專利名稱：咪唑的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備咪唑的新方法。更具體的，本發(fā)明涉及用α，α-二鹵代醛化合物、醛化合物與氨水之間的縮合反應(yīng)制備咪唑的新方法。
通過本發(fā)明的方法得到的咪唑衍生物可用作制備藥物及農(nóng)業(yè)化學(xué)品等等的有用的起始原料。
用作藥物及農(nóng)業(yè)化學(xué)品起始物的咪唑的制備方法已在下述出版物中描敘a)R.Weidenhagen，_等，Ber.，68 1953(1935);
b)W.Longenback，等_，Ann.，585 68(1954);
c)K.Bodendorf，_等_.，Arch.Pharm.，298 293(1965);
d)M.L.Scheinbaum，_等_.，Tetrahedron Lett.，2205(1971);
然而，上述出版物中所述的方法具有多種弊端。例如，上面的反應(yīng)(a)和(b)需要使用含有重金屬的Cu(OAc)2以及有害氣體硫化氫，因此反應(yīng)對(duì)于實(shí)驗(yàn)室工作人員是危險(xiǎn)的。反應(yīng)(c)經(jīng)常需要經(jīng)過繁瑣的步驟制備作為起始物質(zhì)的酮醛肟(Ketoaldoxime)，而在反應(yīng)(d)中，四氟硼酸亞硝鎓是昂貴的。
如上所述，以前已知的方法有一些缺點(diǎn)，因此需要研究一種克服了上述缺點(diǎn)的制備咪唑的新方法。
本發(fā)明涉及一種制備咪唑的方法，包括在室溫或升高的溫度下使α，α-二鹵代醛化合物、醛化合物與氨水進(jìn)行縮合。
具體的說，本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)的咪唑衍生物的方法
該方法包括式使(Ⅱ)的α，α-二鹵代醛
式R2-CHO的醛化合物和氨水進(jìn)行縮合;
其中X為鹵素;
R1為(1)氫;
(2)烷基;
(3)式Y(jié)-(CH2)m-的鹵代烷基，其中Y是氯或溴，m為2-6的整數(shù);
(4)式R3-O-(CH2)n-的酰氧烷基，其中n為2-6的整數(shù)，而R3為?；?
(5)式NC-(CH2)p-的氰基烷基，其中p為1-6的整數(shù);
(6)環(huán)烷基;
(7)式R4-S-(CH2)q-的基團(tuán)，其中R4是低級(jí)烷基或苯基，而q是1-5的整數(shù);
(8)式CF3-(CH2)r-的基團(tuán)，其中r是0-5的整數(shù);
(9)下式基團(tuán)
其中s是1-5的整數(shù);
(10)下式的芳烷基基因
其中W和Z各自為氫、鹵素、烷基、烷氧基、乙?；被⑶杌蛳趸?，或基團(tuán)-COOR5，其中R5為低級(jí)烷基，或者W和Z一起形成亞烷基二氧基，而t是1-5的整數(shù);或(11)下式的芳基基團(tuán)
其中W和Z的定義同上;
R2與R1定義相同或R2表示選自下列一組的基團(tuán)
其中R6為氫、低級(jí)烷基、烷氧基或苯基，而u是1-5的整數(shù)。
在說明書中，術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈C1-C10烷基或C3-C6環(huán)烷基-(C1-C5)烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等烷基基團(tuán)。術(shù)語“酰氧基烷基”中的“?；敝窩2-C7脂族酰基如乙?；⒈；?、丁?；?，和C7-C11芳基羰基如芐基羰基、甲苯基羰基等?！碍h(huán)烷基”指C3-C6環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戌基及環(huán)己基?！暗图?jí)烷基”指的是直鏈或支鏈的C1-C6烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
術(shù)語“烷氧基”指C1-C6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。術(shù)語“鹵素”指氯、溴、碘或氟。術(shù)語“亞烷基二氧基”指C1-C4亞烷基二氧基如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基等。
上述縮合反應(yīng)可在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。惰性有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯等。另外，所需的咪唑也可通過α，α-二鹵代醛化合物和醛化合物的縮醛在氯化銨存在下與氨水反應(yīng)而制得。起始物α，α-二鹵代醛化合物可按照已出版文獻(xiàn)如 N.Schamp等，Synthesis，455(1995)，N.Schamp等，Bull.Soc.Chim.Belg.，89，441(1980)，F(xiàn).Bellesia等，J.Chem.Research(s)，16(1983)，及R.G.Pews等，Synth.Commun.，15，977(1985)中的方法合成。
