取代的咪唑并噠嗪的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式I的取代的咪唑并噠嗪化合物(其中R3、R5和A如權(quán)利要求書中所定義)、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和組合以及所述化合物作為單一藥劑或與其它活性成分組合用于制備治療或預(yù)防疾病(特別是過度增殖性病癥和/或血管發(fā)生病癥)的藥物組合物的用途。
【專利說明】取代的咪唑并噠嗪
[0001] 本發(fā)明涉及如本文所述和所定義的通式I的取代的咪唑并噠嗪化合物、制備所述 化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和組合、所述化合物用于制備治療或預(yù)防疾 病的藥物組合物的用途以及用于制備所述化合物的中間體化合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 本發(fā)明涉及抑制Mps-1 (單極紡錘體1)激酶（也稱作酪氨酸蘇氨酸激酶，TTK) 的化合物。Mps-1是雙特異性Ser/Thr激酶，其在有絲分裂檢查點（也稱作紡錘體檢查 點、紡錘體組裝檢查點）的活化中起到重要作用，由此確保有絲分裂期間染色體適當(dāng)?shù)胤?離[AbrieuA等人，Cell，2001，106, 83-93]。每一個分裂細胞需要確保將已復(fù)制的染色 體等分至兩個子代細胞中。進入有絲分裂后，染色體在它們的動粒處結(jié)合至紡錘體的微 管。有絲分裂檢查點是只要存在未結(jié)合的動粒就處于活化狀態(tài)的監(jiān)督機制，其防止有絲 分裂細胞進入分裂后期并且由此使未結(jié)合的染色體完成細胞分裂[SuijkerbuijkSJ和 KopsGJ，BiochemicaetBiophysicaActa, 2008, 1786, 24-31;MusacchioA和Salmon ED,NatRevMolCellBiol. ,2007, 8, 379-93]。一旦所有的動粒以正確的兩性（即兩 極）方式與有絲分裂紡錘體結(jié)合，即可通過檢查點，細胞進入分裂后期并且完成整個有絲 分裂。有絲分裂檢查點是由多種必需蛋白質(zhì)形成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)組成的，其包括MAD(有絲分 裂阻滯缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除，Bub1-3)家族成員、動力蛋 白CENP-E、Mps-1激酶以及其他組分，其中許多在增殖細胞（例如癌細胞）和組織中過度 表達[YuanB等人，ClinicalCancerResearch，2006，12,405-10]。已通過shRNA-沉默、 化學(xué)遺傳學(xué)以及Mps-1激酶的化學(xué)抑制劑證明了Mps-1激酶活性在有絲分裂檢查點信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要作用[JellumaN等人，PLosONE, 2008, 3,e2415;JonesMH等人，Current Biology, 2005, 15, 160-65;DorerRK等人，CurrentBiology, 2005, 15, 1070-76;SchmidtM 等人，EMB0R印orts, 2005, 6, 866-72]。
[0004] 有充足的證據(jù)將減少的但是不完全的有絲分裂檢查點功能與非整倍性和腫瘤 發(fā)生聯(lián)系起來[WeaverBA和ClevelandDW,CancerResearch，2007,67，10103-5;King RW，BiochimicaetBiophysicaActa, 2008, 1786, 4-14]。相反，已確認對有絲分裂檢查點的 完全抑制會導(dǎo)致嚴重的染色體錯誤分離并且在腫瘤細胞中誘導(dǎo)凋亡[KopsGJ等人，Nature ReviewsCancer, 2005, 5, 773-85;SchmidtM和MedemaRH，CellCycle, 2006, 5, 159-63 ; SchmidtM和BastiansH,DrugResistanceUpdates, 2007, 10, 162-81]。因此，通過對 Mps-1激酶或有絲分裂檢查點的其他組分的藥理學(xué)抑制取消有絲分裂檢查點代表了治療包 括諸如癌癥和肉瘤的實體瘤和白血病以及淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤在內(nèi)的增殖性病癥或者與不 受控制的細胞增殖相關(guān)的其他病癥的新方法。
[0005] 已確定的抗有絲分裂藥物（如長春花生物堿、紫杉烷或埃博霉素）活化SAC，通過 使微管動力學(xué)穩(wěn)定或不穩(wěn)定來誘導(dǎo)有絲分裂阻滯。該阻滯防止姐妹染色單體分離形成兩個 子細胞。有絲分裂延長的阻滯迫使細胞或者在未胞質(zhì)分裂下退出有絲分裂，或者進入有絲 分裂危象（catastrophe)，導(dǎo)致細胞死亡。
[0006] 與之相反，Mps-1抑制劑誘導(dǎo)SAC失活，其加速細胞通過有絲分裂的過程，導(dǎo)致嚴 重的染色體錯誤分離，并最終導(dǎo)致細胞死亡。
[0007] 這些發(fā)現(xiàn)表明Mps-1抑制劑應(yīng)該在與增強的不受控的增殖性細胞過程有關(guān)的增 殖性病癥的治療中具有治療價值，所述增殖性病癥例如溫血動物（如人）中的癌癥、炎癥、 關(guān)節(jié)炎、病毒疾病、神經(jīng)變性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。⑿难芗膊』蛘婢?。
[0008] 因此，Mps-1抑制劑代表了應(yīng)該作為單一藥劑或與其它藥物組合補充治療選擇的 有價值的化合物。
[0009] 現(xiàn)有技術(shù)中已公開了對Mps-1激酶顯示抑制作用的不同的化合物。 W02010/124826A1公開了作為Mps-1激酶或者TTK的抑制劑的取代的咪唑并喹喔啉化合 物。W02011/026579A1公開了作為Mps-1抑制劑的取代的氨基喹喔啉。W02011/063908A1、 W02011/064328A1以及W02011/063907A1公開了作為Mps-1激酶抑制劑的三唑并吡啶衍生 物。
[0010] 已公開咪唑并噠嗪衍生物用于治療或預(yù)防不同的疾病：
[0011] W0 2007/038314A2涉及可用作激酶調(diào)節(jié)劑（包括MK2調(diào)節(jié)）的稠合的雜環(huán)化合 物。特別地，W0 2007/038314A2涉及咪唑并[l，2-b]噠嗪。
[0012] 美國專利申請公開US2008/0045536A1類似地涉及可用作激酶調(diào)節(jié)劑（包括MK2 調(diào)節(jié)）的稠合的雜環(huán)化合物。特別地，其涉及咪唑并[l，2-b]噠嗪。
