專利名稱：新的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，發(fā)現(xiàn)它們是煙堿性乙酰膽堿受體的膽堿能配體。由于它們的藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)膽堿能系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)相關(guān)的各種疾病或障礙，與平滑肌收縮相關(guān)的疾病或障礙，內(nèi)分泌疾病或障礙，與神經(jīng)-變性相關(guān)的疾病或障礙，與炎癥相關(guān)的疾病或障礙，疼痛，和終止化學(xué)物質(zhì)濫用引起的脫癮癥狀。
背景技術(shù)：
內(nèi)源膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿通過兩種類型的膽堿能受體表現(xiàn)其生物學(xué)作用，蕈毒堿乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)。
完全確定的是蕈毒堿乙酰膽堿受體在對(duì)記憶和識(shí)別重要的大腦區(qū)域在量上占優(yōu)勢，而且目標(biāo)在于開發(fā)治療與記憶相關(guān)的疾病的藥物的很多研究的焦點(diǎn)集中在蕈毒堿乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑的合成。
但是，最近對(duì)開發(fā)nAChR調(diào)節(jié)劑的興趣有所顯現(xiàn)。一些疾病與膽堿能系統(tǒng)變性有關(guān)，例如早老性癡呆型老年癡呆，血管癡呆以及直接與酒精中毒相關(guān)的器質(zhì)性腦損傷疾病引起的認(rèn)知損傷。
WO 00/58311公開了用作煙堿α7受體亞型的抑制劑的1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷一4-羧酸和羧酰胺衍生物。沒有公開其他1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酮衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及提供新的煙堿受體的調(diào)節(jié)劑，這些調(diào)節(jié)劑用于治療與膽堿能受體、特別是煙堿乙酰膽堿α7受體亞型相關(guān)的疾病或障礙。
本發(fā)明的化合物還可以用作各種診斷方法中的診斷工具或監(jiān)測試劑，特別是在體內(nèi)受體成像(神經(jīng)成像)中，并且它們可以以標(biāo)記的或沒有標(biāo)記的形式使用。
在其第一方面，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物 其對(duì)映異構(gòu)體，或者其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或者其前體藥物，或者其藥學(xué)可接受的加成鹽，其中，n是1，2或3；和X和Y彼此獨(dú)立地代表CR2，CR3和/或N，其中R2和R3彼此獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，芳基-烷基，雜芳基和/或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，芳基-烷基，雜芳基和雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；和R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，或雜芳基，其中芳基或雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫，烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基，鏈烯基，苯基或芐基；或者式芳基-烷基-，芳基-Z-(烷基)m-，芳基-C≡C-，雜芳基-Z-(烷基)m-或雜芳基-C≡C-的基團(tuán)，其中m是0或1；并且Z代表O或S；并且其中芳基和雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；或者R1和R2，或R1和R3和它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香碳環(huán)，其中苯并稠合的芳香碳環(huán)可以任選地被烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
第二方面，本發(fā)明提供含有治療有效量的本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或者其藥學(xué)可接受的加成鹽，和至少一種藥學(xué)可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。
從另一方面來看，本發(fā)明涉及本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或者其藥學(xué)可接受的加成鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物，包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物中的用途，所述疾病、病癥或狀況對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
另一方面，本發(fā)明提供治療、預(yù)防或減輕活動(dòng)物體，包括人的疾病、障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包括對(duì)有此需要的活動(dòng)物體施用治療有效量的本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的步驟。
從下面的詳細(xì)描述和實(shí)施例，本發(fā)明的其他目的對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
本發(fā)明的詳細(xì)公開二氮雜雙環(huán)芳基衍生物在第一方面，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物
其對(duì)映異構(gòu)體，或者其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或者其前體藥物，或者其藥學(xué)可接受的加成鹽，其中，n是1，2或3；和X和Y彼此獨(dú)立地代表CR2，CR3和/或N，其中R2和R3彼此獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，芳基-烷基，雜芳基和/或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，芳基-烷基，雜芳基和雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；和R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，或雜芳基，其中芳基或雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫，烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基，鏈烯基，苯基或芐基；或者式芳基-烷基-，芳基-Z-(烷基)m-，芳基-C≡C-，雜芳基-Z-(烷基)m-或雜芳基-C≡C-的基團(tuán)，其中m是0或1；并且Z代表O或S；并且其中芳基和雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；或者R1和R2，或R1和R3和它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香碳環(huán)，其中苯并稠合的芳香碳環(huán)可以任選地被烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中X代表CR3或N，其中R3代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基；R1和R2各自獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基；或者R1和R2和它們所鍵合的碳原子一起形成苯并稠合的芳香碳環(huán)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中X和Y各自獨(dú)立地代表CR2或N，其中R2代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；和R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；或者R1和R2和它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香碳環(huán)，其中苯并稠合的芳香碳環(huán)可以任選地被烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，芳基選自苯基、茚基和萘基；和雜芳基代表芳香5-和6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；吡咯基(azolyl)，特別是吡咯-2-或3-基；噁唑基，特別是噁唑-2-，4-或5-基；咪唑基，特別是咪唑-2-或4-基；吡唑基，特別是吡唑-1-，3-或4-基；異噁唑基，特別是異噁唑-3-，4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-，4-或5-基，噻二唑基，特別是1，3，4-噻二唑基-2-基，吡啶基，特別是吡啶-2-，3-或4-基；噠嗪基，特別是噠嗪-3-或4-基；嘧啶基，特別是嘧啶-2-，4-或5-基；和吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基或者芳香雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吲哚基，特別是吲哚-2-，3-，5-或6-基，苯并[b]呋喃基，特別是苯并呋喃-2-，5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-，5-或6-基；苯并咪唑基，特別是苯并咪唑-2-，5-或6-基；喹啉基，特別是喹啉-2-，3-，6-或7-基；異喹啉基，特別是異喹啉-3-，6-或7-基；和噌啉基，特別是噌啉-6-或7-基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，芳基代表苯基；芳基-烷基代表芐基；和雜芳基代表呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；咪唑基，特別是咪唑-2-或4-基；異噁唑基，特別是異噁唑-3-，4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-，4-或5-基，噻二唑基，特別是1，3，4-噻二唑-2-基，吡啶基，特別是吡啶-2-，3-或4-基；或者吲哚基，特別是吲哚-2-，3-，5-或6-基。
在第三優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I，Ia，Ib，II或III的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是1，2或3。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是式I，Ia，Ib，II或III的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是2。
在第四優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中X和Y之中至少一個(gè)代表N；而X和Y的另一個(gè)代表CR2；和n，R1和R2如上所述。
在第五優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia或Ib的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物， 其中，n和R1如上定義。
在第六優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ic或Id的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物， 其中，R1如上定義。
在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物為(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-噁唑基-5-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-(5-苯基-噁唑-5-基)-甲酮；或(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基-甲酮；其對(duì)映異構(gòu)體，或者其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的加成鹽。
