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亞烷基)-O-或者4-哌嗪基，可任選地以C1-3-烷基或芐基取代；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R4代表氫原子或C1-3-烷基；R代表甲基或乙基。
10.通式(V)所示的化合物， 式中，n代表1至7的整數(shù)；A選自基團(tuán)X、Y和/或Z中的一或多個(gè)基團(tuán)；X代表C1-2-亞烷基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；Y代表C2-亞烯基，可任選地以一或多個(gè)C1-12-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基取代；或者代表C2-亞炔基；Z代表以下通式所示的C3-7-環(huán)烷基 其中，m代表1至5的整數(shù)；p和q代表這樣定義的整數(shù)，使得p+q之和是1至5的整數(shù)；R1代表氫或鹵素原子或者羥基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基；R2代表氫、溴、碘或氟原子或者氰基、硝基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-4-氟代烷基、C1-4-氟代烷氧基或C1-4-氟代硫代烷基，或者選自以下基團(tuán)苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、二氫化茚基、茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、異惡唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡二唑基、三唑基、苯基咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、二氫吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、惡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異惡唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯氧基、苯硫基、苯基磺?；?、苯甲酰基、芐氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、萘氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、喹啉氧基和異喹啉氧基，可任選地以一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子或氰基、硝基、C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C1-3-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫代烷基、苯氧基、芐氧基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亞烷基)-O-或4-哌嗪基，可任選地以C1-3-烷基或芐基取代；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-3-烷基或苯基；以及R4代表氫原子或C1-3-烷基。
11.藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有至少一種權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的通式(1)化合物，該化合物以堿、鹽、水合物或藥學(xué)上可接受的溶劑化物的形式存在，并且任選地還含有一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任何一項(xiàng)所述的通式(1)化合物，該化合物以堿、鹽、水合物或藥學(xué)上可接受的溶劑化物的形式存在，用作醫(yī)藥產(chǎn)品。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的通式(I)化合物的用途，該化合物以堿、鹽、水合物或藥學(xué)上可接受的溶劑化物的形式存在，其特征在于，用來制備用于預(yù)防或治療涉及通過酶FAAH代謝內(nèi)源大麻素和/或任何其他物質(zhì)的病理病癥的醫(yī)藥產(chǎn)品。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的通式(I)化合物的用途，該化合物以堿、鹽、水合物或藥學(xué)上可接受的溶劑化物的形式存在，其特征在于，用來制備用于預(yù)防或治療急性或慢性疼痛、暈動(dòng)癥、嘔吐、惡心、飲食失調(diào)、神經(jīng)系統(tǒng)病癥和精神病理病癥、急性或慢性神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病、癲癇癥、睡眠紊亂癥、心血管疾病、腎臟缺血、癌癥、免疫系統(tǒng)疾病、過敏性疾病、寄生性、病毒性或細(xì)菌性感染疾病、炎癥疾病、骨質(zhì)疏松癥、眼病、肺部疾病、胃腸疾病或尿失禁的醫(yī)藥產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)所示的化合物，式中，n是1至7的整數(shù)，A選自X、Y和/或Z中一或多個(gè)基團(tuán)，X代表C
文檔編號C07D263/44GK1741990SQ200480002770
公開日2006年3月1日 申請日期2004年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月23日
發(fā)明者A·阿布阿卜杜拉, A·阿爾馬里奧加西亞, C·霍恩阿爾特, A·拉韋 申請人:賽諾菲安萬特