[0013] W0 2010/042699A1涉及可用作激酶調(diào)節(jié)劑（包括CK2調(diào)節(jié)）的稠合的雜環(huán)化合 物。特別地，W0 2010/042699A1涉及在3位被腈基取代的咪唑并[l，2-b]噠嗪。
[0014] W0 2007/025090A2涉及可用作MEK激酶抑制劑的雜環(huán)化合物。特別地，W0 2007/025090A2特別涉及咪唑并[1，2-b]噠嗪。
[0015] W0 1998/08847A1涉及可用作促皮質(zhì)素釋放因子（激素）CRF(CRH)拮抗劑的雜環(huán) 化合物。特別地，W0 1998/08847A1特別涉及咪唑并[1，2-b]噠嗪。
[0016] WO2011/013729A1公開了作為Mps-1抑制劑的稠合的咪唑衍生物。在公開的稠合 的咪唑衍生物中，還有咪唑并[l，2-b]噠嗪。例如，WO2011/013729A1公開了式C1的化合 物：
【權(quán)利要求】
1.通式I的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或 者它們的混合物：
其中*指示所述基團與分子其余部分的連接點； R2表示甲基_、乙基-或環(huán)丙基-; 其中所述甲基-或乙基-任選地被選自下列的1、2、3或4個基團相同地或不同地取代： 齒素、_〇H、-CN、C1-C3-燒氧基-; 其中所述環(huán)丙基-任選地被選自下列的1、2、3或4個基團相同地或不同地取代：鹵 素、-〇H、-CN、CfC3-燒基CfC3 -燒氧基HO-CfC3-燒基齒代-CfC 3-燒基-; R3表示 -C (R3a) (R3b) (R3c)； j^3a j^3b 相互獨立地表不氧原子或齒素原子或者輕基_、C1-C3-焼基-、HO-C 1-C3-焼基-、 C2-C4-稀基-、1?代-C1-C3-焼基-、C 1-C3-焼氧基-或1?代-C1-C3-焼氧基-，條件是R 3a和 R3b不都表示氫原子并且R3a和R3b不都表示羥基； 或者 j^3a j^3b 共同表示=〇或=C(R3d) (R3e); 或者 j^3a j^3b 與它們連接的碳原子共同形成環(huán)丙基-或環(huán)丁基-環(huán)； 其中所述環(huán)丙基-或環(huán)丁基-環(huán)任選地被1個或2個R3d基團相同地或不同地取代； 或者 R3表示
其中*指示所述基團與分子其余部分的連接點； 儼表示芳基-或雜芳基 其中所述芳基-或雜芳基-被1、2、3或4個R7基團相同地或不同地取代； R3d R3e 相互獨立地表示氫原子或者C1-C3-焼基-; R4表不氫原子、1?素原子或者-CN、C1-C3-焼基-X 1-C3-焼氧基-、1?代-C1-C3-焼基-或 齒代-C1-C3-焼氧基-; R5 表不氫原子或者 C1-C6-焼基-、-(CH2)n-C 2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C 6-炔基、-(CH2) m-C3-C6-環(huán)焼基、-(CH2) m- (3-至7-兀雜環(huán)焼基）、芳基-C1-C6-焼基-、雜芳基-C1-C 6-焼基-、 齒代-C1-C6-焼基-、R6a (R6b) N-C1-C6-焼基-、HO-C1-C6-焼基-、-C 1-C6-焼基 _CN、C1-C6-焼 氧基-C1-C6-焼基-、齒代-C 1-C6-焼氧基-C1-C6-焼基-、C3-C 6-環(huán)焼基-、3_至7_兀雜環(huán)焼 基、C4-C8-環(huán)烯基-、芳基-或雜芳基-; 其中所述 C1-C6-焼基-、-(CH2)n-C 2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C 6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-環(huán) 烷基、-(CH2)m-(3-至7-元雜環(huán)烷基）、芳基-C1-C 6-烷基-、雜芳基-C1-C6-烷基-、鹵 代-C1-C 6-焼基-、R6a (R6b) N-C1-C6-焼基-、HO-C1-C6-焼基-、-C 1-C6-焼基 _CN、C1-C6-焼氧 基-C1-C6-焼基-、齒代-C 1-C6-焼氧基-C1-C6-焼基-、C3-C 6-環(huán)焼基_、3_至7_兀雜環(huán)焼 基、C4-C8-環(huán)烯基-、芳基-或雜芳基-任選地被1、2、3、4或5個R 8基團相同地或不同地取 代； R6 R6a R6b 相互獨立地表示氫原子或者C1-C6-燒基-; R7表不齒素原子或輕基_、_CN、C1-C 6-燒氧基-、C1-C6-燒基-、齒代-C1-C 6-燒基-、 R6a (R6b) N-C1-C6-燒基-、HO-C1-C6-燒基-、C 1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基-、齒代-C1-C 6-燒氧 基-C1-C6-燒基-; R8表不氫原子或1?素原子或者-CN、C「C6-燒氧基-X1-C 6-燒基-、1?代_C「C6-燒基-、 R6a(R6b)N-C1-C6-燒基-、HO-C 1-C6-燒基-、C1-C6-燒氧基-C1-C 6-燒基-、1?代-C1-C6-燒 氧基_C「C6-燒基-、C 2-C6-稀基-、C2-C6-塊基_、3_至7_兀雜環(huán)燒基-、芳基-、雜芳 基-、-C( = 0)R6、-C( = 0) N(H) R6a、-C( = 0) N (R6a) R6b、-C( = 0)0-R6、-N (R6a) R6b、-N02、-N (H) C ( = 0) R6、-N (R6。) C ( = 0) R6、-N ⑶ C ( = 0) N (R6a) R6b、-N (R6。) C ( = 0) N (R6a) R6b、-N ⑶ C (= 0)0R6、-N(R6c)C( = 0)0R6、-N(H) S( = 0)R6、-N(R6c) S( = 0)R6、-N(H) S( = 0)2R6、-N(R6c) S( = 0)2R6、-N = S( = 0) (R6a)R6b、-OR6、-0(C = 0)R6、-0(C = 0)N(R6a)R6b、-0(C = 0) OR6、-SR6、-S( = 0)R6、-S( = 0)N〇l)R6、-S( = 0)N(R6a)Ra、-S( = 02)R6、-S( = 0)2N(H) R6、-S ( = 0) 2N (R6a) R6b、-S ( = 0) ( = NR6。) R6 或者-S ( = 0) 2- (3-至 7-元雜環(huán)烷基）； 其中所述3-至7-元雜環(huán)烷基-或雜芳基-任選地被I、2、3或4個C1-C6-烷基-相同 地或不同地取代； m為0、1或2的整數(shù)； n為0、1或2的整數(shù)。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或 鹽，或者它們的混合物，其中 R5表不C1-C6-燒基-、-(CH2) m-(3-至7-兀雜環(huán)燒基）J1-C6-燒氧基-C1-C 6-燒基-或 齒代-C1-C6-燒基-; 其中所述_(CH2)m-(3-至7-元雜環(huán)烷基）任選地被1、2或3個R8基團相同地或不同 地取代。