在第七優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R2和R3中的一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地代表氫和/或鹵原子；并且R1和R2和R3的其余部分各自獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，硝基，苯基，2-硝基-苯基，2-硝基-4-甲基-苯基，3-硝基-苯基，4-硝基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，2-鹵代-5-三氟甲基-苯基，2-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，3-氨基-苯基，4-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，4-鹵代-苯基，4-甲?；被?苯基，2-乙?；被?苯基，3-乙?；被?苯基，4-乙?；被?苯基，N-3-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-丙酰胺，N-4-苯基-異丁酰胺，N-4-苯基-丙烯酰胺，N-4-苯基-苯甲酰胺，4-(N，N-二甲基-磺?；?氨基)-苯基，N-4-苯基-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸，4-苯基-環(huán)丙烷羧酸酰胺，4-苯氧基，3，5-二鹵代-苯氧基，苯基-乙炔基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基-硫代甲基和/或5-三氟甲基-2-吡啶基-硫代甲基。
在第八優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1和R2中的一個(gè)代表苯基或萘基；而R1和R2中的另一個(gè)代表氫。
在第九優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中X和Y兩者代表CR2，CR3或N，其中R2和R3各自獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；或者X代表N或CR2，其中R2代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；和Y代表N或CR3，其中R3與R1一起，與它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香碳環(huán)，其中苯并稠合的芳香碳環(huán)可以任選地被烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
在第十優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物， 其對(duì)映異構(gòu)體或者其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或者其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的加成鹽，其中n是1，2或3；和X代表CR4或N，其中R4代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；R1和R2彼此獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，苯基，苯基氧基，雜芳基和/或雜芳基氧基，其中苯基，苯基氧基，雜芳基和雜芳基氧基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，式R′CONH-，R′SO2NH-和/或(R′SO2)2N-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫，烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基，鏈烯基，苯基或芐基；其中R′代表氫或烷基；或者R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香苯環(huán)，其中苯環(huán)可以任意地被烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基取代一次或兩次，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是式II的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，硝基，苯基，2-硝基-苯基，2-硝基-4-甲基-苯基，3-硝基-苯基，4-硝基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，2-鹵-5-三氟甲基-苯基，2-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，3-氨基-苯基，4-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，4-鹵代-苯基，4-甲酰胺基-苯基，2-乙酰氨基-苯基，3-乙酰氨基-苯基，4-乙酰氨基-苯基，N-3-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-丙酰胺，N-4-苯基-異丁酰胺，N-4-苯基-丙烯酰胺，N-4-苯基-苯甲酰胺，4-(N，N-二甲基-磺?；?氨基)-苯基，N-4-苯基-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸，4-苯基-環(huán)丙烷甲酸酰胺，4-苯基氧基，3，5-二鹵-苯基氧基，苯基-乙炔基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基-硫代甲基或5-三氟甲基-2-吡啶基-硫代甲基；R2代表氫或鹵原子；和R4代表氫，烷基或鹵原子。
在第十一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物， 其對(duì)映異構(gòu)體或者其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或者其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的加成鹽，其中n是1，2或3；和X代表CR4或N，其中R4代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基；R5和R6彼此獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是式III的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R4代表氫或烷基；R5代表氫，烷基或烷氧基；和R6代表氫，烷基或烷氧基。
在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-8-甲氧基-苯并呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯并呋喃-2-基-甲酮；或(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯并噁唑-2-基-甲酮；其對(duì)映異構(gòu)體或者其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)可接受的加成鹽。
在第十二優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I，Ia，Ib或II的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中
R1代表式-(烷基)m-Z-芳基，-(烷基)m-Z-雜芳基，或-C≡C-芳基的基團(tuán)，其中m是0或1；和Z代表O或S；并且其中芳基和雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
在第十三優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I，Ia，Ib或II的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1代表式-CH2-Z-苯基，-CH2-Z-吡啶基或-C≡C-苯基的基團(tuán)，其中m是0或1；并且Z代表O或S；并且其中苯基和吡啶基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
在最優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物為(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3，5-二氯苯氧基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[5-(三氟甲基-2-吡啶基)-硫代甲基]-呋喃-2-基-甲酮；或(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基乙炔基-呋喃-2-基-甲酮；其對(duì)映異構(gòu)體或者其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)可接受的加成鹽。
在第十四優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I或II的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，硝基，苯基，2-硝基-苯基，2-硝基-4-甲基-苯基，3-硝基-苯基，4-硝基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，2-鹵-5-三氟甲基-苯基，2-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，3-氨基-苯基，4-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，4-鹵代-苯基，4-甲酰氨基-苯基，2-乙酰氨基-苯基，3-乙酰氨基-苯基，4-乙酰氨基-苯基，N-3-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-丙酰胺，N-4-苯基-異丁酰胺，N-4-苯基-丙烯酰胺，N-4-苯基-苯甲酰胺，4-(N，N-二甲基-磺酰基-氨基)-苯基，N-4-苯基-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸，4-苯基-環(huán)丙烷甲酸酰胺，4-苯基氧基，3，5-二鹵-苯基氧基，苯基-乙炔基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基-硫代甲基或5-三氟甲基-2-吡啶基-硫代甲基；R2代表氫，烷基或鹵原子；和R3代表氫，烷基或鹵原子。
在最優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物為(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-溴-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-硝基-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-(5-苯基-呋喃-2-基)-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-乙酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-乙酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-乙酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-甲基-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-4，5-二溴-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-硝基-4-甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基-4-甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[4-(N，N-二甲基磺?；?氨基苯基]-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-甲酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙酰胺；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3，5-二氯苯氧基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[5-(三氟甲基-2-吡啶基)-硫代甲基]-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-溴-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基乙炔基-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[4-(N，N-二苯基磺?；被?苯基]-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-異丁酰胺；環(huán)丙烷羧酸{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-酰胺；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；N-{-4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺N-氧化物；或N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；其對(duì)映異構(gòu)體或者其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)可接受的加成鹽。