本發(fā)明的方法克服了前述的缺點(diǎn)，并且本發(fā)明提供了制備咪唑的簡(jiǎn)單方法。本發(fā)明的方法在制備2，4-二取代咪唑時(shí)是特別優(yōu)異的。2，4-二取代咪唑被用作制備藥物的起始物，特別是有希望用作抗-HIV劑的起始物。
下面提供的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的方法。這些實(shí)施例只是代表性的，并不在任何方面限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例14-異丙基-2-甲基咪唑3.10g 2，2-二氯異戊醛和1.76g乙醛組成的混合物在冰水中冷卻，向混合物中加入27ml濃氨水，然后將所得的混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。產(chǎn)物用二氯甲烷提取，提取物用水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑得到2.52g粗品，將其溶于10ml異丙醇中。向所得的溶液中加入10ml 1.80g草酸的異丙醇溶液沉淀結(jié)晶。粗結(jié)晶(3.72g)用甲醇/異丙醇重結(jié)晶得到3.50g晶體(產(chǎn)率82%)。
Mp161-162℃元素分析 (C7H12N2·C2H2O4)理論值C，50.46;H，6.59;N，13.08(%)實(shí)測(cè)值C，50.20;H，6.61;N，13.29(%)H-NMR(CDCl3)[游離堿]δ7.8(1H，br NH)，6.60(1H，m，C5-H)，2.89(1H，m，J＝7Hz，CH(Me)2).2.37(3H，s，C2-CH3)，1.24(6H，d，J＝7Hz，CH(Me)2).
實(shí)施例22-苯基-4-正丙基咪唑1.55g 2，2-二氯異戊醛、1.27g苯甲醛及8ml乙腈組成的混合物在冰水中冷卻，向混合物中加13.5ml濃氨水，然后將所得的混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。產(chǎn)物用二氯甲烷提取，提取物用水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后得到粗品。粗品用30g硅膠色譜分離，污染物可用5%乙腈/二氯甲烷洗脫除去。收集經(jīng)50%乙腈/二氯甲烷洗脫的餾份。收集的餾份經(jīng)蒸發(fā)得到1.24g殘留物，用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到0.947g晶體(產(chǎn)率51%)Mp155-156℃元素分析 (C12H14N2)理論值C，77.38;H，7.58;N，15.04(%)實(shí)測(cè)值C，77.57;H，7.79;N，15.00(%)H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.86(5H，m，Ph)，6.84(1H，s，C5-H)，7.7(1H，br NH)，2.58(2H，t，J＝7Hz CH2CH2CH3)，1.65(2H，m，J＝7Hz，CH2CH2CH3)，0.93(3H，t，J＝7Hz，CH2CH2CH3).
實(shí)施例34-芐基-2-甲基咪唑2.03g 苯基-2，2-二氯代3-丙醛、0.88g乙醛及10ml乙腈組成的混合物在冰水中冷卻，向混合物中加13.5ml濃氨水，并將所得的混合物于室溫下攪拌66小時(shí)。然后，混合物于60℃油浴上再攪拌3小時(shí)。真空蒸除溶劑乙腈得油，將其溶在乙醚中，所得的溶液用稀鹽酸提取，含水提取液加氨水使之呈堿性，然后溶液用二氯甲烷提取，提取液用水洗滌并用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗殘留物用30g氧化鋁層析，這樣污染物可通過二氯甲烷洗脫而除去。收集經(jīng)乙酸乙酯洗脫的餾份。收集的餾份經(jīng)蒸發(fā)得到1.04g殘留物，將其溶于10ml異丙醇中。向該溶液加入544mg草酸的5ml異丙醇溶液沉淀出1.38g晶體(產(chǎn)率53%)Mp162-163℃元素分析 (C11H12N2·C2H2O4)理論值C，59.53;H，5.38;N，10.68(%)實(shí)測(cè)值C，59.28;H，5.43;N，10.61(%)H-NMR(CDCl3)[游離堿]δ7.14(5H，m，Ph)，6.55(1H，s，C5-H).5.53(1H，br，NH)，3.88(3H，s，C2-CH3).