3. 權(quán)利要求1至2中任一項的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合 物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中 R8表不1?素原子或者-CN、輕基-X1-C6-燒基-、1?代_C「C 6-燒基^HO-C1-C6-燒基-、 Cf C6-燒氧基-或1?代-C1-C6-燒氧基_。
4. 權(quán)利要求1至3中任一項的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合 物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中 R2表示環(huán)丙基_。
5. 權(quán)利要求1至4中任一項的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合 物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中 j^3a j^3b 相互獨立地表示氫原子或鹵素原子或者羥基-或C1-C3-烷基-，條件是R3a和R 3b不都 表示氫原子并且R3a和R3b不都表示羥基； 或者 j^3a j^3b 共同表示=〇或=ch2。
6. 權(quán)利要求1至4中任一項的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合 物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中 j^3a j^3b 與它們連接的碳原子共同形成環(huán)丙基-環(huán)。
7. 權(quán)利要求1至6中任一項的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合 物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中 R3。表示苯基-; 其中所述苯基-被1、2或3個R7基團相同地或不同地取代。
8. 權(quán)利要求1-7中任一項的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、 溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中 R7表不齒素原子或者HO-或C1-C3-燒氧基_。
9. 權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或 鹽，或者它們的混合物，所述化合物選自： N-環(huán)丙基-4-{6-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基）乙烯基]-8-[ (3, 3, 3-二氟丙基）氨基] 咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[二氟（3-氟-4-甲氧基苯基）甲基]-8-[ (3, 3, 3-二氟丙基）氨基] 咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， (RS) -N-環(huán)丙基-4-{6-[ (3-氟-2-輕基苯基）（輕基）甲基]-8-[ (3, 3, 3-二氟丙基） 氨基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， (R) -N-環(huán)丙基-4-{6-[(3-氟-2-輕基苯基）（輕基）甲基]-8-[(3, 3, 3-二氟丙基） 氨基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， (S) -N-環(huán)丙基-4-{6-[(3_氟-2-輕基苯基）（輕基）甲基]_8_[(3, 3, 3-二氟丙基） 氨基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， (RS)-N-環(huán)丙基_4_{6_[1_(3_氣_2_輕基苯基）_1_輕基乙基]_8_[ (3, 3, 3_二氣丙 基）氨基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， (R) -N-環(huán)丙基_4_ {6_ [1_ (3_氣_2_輕基苯基）-1-輕基乙基]_8_ [ (3, 3, 3_二氣丙基） 氨基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， (S) -N-環(huán)丙基_4_ {6_ [1_ (3_氣_2_輕基苯基）-1-輕基乙基]_8_ [ (3, 3, 3_二氣丙基） 氨基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， (RS)-N-環(huán)丙基-4-{6-[氟（3-氟苯基）甲基]-8-[(3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪唑并 [l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， (R) -N-環(huán)丙基-4-{6-[氟（3-氟苯基）甲基]-8-[(3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪唑并 [l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， (S) -N-環(huán)丙基-4-{6-[氟（3-氟苯基）甲基]-8-[(3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪唑并 [l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基_4_{6_[二氟（3-氟苯基）甲基]-8-[(3,3,3_二氟丙基）氨基]咪唑并 [l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4- {6- (3-甲氧基苯甲?；?8- [ (3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并[1，2-b] 噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[1-(3-甲氧基苯基）乙烯基]-8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并 [1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4- {6- (4-甲氧基苯甲?