這里描述的兩個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的任意組合認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
取代基的定義在本發(fā)明的上下文中，烷基指一價(jià)飽和的，直鏈或支鏈的烴鏈。烴鏈優(yōu)選包含1-18個(gè)碳原子(C1-18-烷基)，更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子(C1-6-烷基；低級(jí)烷基)，包括戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基和異己基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基代表C1-3-烷基，其特別可以是甲基，乙基，丙基或異丙基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基指環(huán)狀烷基，優(yōu)選包含3-7個(gè)碳原子(C1-7-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基-烷基指如上定義的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基在如上定義的烷基上被取代。本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)烷基-烷基的例子包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。
在本發(fā)明的上下文中，烷氧基指″烷基-O″基團(tuán)，其中烷基如上定義。本發(fā)明優(yōu)選的烷氧基的例子包括甲氧基和乙氧基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷氧基指″環(huán)烷基-O″基團(tuán)，其中環(huán)烷基如上定義。
在本發(fā)明的上下文中，氰基-烷基指被CN取代的烷基，其中烷基如上定義。
在本發(fā)明的上下文中，鹵原子代表氟，氯，溴或碘，鹵代烷基指如這里定義的烷基，其中烷基被鹵原子取代一次或多次。因此三鹵代甲基代表例如三氟甲基，三氯甲基，和類似的三鹵原子取代的甲基。本發(fā)明優(yōu)選的鹵代烷基包括三鹵代甲基，優(yōu)選CF3。
在本發(fā)明的上下文中，鹵代烷氧基指這里定義的烷氧基，其中烷氧基被鹵原子取代一次或多次。本發(fā)明優(yōu)選的鹵代烷氧基包括三鹵代甲氧基，優(yōu)選CF3O-。
在本發(fā)明的上下文中，芳基指單環(huán)或多環(huán)芳香烴基。本發(fā)明優(yōu)選的芳基的例子包括苯基，茚基，萘基，薁基，芴基和蒽基。本發(fā)明最優(yōu)選的芳基是苯基。
在本發(fā)明的上下文中，芳基氧基指″芳基-O-″基團(tuán)，其中芳基如上定義。本發(fā)明最優(yōu)選的芳基氧基是苯氧基。
在本發(fā)明的上下文中，雜芳基指芳香的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其環(huán)結(jié)構(gòu)中有一個(gè)或多個(gè)雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)，氧(O)和硫(S)。
本發(fā)明優(yōu)選的5-6元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；硒苯基，特別是硒苯-2-或3-基；吡咯基(azolyl)，特別是吡咯-2-或3-基；噁唑基，特別是噁唑-2-，4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-，4-或5-基；咪唑基，特別是咪唑-2-或4-基；吡唑基，特別是吡唑-3-或4-基；異噁唑基，特別是異噁唑-3-，4-或5-基；異噻唑基，特別是異噻唑-3-，4-或5-基；噁二唑基，特別是1，2，3-噁二唑基-4-基或5-基，或1，3，4-戊二唑-2-基；三唑基，特別是1，2，3-三唑-4-基或1，2，4-三唑-3-基；噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或1，3，4-噻二唑-2-基；吡啶基，特別是吡啶-2-，3-或4-基；噠嗪基，特別是噠嗪-3-或4-基；嘧啶基，特別是嘧啶-2-，4-或5-基；吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基；和三嗪基，特別是1，2，4-或1，3，5-三嗪基。
本發(fā)明更優(yōu)選的5元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；吡咯基(azolyl)，特別是吡咯-2-或3-基；噁唑基，特別是噁唑-2-，4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-，4-或5-基；異噁唑基，特別是異噁唑-3-，4-或5-基；異噻唑基，特別是異噻唑-3-，4-或5-基；和噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或1，3，4-噻二唑-2-基。
本發(fā)明最優(yōu)選的5元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；和噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基。
本發(fā)明更優(yōu)選的6元雜芳基包括吡啶基，特別是吡啶-2-，3-或4-基；和吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基。
在本發(fā)明的上下文中，芳香雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)指在其環(huán)結(jié)構(gòu)中有一個(gè)或多個(gè)雜原子的雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)”包括包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的苯并稠合的五-和六元雜環(huán)環(huán)。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)，氧(O)和硫(S)。
本發(fā)明優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括中氮茚基，特別是中氮茚-2-，5-或6-基；吲哚基，特別是吲哚-2-，5-或6-基；異吲哚基，特別是異吲哚-2-，5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并[b]呋喃-2-，5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-，5-或6-基；苯并咪唑基，特別是苯并咪唑-2-，5-或6-基；苯并噻唑基，特別是苯并噻唑-5-或6-基；嘌呤，特別是嘌呤-2-或8-基；喹啉基，特別是喹啉-2-，3-，6-或7-基；異喹啉基，特別是異喹啉-3-，6-或7-基；噌啉基，特別是噌啉-6-或7-基；2，3-二氮雜萘基，特別是2，3-二氮雜萘-6-或7-基；喹唑啉基，特別是喹唑啉-2-，6-或7-基；喹喔啉基，特別是喹喔啉-2-或6-基；1，8-萘啶基，特別是1，8-萘啶-2-，3-，6-或7-基；和蝶啶基，特別是蝶啶-2-，6-或7-基。
本發(fā)明更優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括吲哚基，特別是吲哚-2-，5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并[b]呋喃-2-，5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-，5-或6-基；苯并咪唑基，特別是苯并咪唑-2-，5-或6-基；和喹喔啉基，特別是喹喔啉-2-或6-基。
本發(fā)明最優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括吲哚基，特別是吲哚-2-，5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并[b]呋喃-2-，5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-，5-或6-基。
在本發(fā)明的上下文中，雜芳基氧基指″雜芳基-O-″基團(tuán)，其中雜芳基如上定義。
藥學(xué)可接受鹽本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物可以以適合想要的給藥的任何形式被提供。合適的形式包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)(即生理)可接受的鹽，和前體藥物或藥物前體形式。
藥學(xué)可接受加成鹽的例子包括但不限于，無毒無機(jī)酸和有機(jī)酸加成鹽，例如從鹽酸衍生的鹽酸鹽，從氫溴酸衍生的氫溴酸鹽，從硝酸衍生的硝酸鹽，從高氯酸衍生的高氯酸鹽，從磷酸衍生的磷酸鹽，從硫酸衍生的硫酸鹽，從甲酸衍生的甲酸鹽，從乙酸衍生的乙酸鹽，從烏頭酸衍生的烏頭酸鹽，從抗壞血酸衍生的抗壞血酸鹽，從苯磺酸衍生的苯磺酸鹽，從苯甲酸衍生的苯甲酸鹽，從肉桂酸衍生的肉桂酸鹽，從檸檬酸衍生的檸檬酸鹽，從雙羥萘酸衍生的雙羥萘酸鹽，從庚酸衍生的庚酸鹽，從富馬酸衍生的富馬酸鹽，從谷氨酸衍生的谷氨酸鹽，從乙醇酸衍生的乙醇酸鹽，從乳酸衍生的乳酸鹽，從馬來酸衍生的馬來酸鹽，從丙二酸衍生的丙二酸鹽，從杏仁酸衍生的杏仁酸鹽，從甲磺酸衍生的甲磺酸鹽，從萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸鹽，從苯二甲酸衍生的苯二甲酸鹽，從唾液酸衍生的唾液酸鹽，從山梨酸衍生的山梨酸鹽，從硬脂酸衍生的硬脂酸鹽，從琥珀酸衍生的琥珀酸鹽，從酒石酸衍生的酒石酸鹽，從對(duì)甲苯磺酸衍生的甲苯-對(duì)-磺酸鹽，等等。通過本領(lǐng)域公知的方法和本領(lǐng)域描述的方法可以形成這樣的鹽。
其他可能不被認(rèn)為是藥學(xué)可接受的酸例如草酸，在制備用作獲得本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)可接受酸加成鹽中的中間體的制備中可能是有用的。
本發(fā)明的化合物的金屬鹽包括堿金屬鹽，例如包含羧基的本發(fā)明化合物的鈉鹽。
本發(fā)明的化合物的藥學(xué)可接受陽離子鹽的例子包括但不限于包含陰離子的本發(fā)明化合物的鈉，鉀，鈣，鎂，鋅，鋁，鋰，膽堿，賴氨酸，和銨鹽等。這樣的陽離子可以通過本領(lǐng)域公知的方法和本領(lǐng)域描述的方法形成。
在本發(fā)明的上下文中，包含N的化合物的″鎓鹽″也包括在藥學(xué)可接受鹽中(氮雜-鎓鹽)。優(yōu)選的氮雜-鎓鹽包括烷基-鎓鹽，特別是甲基-和乙基-鎓鹽；環(huán)烷基-鎓鹽，特別是環(huán)丙基-鎓鹽；和環(huán)烷基烷基-鎓鹽，特別是環(huán)丙基-甲基-鎓鹽。
本發(fā)明特別優(yōu)選的鎓鹽包括根據(jù)下式I′在N′位產(chǎn)生的那些， 立體異構(gòu)體本發(fā)明的化合物可以以(+)和(-)形式以及外消旋形式存在。這些異構(gòu)體的外消旋體和各異構(gòu)體本身在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
通過已知方法和技術(shù)能將外消旋形式拆分為旋光對(duì)映體。分離非對(duì)映形鹽的一條途徑是通過利用光活性酸，和通過用堿處理來釋放光學(xué)活性胺化合物。將外消旋體拆分為旋光對(duì)映體的另一種方法是以光學(xué)活性基質(zhì)上的色譜法為基礎(chǔ)。因此能將本發(fā)明的外消旋化合物拆分成它們的旋光對(duì)映體，例如，通過例如d-或I-(酒石酸鹽，扁桃酸鹽，或樟腦磺酸鹽)鹽的分級(jí)結(jié)晶。
也可以通過本發(fā)明的化合物與光學(xué)活性活化羧酸例如從(+)或(-)苯丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟腦酸衍生的那些光學(xué)活性活化羧酸反應(yīng)而形成非對(duì)映形酰胺，或者通過本發(fā)明的化合物與光學(xué)活性氯甲酸酯反應(yīng)形成非對(duì)映形氨基甲酸酯等來拆分本發(fā)明的化合物。