實(shí)施例4-16按照前面所述的方法可以制備多種咪唑。反應(yīng)條件及所得化合物的數(shù)據(jù)列于下表1中。
實(shí)施例174-正丁基咪唑
1.69g 2，2-二氯正己醛及1.62g 37%甲醛水溶液組成的混合物在冰水中冷卻，向混合物中加入1.35g濃氨水，然后混合物于室溫下攪拌22.5小時(shí)。產(chǎn)物用二氯甲烷提取，提取物用水洗滌并用無水硫酸鎂干燥和蒸發(fā)后得到1.26g粗產(chǎn)品，將其溶入5ml異丙醇。向此溶液中加入5ml 0.9g草酸的異丙醇溶液以沉淀結(jié)晶。粗結(jié)晶(1.49g)用甲醇/異丙醇重結(jié)晶得到1.39g草酸鹽(mp182-184℃)。
用碳酸氫鈉水溶液使上述草酸鹽的水溶液呈堿性，該溶液用二氯甲烷萃取、用水洗滌、并用無水碳酸鉀干燥和蒸發(fā)后得到0.907g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率73.0%)白色結(jié)晶。
Mp42-45℃1H-NMR(CDCl3)δ7.99(1H，br，NH)，7.55(1H，s，C2-H).6.78(1H，s，C5-H)2.61(2H，t，J＝8Hz，-CH2-)，1.37 and 1.63′(4H，m，-CH2-)，0.92(3H，t，J＝7Hz，CH3).
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)咪唑的方法
其中R1為(1)氫；(2)烷基；(3)式Y(jié)-(CH2)m-的鹵代烷基，其中Y是氯或溴，以及m為2-6的整數(shù)；(4)式R3-O-(CH2)n-的酰氧烷基，其中n是2-6的整數(shù)及R3為酰基；(5)式NC-(CH2)p-的氰基烷基，其中p為1-6的整數(shù)；(6)環(huán)烷基；(7)式R4-S-(CH2)q-的基團(tuán)，其中R4是低級(jí)烷基或苯基，而q是1-5的整數(shù)；(8)式CF3-(CH2)r-的基團(tuán)，其中r是0-5的整數(shù)；(9)下式基團(tuán)
其中s是1-5的整數(shù)；(10)下式的芳烷基基團(tuán)
其中W和Z各自為氫、鹵素、烷基、烷氧基、乙?；被⑶杌蛳趸蚧鶊F(tuán)-COOR5，其中R5為低級(jí)烷基，或者W和Z一起形成亞烷基二氧基，而t是1-5的整數(shù)；或(11)下式的芳基基團(tuán)
其中W和Z的定義同上；R2與R1定義相同或R2表示選自下列一組的基團(tuán)
其中R6為氫、低級(jí)烷基、烷氧基或苯基，以及u是1-5的整數(shù)，該方法包括使式(Ⅱ)的α，α-二鹵代醛化合物
其中R1定義如上，而X為鹵素，式R2CHO化合物，其中R2定義如上，與氨水進(jìn)行縮合反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2各自為烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R1和R2各自為甲基、乙基或丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是烷基而R2為氫。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作藥物及農(nóng)業(yè)化學(xué)品的咪唑的制備方法。更具體的，本發(fā)明涉及制備式(I)咪唑的方法。該方法包括式(II)的α，α-二鹵化醛化合物。式R
文檔編號(hào)C07D409/04GK1091130SQ9311811
公開日1994年8月24日 申請(qǐng)日期1993年8月18日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月18日
發(fā)明者高田進(jìn), 足立誠(chéng) 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社