；?8- [ (3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并[1，2-b] 噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[1-(4-甲氧基苯基）乙烯基]-8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并 [1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[ (2, 5-二氟苯基）（輕基）甲基]-8-[ (3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪 唑并[1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(2, 5-二氟苯甲?；?8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并[1，2-b] 噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲?；?8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并 [1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(2, 3-二氟苯甲酰基）-8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并[1，2-b] 噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[1-(2,3-二氟苯基）乙烯基]-8-[(3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪唑并 [1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[二氟（4-甲氧基苯基）甲基]-8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑 并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[1-(2, 3-二氟苯基）環(huán)丙基]-8-[(3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪唑并 [l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[ (2, 3-二氟苯基）（二氟）甲基]-8-[ (3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪 唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[1-(2, 5-二氟苯基）乙烯基]-8-[ (3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪唑并 [l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[1-(2, 5-二氟苯基）環(huán)丙基]-8-[(3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪唑并 [l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[ (2, 5-二氟苯基）（二氟）甲基]-8-[ (3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪 唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基_4_ {6_ [1_ (5_氣_2_輕基苯基）乙稀基]_8_ [ (3, 3, 3_二氣丙基）氛基]咪 唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[1-(5-氟-2-輕基苯基）環(huán)丙基]-8-[(3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪 唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺。
10.制備權(quán)利要求1-9中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：將通式Ia 的中間體化合物：
其中R3和R5如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義； 并且A'為
其中*指示所述基團與分子其余部分的連接點；R4如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式 I所定義，并且Z'表示選自下列的基團： -C ( = 0) OH 和-C ( = 0) O- (C1-C6-烷基）； 與通式Ib的化合物反應(yīng)： H2NR2 Ib 其中R2如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義，從而在任選地脫保護后，得到通 式I的化合物：
其中R3、R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義。
11. 制備權(quán)利要求1-9中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：將通式VII 的中間體化合物：
其中R3和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義，并且Q1為離去基團， 與通式Vila的化合物反應(yīng)： R5-CH2-NH2 Vila 其中R5如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義， 從而在任選地脫保護后，得到通式I的化合物：
其中R3、R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義。
12. 制備權(quán)利要求1-9中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：將通式XVII 的中間體化合物：
其中R' R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義；并且 R'和R"相互獨立地表示C1-C6-烷基-;或者 R'和R"共同表示亞烷基，例如亞乙基-CH2-CH2-; 轉(zhuǎn)化為通式XIII的化合物：
其中R' R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義。