拆分光學(xué)異構(gòu)體的其他方法是本領(lǐng)域公知的。這樣的方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在″Enantiomers.Racemates.andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的那些。
從光學(xué)活性起始物也能制備光學(xué)活性化合物。
二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的制備方法通過化學(xué)合成的常規(guī)方法，例如操作實(shí)施例中描述的那些方法，可以制備本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。本申請(qǐng)中描述的方法的起始物是公知的或者通過常規(guī)方法從商業(yè)上可獲得的化學(xué)品可以容易地制備。
利用常規(guī)方法也能將本發(fā)明的一種化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的另一種化合物。
通過常規(guī)方法可以分離這里描述的反應(yīng)的終產(chǎn)物，例如通過萃取，結(jié)晶，蒸餾，色譜法等。
生物學(xué)活性本發(fā)明在于提供煙堿受體的新的配體和調(diào)節(jié)劑，所述配體和調(diào)節(jié)劑用于治療與膽堿能受體相關(guān)的疾病或障礙，特別是煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)。本發(fā)明優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出出色的煙堿乙酰膽堿α7受體亞型選擇性。
本發(fā)明的化合物可以特別是煙堿乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、拮抗劑和/或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
由于它們的藥學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以用于治療許多與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的膽堿能系統(tǒng)，外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)相關(guān)的疾病或障礙，與平滑肌收縮相關(guān)的疾病或障礙，內(nèi)分泌疾病或障礙，與神經(jīng)退化相關(guān)的疾病或障礙，與炎癥相關(guān)的疾病或障礙，疼痛，和終止化學(xué)物質(zhì)濫用引起的脫癮癥狀諸多疾病或病癥。
本發(fā)明的化合物還可以在各種診斷方法中用作診斷工具或檢測試劑，并且特別用于體內(nèi)受體成像(神經(jīng)成像)，并且它們可以是標(biāo)記或沒有標(biāo)記的形式。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病、障礙或病癥。這樣的疾病或障礙包括焦慮，認(rèn)知障礙，學(xué)習(xí)缺陷，記憶缺陷和機(jī)能障礙，早老性癡呆，注意力缺陷，注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)，帕金森病，亨廷頓舞蹈癥，肌萎縮側(cè)索硬化，圖雷特綜合征，精神病，抑郁癥，躁狂，躁狂抑郁癥，精神分裂癥，強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)，恐慌，進(jìn)食障礙例如神經(jīng)性食欲缺乏，食欲過盛和肥胖，發(fā)作性睡眠，傷害性知覺，AIDS-癡呆，老年癡呆，periferic神經(jīng)病，孤獨(dú)癥，誦讀困難，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，癲癇，食欲過盛，創(chuàng)傷后綜合征，社交恐怖癥，睡眠障礙，假性癡呆，急性幻覺性躁狂，月經(jīng)前綜合征，晚黃體期綜合征，慢性疲勞綜合征，緘默癥，拔毛發(fā)癖和飛行時(shí)差。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)其使用本發(fā)明的化合物的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病、障礙或病癥是認(rèn)知障礙，精神病，精神分裂癥和/或抑郁癥。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療與平滑肌收縮相關(guān)的疾病、障礙或病癥，包括驚厥性疾患，心絞痛，早產(chǎn)，抽搐，腹瀉，哮喘，癲癇，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，早泄和勃起困難。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療內(nèi)分泌障礙，例如甲狀腺毒癥，嗜鉻細(xì)胞瘤，高血壓和心律不齊。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療神經(jīng)變性障礙，包括短暫缺氧癥和誘發(fā)性神經(jīng)變性。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療炎性疾病，失調(diào)，或病癥，包括炎性皮膚疾患例如粉刺和酒渣鼻，克羅恩病，炎性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療急性，慢性或復(fù)發(fā)性輕度，中度甚至嚴(yán)重疼痛，以及由偏頭痛、手術(shù)后疼痛和幻肢疼痛引起的疼痛。所述疼痛可以特別是神經(jīng)病理性疼痛，慢性頭痛，中樞疼痛，與糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或與外周神經(jīng)損傷相關(guān)的疼痛。
最后，本發(fā)明的化合物可以用于治療終止成癮物質(zhì)的使用引起的脫癮綜合征。這樣的成癮物質(zhì)包括含有煙堿的產(chǎn)物例如煙草，阿片樣物質(zhì)例如海洛因、可卡因和嗎啡，苯并二氮雜和苯并二氮雜樣藥物以及酒精。戒除成癮物質(zhì)一般是創(chuàng)傷體驗(yàn)，特征在于焦慮和挫折，憤怒，焦慮，難以集中精力，不安寧，心律減慢和食欲增大以及體重增加。
在上下文中，“治療”包括戒斷癥狀的治療、防止、預(yù)防和減輕，戒酒以及導(dǎo)致成癮物質(zhì)的自主減少攝入的治療。
另一方面，本發(fā)明的化合物用作診斷劑，例如用于對(duì)各種組織中煙堿受體的鑒定和定位。
藥物組合物另一方面，本發(fā)明提供含有治療有效量的本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的新的藥物組合物。
在治療中使用的本發(fā)明的化合物可以以單純的(raw)化合物形式施用，但是優(yōu)選在與一種或幾種佐劑，賦形劑，載體，緩沖劑，稀釋劑，和/或其他常規(guī)制藥助劑一起的藥物組合物中引入任選以藥學(xué)可接受鹽形式存在的活性成分。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，或者其藥學(xué)可接受鹽或其衍生物和一種或幾種藥學(xué)可接受載體，和任選的在本領(lǐng)域公知和使用的其他治療和/或預(yù)防性成分的藥物組合物。載體必須與制劑的其他成分相容的意義上是″可接受的″，并且對(duì)其接受者是沒有害的。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過適合期望的治療法的任何常規(guī)途徑施用。優(yōu)選的給藥途徑包括口服，特別是以片劑，膠囊，糖衣丸，粉末劑，或液體形式，和腸胃外給藥，特別是皮，皮下，肌內(nèi)，或靜脈內(nèi)注射。本發(fā)明的藥物組合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員利用適合期望的制劑的標(biāo)準(zhǔn)方法和常規(guī)技術(shù)能制備。期望時(shí)，可以施用適合活性成分持續(xù)釋放的組合物。
本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物能以各種各樣的口服和腸胃外劑型給藥。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，下面的劑型可以包括作為活性成分的本發(fā)明的化合物或者本發(fā)明的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。
期望時(shí)，可以施用適合活性成分持續(xù)釋放的組合物。
藥物制劑優(yōu)選是單位劑型。在這樣的劑型中，制劑被分為含有合適量的活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，含有不連續(xù)量制劑的包裝，例如包裝的片劑、膠囊和小瓶或安瓿中的粉末。還有，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是合適數(shù)量的包裝形式。
口服施用的片劑或膠囊和靜脈給藥和連續(xù)輸注的液體是優(yōu)選的組合物。
配制和給藥技術(shù)的進(jìn)一步詳細(xì)說明可以參見最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
治療有效劑量指減輕癥狀或狀況的活性成分的量。治療效力和毒性，例如ED50和LD50，可以通過細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法來測定。治療和毒性作用之間的劑量之比是治療指數(shù)，并且可以用LD50/ED50之比來表示。具有大治療指數(shù)的藥物組合物是優(yōu)選的。
給藥劑量當(dāng)然必須仔細(xì)考慮要治療的個(gè)體的年齡，體重和狀況，以及給藥途徑，劑型和給藥方案和期望的結(jié)果來調(diào)節(jié)。精確劑量當(dāng)然應(yīng)該由醫(yī)師確定。
實(shí)際劑量取決于要治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，并且在醫(yī)師的決定權(quán)限內(nèi)，并且可以隨著劑量與本發(fā)明的特定環(huán)境的因素而不同，產(chǎn)生期望的治療效果。然而，目前想到每個(gè)劑量含有大約0.1至大約500毫克，優(yōu)選大約1至大約100毫克，最優(yōu)選大約1至大約10毫克活性成分的藥物組合物適合治療處理。
活性成分可以以每天一次劑量或幾次劑量給藥。在某些情況下，以0.1微克/千克i.v.和1微克/千克p.o.這樣低的一次劑量能得到令人滿意的結(jié)果。目前認(rèn)為該劑量范圍的上限是大約10毫克/千克i.v.和100毫克/千克p.o.。優(yōu)選的范圍是大約0.1微克/千克至大約10毫克/千克/天i.v.，和大約1微克/千克至大約100毫克/千克/天p.o.。
治療方法本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是有價(jià)值的煙堿受體調(diào)節(jié)劑，因此可用于治療涉及膽堿能機(jī)能障礙的疾病以及對(duì)nAChR調(diào)節(jié)劑作用有應(yīng)答的疾病。
本發(fā)明另一方面提供用于治療、防止或減輕活動(dòng)物體包括人的疾病或障礙或病癥的方法，所述疾病，障礙或病癥對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)作用有應(yīng)答，所述方法包括對(duì)有此需要的活動(dòng)物體包括人施用有效量的本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。
本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“治療”覆蓋治療、防止、預(yù)防或減輕，術(shù)語“疾病”覆蓋與討論的疾病相關(guān)的病、疾病、障礙和病癥。
本發(fā)明涉及的優(yōu)選適應(yīng)癥是上述的那些。
本發(fā)明現(xiàn)在涉及的是合適的劑量范圍是每天0.1至1000毫克活性成分，更優(yōu)選每天10至500毫克活性成分，特別是每天30至100毫克，通常取決于精確的給藥方式，給藥的形式，指導(dǎo)給藥的說明，涉及的受試者和涉及的受試者的體重，還有主管醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。
在某些情況下，以0.005毫克/千克i.v.和0.01毫克/千克p.o.這樣低的劑量能獲得令人滿意的結(jié)果。劑量范圍的上限是大約10毫克/千克i.v.和100毫克/千克p.o.。優(yōu)選范圍是大約0.001至大約1毫克/千克i.v.，和大約0.1至大約10毫克/千克p.o.。
實(shí)施例參照下面的實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但是無論如何不是要限制權(quán)利要求書要求的本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1制備實(shí)施例涉及空氣靈敏試劑或中間體的所有反應(yīng)都在氮?dú)夂蜔o水溶劑中進(jìn)行。