13.制備權(quán)利要求1-9中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：將通式XXI 的中間體化合物：
其中R' R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義； 轉(zhuǎn)化為通式XX的化合物：
其中R' R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義。
14. 制備權(quán)利要求1-9中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：將通式XIX 的中間體化合物：
其中R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義； 轉(zhuǎn)化為通式XX的化合物：
其中R' R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義。
15. 制備權(quán)利要求1-9中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：將通式XXII 的中間體化合物：
其中R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義；并且 R3g為氫原子或者C1-C6-烷基-; 轉(zhuǎn)化為通式XX的化合物：
其中R' R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義。
16.制備權(quán)利要求1-9中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：將通式XXI 的中間體化合物
其中R5、R3c;和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義； 轉(zhuǎn)化為通式XVIII的化合物：
其中R'R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義，并且Hal為鹵素原子，優(yōu) 選氟原子。
17. 制備權(quán)利要求1-9中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：將通式XX 的中間體化合物：
其中R5、R3c;和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義； 轉(zhuǎn)化為通式XVI的化合物：
其中R3。、R3d、R36、R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義。
18. 制備權(quán)利要求1-9中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：將通式XVI 的中間體化合物：
其中R3。、R3d、R36、R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義； 轉(zhuǎn)化為通式XXV的化合物：
其中R3。、R3d、R36、R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義。
19. 制備權(quán)利要求1-9中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：將通式XVI 的中間體化合物：
其中R3。、R3d、R36、R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義； 轉(zhuǎn)化為通式XII的化合物：
其中R3。、R3d、R36、R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義，并且R 3f為氫原 子或者C1-C6-燒基_。
20. 制備權(quán)利要求1-9中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：將通式XVI 的中間體化合物：
其中R3。、R3d、R36、R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義； 轉(zhuǎn)化為通式XXVI的化合物：
其中R3。、R3d、R36、R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義。
21. 制備權(quán)利要求1-9中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：將通式XV 的中間體化合物：
其中R3a、R3。、R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義； 轉(zhuǎn)化為通式XI的化合物：
其中R3a、R3b、R3。、R5和A如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義。
22. 權(quán)利要求1-9中任一項的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、 溶劑合物或鹽，特別是其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的混合物，其用于治療或預(yù)防疾病。
23. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-9中任一項的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的混合物，和 藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
24. 藥物組合，其包含： -權(quán)利要求1-9中任一項的一種或多種化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化 物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的混合物； 以及 -一種或多種選自以下的藥劑：紫杉烷，例如多西他賽、紫杉醇或泰素；埃博霉素，例如 伊沙匹隆、帕妥匹隆或沙戈匹?。幻淄休祯?；潑尼松龍；地塞米松；雌莫司汀；長春堿；長春 新堿；多柔比星；阿霉素；伊達比星；柔紅霉素；博來霉素；依托泊苷；環(huán)磷酰胺；異環(huán)磷酰 胺；丙卡巴肼；美法侖；5-氟尿嘧啶；卡培他濱；氟達拉濱；阿糖胞苷;Ara-C ;2_氯-2' -脫 氧腺苷；硫鳥嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸環(huán)丙孕酮或比卡魯胺；硼替佐米；鉬衍生 物，例如順鉬或卡鉬；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔單抗。