1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮(中間體化合物)32.33克(200毫摩爾)的3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽溶解于75毫升的水中，并且向該溶液加入鹽酸羥胺(16.4克；236毫摩爾)和CH3CO2Na·3H2O(80克；588毫摩爾)。將混合物在70℃下攪拌1小時(shí)。然后NaCl(10克)溶解于混合物并且冷卻至0℃。將分離的晶體過濾并且小心干燥。獲得的粗產(chǎn)物3-奎寧環(huán)酮肟(大約30克)不用進(jìn)一步純化即可在下面的合成步驟中使用。
將多磷酸(180克)加熱至100℃，并且分步加入粗3-奎寧環(huán)酮肟(30克)。反應(yīng)混合物在30℃加熱20分鐘。混合物冷卻至室溫，并且加入50毫升水。小心將物質(zhì)均勻化，將混合物倒入冰中(100克)。通過加入氫氧化鈉使混合物呈堿性(pH12)。用氯仿萃取混合物(2×400毫升)。萃取液用硫酸鈉干燥并且減壓去除溶劑。
產(chǎn)物1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮和1，3-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-酮混合物的產(chǎn)率是19.02克(68％)。從80毫升二噁烷中結(jié)晶出異構(gòu)體的混合物，得到1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮(5.12克；18％)。從濾液中蒸餾掉溶劑，將殘余物經(jīng)急驟層析(用丙酮)，得到1，3-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-酮(8.91克32％)。
1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷[J.Med.Chem.1993362311-2320](中間體化合物)1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮(5.12克；36毫摩爾)溶解于四氫呋喃(50毫升)，向溶液中加入氫化鋁鋰2.28克(60毫摩爾)，并且將反應(yīng)混合物回流36小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫之后，滴加水(2.3毫升)并且過濾混合物。通過減壓蒸餾從濾液中去除溶劑。用Kugelrohr(0.5mBar，70℃)蒸餾形成的物質(zhì)。標(biāo)題化合物的產(chǎn)率是3.11克(68％)。
3-溴-2-糠酸(中間體化合物)-70℃下，向3-溴呋喃(51.0克；0.347摩爾)和THF(250毫升)的混合物加入二異丙基氨基鋰(191毫升；0.382摩爾；2M庚烷/THF/乙基苯溶液)。混合物在-70℃下攪拌1小時(shí)。加入固體二氧化碳(100.3克；2.28mol)，并且攪拌混合物，直到二氧化碳逸出。加入水(50毫升)之后加入鹽酸水溶液(380毫升；2M)。蒸發(fā)四氫呋喃。用乙醚萃取混合物(3×100毫升)。用氫氧化鈉水溶液萃取合并的乙醚相(3×100毫升；2M)。水相在冰上冷卻并且用鹽酸水溶液(100毫升；10M)酸化。用乙醚萃取混合物(3×100毫升)。蒸發(fā)合并的乙醚相。產(chǎn)率36克(54％)。
Mp.118.5℃。
方法A(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A1)
室溫下，將1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(0.50克；4.0毫摩爾)，2-糠酰氯(0.52毫克；4.0毫摩爾)，二異丙基乙胺(1.02克；7.9毫摩爾)和1，2-二甲氧基乙烷(25毫升)的混合物攪拌過夜。產(chǎn)物沉淀成鹽酸鹽并過濾，并且用1，2-二甲氧基乙烷(5毫升)洗滌。產(chǎn)率0.84克(82％)。Mp.279-283℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-溴-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物A2)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-溴-2-糠酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B)。加入氫氧化鈉水溶液(10毫升；1M)。用二氯甲烷萃取混合物(3×10毫升)。使用二氯甲烷，甲醇和濃氨水(89∶10∶1)，在硅膠上進(jìn)行色譜法，得到標(biāo)題化合物。通過加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得相應(yīng)的鹽。Mp.192.7-196.4℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-硝基-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A3)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-硝基-2-糠酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B)。Mp.242.6-251.0℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A4)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(4-硝基苯基)-2-糠酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B)。Mp.298.2℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽
(化合物A5)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(3-三氟甲基苯基)-2-糠酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B)。Mp.236.9℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A6)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(4-氯苯基)-2-糠酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B)。Mp.272.5-274.7℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A7)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(2-硝基苯基)-2-糠酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B)。Mp.216.3-219.9℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A8)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(3-硝基苯基)-2-糠酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B)。Mp.224-230℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-8-甲氧基-苯并呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A9)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從8-甲氧基-2-苯并糠酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B)。Mp.241-246℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-噁唑基-5-基-甲酮鹽酸鹽
(化合物A10)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-噁唑酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B)。Mp.＞160℃(分解)。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯并呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A11)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從2-苯并糠酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B)。Mp.264℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-甲基-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A12)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從3-甲基-2-糠酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B)。Mp.225.8-227.2℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-4，5-二溴-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物A13)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從4，5-二溴-2-糠酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B)。Mp.250.9-254.3℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A14)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-2-糠酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B)。Mp.201℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-硝基-4-甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽
(化合物A15)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(2-硝基-4-甲基苯基)-2-糠酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B)。Mp.199℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A16)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從3-甲基-2-苯并糠酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B)。Mp.260-276℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A17)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-碳酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.280-290℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3，5-二氯苯氧基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A18)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-(3，5-二氯苯氧基)-呋喃-2-碳酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.124℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[5-(三氟甲基-2-吡啶基)-硫代甲基]-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(化合物A19)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從5-[5-(三氟甲基-2-吡啶基)-硫代甲基]-呋喃-2-碳酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.176℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-溴-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物A20)根據(jù)方法A，不使用二異丙基乙胺，從3-溴-2-糠酰氯制備標(biāo)題化合物(方法B，從3-溴-2-糠酸制備)。Mp.157.4-159.9℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基乙炔基-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物A21)根據(jù)方法A，從5-(2-苯基乙炔基)-2-糠酰氯制備標(biāo)題化合物。Mp.166.3-168.3℃。