25. 權(quán)利要求1-9中任一項的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、 溶劑合物或鹽，特別是其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的混合物用于預(yù)防或治療疾病的用 途。
26. 權(quán)利要求1-9中任一項的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、 溶劑合物或鹽，特別是其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的混合物在制備用于預(yù)防或治療疾 病的藥物中的用途。
27. 權(quán)利要求22、25或26的用途，其中所述疾病是由不受控制的細胞生長、增殖和/ 或存活、不適當(dāng)?shù)募毎庖邞?yīng)答或不適當(dāng)?shù)募毎装Y應(yīng)答引起的疾病，特別地，其中所述不 受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募毎庖邞?yīng)答或不適當(dāng)?shù)募毎装Y應(yīng)答是 由絲裂原活化蛋白激酶（MEK-ERK)途徑介導(dǎo)的，更特別地，其中所述由不受控制的細胞生 長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募毎庖邞?yīng)答或不適當(dāng)?shù)募毎装Y應(yīng)答引起的疾病是血液 腫瘤、實體瘤和/或其轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦腫瘤 和腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的頭部和頸部腫瘤、包括非小細胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部腫瘤、 胃腸腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其它婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤在 內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移。
28. 通式Ia、II、VII、XV、XVI、XVII、XIX、XX、XXI或XXII的化合物或其立體異構(gòu)體、互 變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物：
其中 R3a、R3。、R3d、R36、R3和R 5如權(quán)利要求1-9中任一項對于通式I所定義； A，為
其中*指示所述基團與分子其余部分的連接點；R4如上述對于通式I所定義，并且Z' 表示選自下列的基團： -C ( = 0) OH 和-C ( = 0) O- (C1-C6-烷基）； Q2為離去基團； Q1表示任選地保護的NH2-基團或離去基團； R'和R"相互獨立地表示C1-C6-烷基-;或者 R'和R"共同表示亞烷基； 并且R3g為氫原子或者C1-C6-烷基_。
29.權(quán)利要求28的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物 或鹽，或者它們的混合物，所述化合物選自： N-環(huán)丙基-4- {6- [2- (3-氟-2-甲氧基苯基）-1，3-二硫戊環(huán)-2-基]-8- [ (3, 3, 3-三 氟丙基）氨基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯甲酰基）-8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并 [l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， 3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；3_甲基苯基]-8-[(3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪唑并 [l，2-b]咕嗪-6-羧酸甲酯， N-環(huán)丙基-4- {6- [2- (3-氟苯基）-1，3-二硫戊環(huán)-2-基]-8- [ (3, 3, 3-二氟丙基）氨 基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3-氟苯甲?；?8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并[l，2-b]噠 嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲?；?8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并 [l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， (RS)-N-環(huán)丙基-4-{6-[ (3-氟-4-甲氧基苯基）（羥基）甲基]-8-[ (3, 3, 3-三氟丙 基）氨基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-甲?；鵢8_[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并[1，2-b]噠 嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(羥基甲基）-8-[(3,3,3_三氟丙基）氨基]咪唑并[l，2-b]噠 嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4- {6- [2- (3-氟-4-甲氧基苯基）-1，3-二硫戊環(huán)-2-基]-8- [ (3, 3, 3-三 氟丙基）氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， (RS)-N-環(huán)丙基-4-{6-[ (3-氟-2-甲氧基苯基）（羥基）甲基]-8-[ (3, 3, 3-三氟丙 基）氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， (RS) -N-環(huán)丙基-4- {6- [1- (3-氟-2-甲氧基苯基）-1-羥基乙基]-8- [ (3, 3, 3-三氟丙 基）氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯甲?；?8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并 [1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， (RS) -N-環(huán)丙基-4-{6-[ (3-氟苯基）（輕基）甲基]-8-[ (3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪 唑并[1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， (RS)-N-環(huán)丙基-4-{6-[羥基（3-甲氧基苯基）甲基]-8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基] 咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4- {6- [2- (4-甲氧基苯基）-1，3-二硫戊環(huán)-2-基]-8- [ (3, 3, 3-三氟丙基） 氨基]咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， (RS)-N-環(huán)丙基-4-{6-[羥基（4-甲氧基苯基）甲基]-8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基] 咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-甲?；鵢8_[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并[1，2-b]噠 嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， (RS)-N-環(huán)丙基-4-{6-[(2, 5-二氟苯基）（輕基）甲基]-8-[(3, 3, 3-二氟丙基）氨 基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[ (3-氟-4-甲氧基苯基）（羥基）甲基]-8-[ (3, 3, 3-三氟丙基）氨 基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[ (2, 3-二氟苯基）（輕基）甲基]-8-[ (3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪 唑并[1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(2, 3-二氟苯甲?；?8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并[1，2-b] 噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4- {6- [2- (4-甲氧基苯基）-1，3-二硫戊環(huán)-2-基]-8- [ (3, 3, 3-三氟丙基） 氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[1-(2, 3-二氟苯基）乙烯基]-8-[(3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪唑并 [1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4- {6- [2- (2, 3-二氟苯基）-1，3-二硫戊環(huán)-2-基]-8- [ (3, 3, 3-二氟丙基） 氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(2, 5-二氟苯甲?；?8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并[1，2-b] 噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[1-(2, 5-二氟苯基）乙烯基]-8-[(3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪唑并 [1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4- {6- [2- (2, 5-二氟苯基）-1，3-二硫戊環(huán)-2-基]-8- [ (3, 3, 3-二氟丙基） 氨基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基）乙烯基]-8-[ (3, 3, 3-二氟丙基）氨基] 咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(5-氟-2-甲氧基苯甲?；?8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并 [1，2-b]噠嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4- (6- {1-[2-(節(jié)基氧基）_5_氟苯基]環(huán)丙基} _8_ [ (3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪唑并 [1，2-b]噠嗪-3-基）-N-環(huán)丙基-2-甲基苯甲酰胺， 4- (6- {1-[2-(節(jié)基氧基）_5_氟苯基]乙烯基} _8_ [ (3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪唑并 [1，2-b]噠嗪-3-基）-N-環(huán)丙基-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-[2-(芐基氧基）-5-氟苯甲?；鵠-8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并[1，2-b] 噠嗪-3-基}-N-環(huán)丙基-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3-氟苯甲?；?8-[(3, 3, 3-三氟丙基）氨基]咪唑并[1，2-b]噠 嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6_[I-(3-氟苯基）乙烯基]_8_[ (3, 3, 3-二氟丙基）氨基]咪唑并 [l，2-b]噠嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺。
30.權(quán)利要求28或29中任一項的化合物用于制備通式I的化合物的用途。
【文檔編號】A61P35/00GK104284896SQ201380024787
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月14日
【發(fā)明者】M·科皮茨, U·克拉爾, A·M·溫內(nèi)爾, R·諾伊豪斯, G·西邁斯特 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司, 拜耳醫(yī)藥股份有限公司