方法B3-溴-2-糠酸(中間體化合物)-70℃下，向3-溴呋喃(51.0克；0.347摩爾)和THF(250毫升)的混合物加入二異丙基氨基鋰(191毫升；0.382摩爾；2M庚烷/THF/乙基苯溶液)?；旌衔镌?70℃下攪拌1小時(shí)。加入固體二氧化碳(100.3克；2.28摩爾)，并且攪拌混合物，直到二氧化碳逸出。加入水(50毫升)之后加入鹽酸水溶液(380毫升；2M)。蒸發(fā)四氫呋喃。用乙醚萃取混合物(3×100毫升)。用氫氧化鈉水溶液萃取合并的乙醚相(3×100毫升；2M)。水相在冰上冷卻并且用鹽酸水溶液(100毫升；10M)酸化。用乙醚萃取混合物(3×100毫升)。蒸發(fā)合并的乙醚相。產(chǎn)率36克(54％)。
Mp.118.5℃。
5-(4-硝基苯基)-2-糠酰氯(中間體化合物)通過將5-(4-硝基苯基)-2-糠酸(1.0克；4.3毫摩爾)和亞硫酰氯(10毫升)的混合物攪拌回流2小時(shí)來制備標(biāo)題化合物。將混合物蒸發(fā)并且用無水甲苯共蒸發(fā)。酰氯不用進(jìn)一步純化即可使用。
方法C(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物C1)氫氣下，將(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮(0.70克；1.9毫摩爾)，披鈀炭(400毫克；5％)和乙醇(30毫升)的混合物攪拌24小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾并蒸發(fā)。產(chǎn)率0.44克(74％)。通過加入富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得相應(yīng)的鹽。Mp.227.8℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物C2)根據(jù)方法C，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮制備標(biāo)題化合物。Mp.201.1-207.3℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物C3)根據(jù)方法C，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮制備標(biāo)題化合物。Mp.184.9-188.2℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基-4-甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物C4)根據(jù)方法C，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基-4-甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮制備標(biāo)題化合物。Mp.179℃。
方法D
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-乙?；被交?-呋喃-2-基-甲酮(化合物D1)室溫下，向(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮和二氯甲烷(10毫升)的混合物滴加溶解于二氯甲烷(2毫升)的乙酸酐(133毫克；1.3毫摩爾)。將混合物攪拌4小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(20毫升；1M)之后用二氯甲烷萃取(3×20毫升)。使用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)的混合物和2％甲醇為洗脫劑，通過硅膠色譜法純化粗混合物。分離產(chǎn)物，其為游離堿。Mp.113℃(分解)。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-乙?；被交?-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物D2)根據(jù)方法D，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮制備標(biāo)題化合物。通過加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇的混合物(9∶1)獲得相應(yīng)的鹽。Mp.178.9-185.0℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-乙酰基氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物D3)根據(jù)方法D，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮制備標(biāo)題化合物。通過加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇的混合物(9∶1)獲得相應(yīng)的鹽。Mp.216℃。
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙酰胺游離堿(化合物D4)根據(jù)方法D，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮制備標(biāo)題化合物。Mp.264℃。
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺三氟乙酸鹽(化合物D5)根據(jù)方法D，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮和三氟乙酸酐制備標(biāo)題化合物。Mp.219℃。
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-異丁酰胺富馬酸鹽(化合物D6)根據(jù)方法D，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮和異丁酸酐制備標(biāo)題化合物。Mp.223℃。
方法E(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[4-(N，N-二甲基磺酰基)氨基苯基]-呋喃-2-基-甲酮游離堿(化合物E1)室溫下，向(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮(0.5克；1.6毫摩爾)和二氯甲烷(5毫升)，甲磺酰氯(2.12克；18.4毫摩爾)和二氯甲烷(5毫升)的混合物攪拌15小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(5毫升；1M)之后用二氯甲烷萃取(3×5毫升)。使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)的混合物和1％甲醇為洗脫劑，通過硅膠色譜法純化粗混合物。分離產(chǎn)物，是游離堿。產(chǎn)率20毫克(3％)。Mp.189℃。
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺富馬酸鹽(化合物E2)
根據(jù)方法E，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮和丙烯酰氯(1.6當(dāng)量)制備標(biāo)題化合物。Mp.220℃。
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺富馬酸鹽(化合物E3)根據(jù)方法E，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮，二異丙基乙胺(2當(dāng)量)和苯甲酰氯(1.5當(dāng)量)制備標(biāo)題化合物。Mp.254℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[4-(N，N-二苯基磺酰基氨基)苯基]-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(化合物E4)根據(jù)方法E，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮，二異丙基乙胺(2當(dāng)量)和苯磺酰氯(1.5當(dāng)量)制備標(biāo)題化合物。Mp.201-203℃。
環(huán)丙烷羧酸{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-酰胺富馬酸鹽(化合物E5)根據(jù)方法E，從(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮，環(huán)丙烷羰基氯制備標(biāo)題化合物。Mp.254℃。
方法F(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-甲?；被交?-呋喃-2-基-甲酮(化合物F1)將(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮(0.50克；1.6毫摩爾)和甲酸乙酯(30毫升)的混合物攪拌回流9天。將混合物蒸發(fā)。加入氫氧化鈉水溶液(20毫升；1M)之后用二氯甲烷萃取(3×20毫升)。使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)的混合物和1％甲醇為洗脫劑，通過硅膠色譜法純化粗混合物。分離產(chǎn)物，是游離堿。產(chǎn)率0.29克(53％)。Mp.236℃。
方法G(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮氯甲基鎓氯化物鹽(化合物G1)5℃下，向(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮和二氯甲烷(10毫升)的混合物滴加溶解于二氯甲烷(20毫升)中的異硫代氰酸乙酯(182毫克；2.09毫摩爾)。將混合物在5℃下攪拌4小時(shí)并且在室溫下攪拌11小時(shí)。將溶劑體積減小至三分之一，并過濾分離固體產(chǎn)物。Mp.＞300℃。
方法HN-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺甲基鎓碘化物(化合物H1)-70℃下，將N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺(175毫克；0.479毫摩爾)和二氯甲烷(10毫升)的混合物攪拌。加入溶解于二氯甲烷(5毫升)中的碘甲烷(68毫克(0.479毫摩爾)?；旌衔镌?70℃下攪拌1小時(shí)。讓混合物升至室溫并且蒸發(fā)，用乙醚研制。產(chǎn)率0.15克(62％)。Mp.230-246℃。
方法IN-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺N-氧化物
(化合物I1)室溫下，將N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺(175毫克；0.479毫摩爾)和間-氯過氧苯甲酸(165毫克；0.958毫摩爾)和二氯甲烷(5毫升)的混合物攪拌15小時(shí)。將粗混合物蒸發(fā)。使用二氯甲烷，甲醇和濃氨水(89∶10∶1)在硅膠上進(jìn)行色譜法，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率180毫克(99％)。Mp.162℃。
實(shí)施例2大鼠腦內(nèi)3H-α-環(huán)蛇毒素結(jié)合的體內(nèi)抑制在這個(gè)實(shí)施例中，測定本發(fā)明的化合物與煙堿受體α7-亞型結(jié)合的親和性。
α-環(huán)蛇毒素是從眼鏡蛇科Bungarus multicinctus蛇毒液中分離的一種肽。它對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)肌肉煙堿受體有高親和性，其中它起著有效拮抗劑作用。3H-α-環(huán)蛇毒素標(biāo)記腦中發(fā)現(xiàn)的α7-亞型異構(gòu)型和神經(jīng)肌肉接合處中的α1異構(gòu)型形成的煙堿乙酰膽堿受體。
組織制備在0-4℃下進(jìn)行制備。使用Ultra-Turrax勻漿器，在15毫升含有118mM NaCl，4.8mM KCl，1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2(pH7.5)的20mM Hepes緩沖液中將來自雄性Wistar大鼠(150-250克)的大腦皮質(zhì)勻化10秒種。將組織懸浮液以27,000x克離心10分鐘。棄除上清液，并且通過在20毫升新鮮緩沖液中以27,000x克離心10分鐘將沉淀洗滌兩次，然后將最后的沉淀重新懸浮于含有0.01％BSA(每克原始組織35毫升)的新鮮緩沖液中，并且用于結(jié)合分析。
分析向25微升分析溶液和25微升3H-α-環(huán)蛇毒素(2nM，最終濃度)加入500微升等份的勻漿，混合，并且在37℃下溫育2小時(shí)。使用(-)-煙堿(1mM，最終濃度)測定非特異性結(jié)合。溫育之后，向樣品加入5毫升含有0.05％PEI的冰冷卻Hepes緩沖液，并且直接倒入WhatmanGF/C玻璃纖維過濾器(預(yù)先在0.1％PEI中浸透至少6小時(shí))抽吸，并且立刻用2×5毫升冰冷卻緩沖液洗滌。
通過常規(guī)液體閃爍計(jì)數(shù)法測定過濾器上放射性的量。特異性結(jié)合是總結(jié)合減去非特異性結(jié)合。
IC50(將3H-α-環(huán)蛇毒素的特異性結(jié)合抑制50％時(shí)的被分析物質(zhì)的濃度)給出實(shí)驗(yàn)值。
下面表1中給出這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
表13H-α-環(huán)蛇毒素結(jié)合的抑制

權(quán)利要求
1.式I代表的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物 其對(duì)映異構(gòu)體，或者其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或者其前體藥物，或者其藥學(xué)可接受的加成鹽，其中，n是1，2或3；和X和Y，彼此獨(dú)立地，代表CR2，CR3和/或N，其中R2和R3彼此獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，芳基-烷基，雜芳基和/或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，芳基-烷基，雜芳基和雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；和R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫，烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基，鏈烯基，苯基或芐基；或者式芳基-烷基-，芳基-Z-(烷基)m-，芳基-C≡C-，雜芳基-Z-(烷基)m-或雜芳基-C≡C-的基團(tuán)，其中m是0或1；并且Z代表O或S；并且其中芳基和雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；或者R1和R2，或R1和R3，和它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香碳環(huán)，其中苯并稠合的芳香碳環(huán)可以任選地被烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
2.權(quán)利要求1的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是1，2或3。
3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中芳基選自苯基，茚基和萘基；和雜芳基代表芳香5-和6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；吡咯基，特別是吡咯-2-或3-基；噁唑基，特別是噁唑-2-，4-或5-基；咪唑基，特別是咪唑-2-或4-基；吡唑基，特別是吡唑-1-，3-或4-基；異噁唑基，特別是異噁唑-3-，4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-，4-或5-基，噻二唑基，特別是1，3，4-噻二唑基-2-基，吡啶基，特別是吡啶-2-，3-或4-基；噠嗪基，特別是噠嗪-3-或4-基；嘧啶基，特別是嘧啶-2-，4-或5-基；和吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基；或者芳香雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吲哚基，特別是吲哚-2-，3-，5-或6-基，苯并[b]呋喃基，特別是苯并呋喃-2-，5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-，5-或6-基；苯并咪唑基，特別是苯并咪唑-2-，5-或6-基；喹啉基，特別是喹啉-2-，3-，6-或7-基；異喹啉基，特別是異喹啉-3-，6-或7-基；和噌啉基，特別是噌啉-6-或7-基。
4.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中芳基代表苯基；芳基-烷基代表芐基；和雜芳基代表呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；咪唑基，特別是咪唑-2-或4-基；異噁唑基，特別是異噁唑-3-，4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-，4-或5-基，噻二唑基，特別是1，3，4-噻二唑-2-基，吡啶基，特別是吡啶-2-，3-或4-基；或者吲哚基，特別是吲哚-2-，3-，5-或6-基。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中X和Y之中至少一個(gè)代表N；X和Y的另一個(gè)代表CR2；和n，R1和R2如權(quán)利要求1所定義。
6.權(quán)利要求5的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其為(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-噁唑基-5-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-(5-苯基-噁唑-5-基)-甲酮；或(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基-甲酮；其對(duì)映異構(gòu)體，或者其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的加成鹽。
7.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R2和R3中的一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地代表氫和/或鹵原子；和R1以及R2和R3的其余部分各自獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，硝基，苯基，2-硝基-苯基，2-硝基-4-甲基-苯基，3-硝基-苯基，4-硝基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，2-鹵代-5-三氟甲基-苯基，2-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，3-氨基-苯基，4-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，4-鹵代-苯基，4-甲?；被?苯基，2-乙?；被?苯基，3-乙?；被?苯基，4-乙?；被?苯基，N-3-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-丙酰胺，N-4-苯基-異丁酰胺，N-4-苯基-丙烯酰胺，N-4-苯基-苯甲酰胺，4-(N，N-二甲基-磺酰基-氨基)-苯基，N-4-苯基-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸，4-苯基-環(huán)丙烷羧酸酰胺，4-苯氧基，3，5-二鹵代-苯氧基，苯基-乙炔基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基-硫代甲基和/或5-三氟甲基-2-吡啶基-硫代甲基。
8.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中X和Y兩者代表CR2，CR3或N，其中R2和R3各自獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基和/或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基和雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；或者X代表N或CR2，其中R2代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；和Y代表N或CR3，其中R3與R1一起，與它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香碳環(huán)，其中苯并稠合的芳香碳環(huán)可以任選地被烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
9.式II代表的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物， 其對(duì)映異構(gòu)體或者其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或者其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的加成鹽，其中n是1，2或3；和X代表CR4或N，其中R4代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基；R1和R2彼此獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，苯基，苯基氧基，雜芳基和/或雜芳基氧基，其中苯基，苯基氧基，雜芳基和雜芳基氧基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，式R′CONH-，R′SO2NH-和/或(R′SO2)2N-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫，烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基，鏈烯基，苯基或芐基；其中R′代表氫或烷基；或者R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香苯環(huán)，其中苯環(huán)可以任意地被烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基取代一次或兩次，其中芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基可以任選地被鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
10.權(quán)利要求9的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，硝基，苯基，2-硝基-苯基，2-硝基-4-甲基-苯基，3-硝基-苯基，4-硝基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，2-鹵-5-三氟甲基-苯基，2-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，3-氨基-苯基，4-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，4-鹵代-苯基，4-甲酰胺基-苯基，2-乙酰氨基-苯基，3-乙酰氨基-苯基，4-乙酰氨基-苯基，N-3-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-丙酰胺，N-4-苯基-異丁酰胺，N-4-苯基-丙烯酰胺，N-4-苯基-苯甲酰胺，4-(N，N-二甲基-磺?；?氨基)-苯基，N-4-苯基-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸，4-苯基-環(huán)丙烷甲酸酰胺，4-苯基氧基，3，5-二鹵-苯基氧基，苯基-乙炔基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基-硫代甲基或5-三氟甲基-2-吡啶基-硫代甲基；R2代表氫或鹵原子；和R4代表氫，烷基或鹵原子。
11.式III代表的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物， 其對(duì)映異構(gòu)體或者其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或者其前體藥物，或其藥學(xué)可接受加成鹽，其中n是1，2或3；和X代表CR4或N，其中R4代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基；R5和R6彼此獨(dú)立地代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，氰基烷基，鹵原子，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，雜芳基或雜芳基氧基。
12.權(quán)利要求11的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R4代表氫或烷基；R5代表氫，烷基或烷氧基；和R6代表氫，烷基或烷氧基。
13.權(quán)利要求11的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其為(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-8-甲氧基-苯并呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯并呋喃-2-基-甲酮；或(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-苯并噁唑-2-基-甲酮；其對(duì)映異構(gòu)體或者其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)可接受的加成鹽。
14.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1代表式-(烷基)m-Z-芳基，-(烷基)m-Z-雜芳基，或-C≡C-芳基的基團(tuán)，其中m是0或1；和Z代表O或S；并且其中芳基和雜芳基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
15.權(quán)利要求14的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1代表式-CH2-Z-苯基，-CH2-Z-吡啶基或-C≡C-苯基的基團(tuán)，其中m是0或1；并且Z代表O或S；并且其中苯基和吡啶基可以任選地被烷基，鹵原子，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基團(tuán)取代一次或兩次，其中R′代表氫或烷基。
16.權(quán)利要求15的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其為(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3，5-二氯苯氧基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[5-(三氟甲基-2-吡啶基)-硫代甲基]-呋喃-2-基-甲酮；或(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基乙炔基-呋喃-2-基-甲酮；其對(duì)映異構(gòu)體或者其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)可接受的加成鹽。
17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是2。
18.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R1代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，烷氧基，鹵原子，CF3，OCF3，CN，硝基，苯基，2-硝基-苯基，2-硝基-4-甲基-苯基，3-硝基-苯基，4-硝基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，2-鹵-5-三氟甲基-苯基，2-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，3-氨基-苯基，4-氨基-苯基，2-氨基-4-甲基-苯基，4-鹵代-苯基，4-甲酰氨基-苯基，2-乙酰氨基-苯基，3-乙酰氨基-苯基，4-乙酰氨基-苯基，N-3-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-乙酰胺，N-4-苯基-丙酰胺，N-4-苯基-異丁酰胺，N-4-苯基-丙烯酰胺，N-4-苯基-苯甲酰胺，4-(N，N-二甲基-磺?；?氨基)-苯基，N-4-苯基-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸，4-苯基-環(huán)丙烷甲酸酰胺，4-苯基氧基，3，5-二鹵-苯基氧基，苯基-乙炔基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡啶基-硫代甲基或5-三氟甲基-2-吡啶基-硫代甲基；R2代表氫，烷基或鹵原子；和R3代表氫，烷基或鹵原子。
19.權(quán)利要求18的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其是(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-溴-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-硝基-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-(5-苯基-呋喃-2-基)-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-乙酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-乙酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-乙酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-甲基-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-4，5-二溴-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-硝基-4-甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(2-氨基-4-甲基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[4-(N，N-二甲基磺?；?氨基苯基]-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-甲酰氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙酰胺；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3，5-二氯苯氧基)-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[5-(三氟甲基-2-吡啶基)-硫代甲基]-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-2，2，2-三氟-乙酰胺三氟乙酸；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-溴-呋喃-2-基-甲酮；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-苯基乙炔基-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-[4-(N，N-二苯基磺?；被?苯基]-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-異丁酰胺；環(huán)丙烷羧酸{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-酰胺；(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺N-氧化物；或N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-丙烯酰胺；其對(duì)映異構(gòu)體或者其對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)可接受的加成鹽。
20.含有治療有效量的權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或者其藥學(xué)可接受的加成鹽以及至少一種藥學(xué)可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。
21.權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或者其藥學(xué)可接受加成鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物、包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物的用途，所述疾病、障礙或病癥對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是焦慮，認(rèn)知障礙，學(xué)習(xí)缺陷，記憶缺陷和機(jī)能障礙，早老性癡呆，注意力缺陷，注意力缺陷多動(dòng)癥，帕金森病，亨廷頓舞蹈癥，肌萎縮側(cè)索硬化，圖雷特綜合征，抑郁癥，躁狂，躁狂抑郁癥，精神分裂癥，強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)，恐慌，進(jìn)食障礙例如神經(jīng)性食欲缺乏，食欲過盛和肥胖，發(fā)作性睡眠，傷害性知覺，AIDS-癡呆，老年癡呆，periferic神經(jīng)病，孤獨(dú)癥，誦讀困難，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，癲癇，食欲過盛，創(chuàng)傷后綜合征，社交恐怖癥，睡眠障礙，假性癡呆，急性幻覺性躁狂，月經(jīng)前綜合征，晚黃體期綜合征，慢性疲勞綜合征，緘默癥，拔毛發(fā)癖和飛行時(shí)差。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與平滑肌收縮相關(guān)，包括驚厥性疾患，心絞痛，早產(chǎn)，抽搐，腹瀉，哮喘，癲癇，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，早泄和勃起困難。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中所述疾病、障礙或病癥涉及內(nèi)分泌系統(tǒng)，例如甲狀腺毒癥，嗜鉻細(xì)胞瘤，高血壓和心律不齊。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是神經(jīng)變性障礙，包括短暫缺氧癥和誘發(fā)性神經(jīng)變性。
27.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是炎性疾病，包括炎性皮膚疾患例如粉刺和酒渣鼻，克羅恩病，炎性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉。
28.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是急性、慢性或復(fù)發(fā)性輕度、中度甚至嚴(yán)重疼痛，以及神經(jīng)病理性疼痛和由偏頭痛、手術(shù)后疼痛和幻肢疼痛引起的疼痛，神經(jīng)病理性疼痛，慢性頭痛，中樞疼痛，與糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或與外周神經(jīng)損傷相關(guān)的疼痛。
29.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與終止成癮物質(zhì)的使用引起的脫癮綜合征相關(guān)，所述的成癮物質(zhì)包括含有煙堿的產(chǎn)物例如煙草，阿片樣物質(zhì)例如海洛因、可卡因和嗎啡，苯并二氮雜和苯并二氮雜樣藥物以及酒精。
30.治療、防止或減輕活動(dòng)物體包括人的疾病或障礙或病癥的方法，所述障礙、疾病或病癥對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)作用有應(yīng)答，所述方法包括對(duì)有此需要的活動(dòng)物體施用治療有效量的權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及被發(fā)現(xiàn)為煙堿乙酰膽堿受體的膽堿能配體的新的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。由于它們的藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的膽堿能系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)相關(guān)的各種疾病或障礙，與平滑肌收縮相關(guān)的疾病或障礙，內(nèi)分泌疾病或障礙，與神經(jīng)－變性相關(guān)的疾病或障礙，與炎癥相關(guān)的疾病或病癥，疼痛，和終止化學(xué)物質(zhì)濫用引起的脫癮癥狀。
文檔編號(hào)C07D221/00GK1738820SQ200480002423
公開日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2004年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月27日
發(fā)明者D·彼得斯, G·M·奧爾森, E·O·尼爾森, T·D·約恩森, P·K·阿林 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司