專利名稱：新的咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物，它們的制備方法及含有它們的藥物組合物的制作方法
專利說明新的咪唑并[1，5-a]吡啶衍生物，它們的制備方法及含有它們的藥物組合物 本發(fā)明涉及新的咪唑并[1，5-a]吡啶衍生物，F(xiàn)GFs(成纖維細胞生長因子)抑制劑，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
FGFs是由胚胎發(fā)育時大量細胞以及由各種病理狀況中成體組織細胞合成的多肽一族。
人們知道萘啶二胺和相應脲的某些衍生物，它們是FGF-I的選擇性抑制劑(Batley B.等人，《生命科學》(Life Sciences)，(1998)，第62n°2期，第143-150頁；Thompson A.等人，J Med.Chem.，(2000)，第43期，第4200-4211頁)。
在國際專利申請WO 03/084956和WO 2005/028476中描述了中氮茚衍生物，F(xiàn)GFs與其受體鍵合的拮抗劑。
人們目前已發(fā)現(xiàn)一些化合物，即咪唑并[1，5-a]吡啶衍生物，具有FGFs與其受體鍵合的強拮抗性，以及具有良好的活體內(nèi)活性。事實上并且出人意料地，在小鼠的活體模型中，10mg/kg劑量能獲得這些化合物的最大活性。只是使用國際專利申請WO 03/084956和WO 2005/028476描述的中氮茚系列，50mg/kg劑量就能達到這種效果。
因此，本發(fā)明的目的在于新的式I咪唑并[1，5-a]吡啶的衍生物
式中 ●R，在咪唑并[1，5-a]吡啶的5、6、7或8位上，代表氫原子、鹵素原子、1-5個碳原子的烷基、羥基、1-5個碳原子的烷氧基、-COOR6基或以下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-SO2-Alk ●-NH-CO-Alk ●-NR6-CO2-Alk ●-O-Alk-COOR6 ●-O-Alk-NR4R5 ●-O-(CH2)n-Ph ●-CO-NR4R5，或 ●-CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6 式中 ●Alk代表1-5個碳原子的烷基或烯基， ●n代表1-5的整數(shù)， ●m代表0-4的整數(shù)， ●R4和R5彼此獨自代表氫原子、1-5個碳原子的烷基或芐基， ●R6代表氫原子或1-5個碳原子的烷基， ●R7代表氫原子、1-5個碳原子的烷基或下式的基 ●-Alk-CONR4R5 ●-Alk-OR6 ●-Alk-NR4R5 ●-Ph，或 ●-CH2Ph，和 ●Ph代表任選地被一個或多個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基(其中R6如前面所定義)的基團取代的苯基； ●R1代表氫原子、鹵素原子、氰基、-COOR6基或下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-SO2-Alk ●-NH-CO-CF3 ●-NH-CO-Ph ●-NH-CO-Alk ●-NH-CO2-Alk ●-CONR4R5 ●任選地被一個或多個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷基、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代的苯基， ●有5個鏈節(jié)的雜芳基，它含有選自硫原子、氧原子或氮原子的雜原子，任選地含有第二個氮原子，所述雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷基、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代，或者 ●有6個鏈節(jié)的雜芳基，它含有1或2個氮原子，并任選地被一個或多個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷基、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代， 式中Alk、Ph、R4、R5和R6如前面所定義； ●R2和R3彼此獨自代表羥基、1-5個碳原子的烷氧基、氨基、-COOR6基、硝基或下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-CO-Alk ●-NH-CO-Ph ●-NH-CO2-Alk ●-NH-SO2-Alk ●-CO-NR4R5，或 ●-CO-NHOH 式中Alk、Ph、R4、R5和R6如前面所定義； 或者R2和R3與它們連接的苯環(huán)碳原子一起構(gòu)成有6個鏈節(jié)的碳環(huán)，它含有氮原子和如氧之類的其它雜原子。
式I化合物呈堿的形式或利用酸或堿成鹽，特別地利用在藥學上可接受酸或堿成鹽。這樣的加成鹽也是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物還可呈水合物或溶劑化物形式，即與一個或多個水分子或與溶劑的締合物或組合物形式。這樣一些水合物或溶劑化物也是本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明上下文中 -烷基直鏈或支鏈飽和脂族基團，可含有1-5個碳原子。作為實例可以列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基基團； -亞烷基直鏈或支鏈飽和二價如上所定義的烷基。作為實例可以列舉亞甲基、亞乙基和亞丙基； -烷氧基-O-烷基，式中烷基是如前面所定義的，可含有1-5個碳原子。作為實例可以列舉甲氧基、乙氧基和丙氧基； -鹵素原子氟、氯、溴或碘； -雜原子氮、氧或硫原子； -有5個鏈節(jié)的雜芳基含有5個鏈節(jié)和含有如前所定義的雜原子，還有任選地第二雜原子是氮原子的環(huán)狀芳族基團，所述芳族基團任選地被取代。作為實例，可以列舉噻吩基、呋喃基和吡咯基；和 -有6個鏈節(jié)的雜芳基含有6個鏈節(jié)和含有1或2個氮原子的環(huán)狀芳族基團，任選地被取代。作為實例可以列舉吡啶基。
在本發(fā)明化合物中，可列舉第二組式I化合物，式中 ●R，在咪唑并[1，5-a]吡啶的6、7或8位上，代表氫原子、1-5個碳原子的烷基、1-5個碳原子的烷氧基、羥基、-COOR6基或下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-SO2-Alk ●-NH-CO-Alk ●-NR6-CO2-Alk ●-O-Alk-COOR6 ●-O-Alk-NR4R5 ●-O-CH2-Ph ●-CO-NR4R5，或 ●-CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6 式中Alk、Ph、R4、R5、R6、R7和m如前面所定義； ●R1代表氫原子、鹵素原子、氰基、-COOR6基或下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-SO2-Alk ●-NH-CO-CF3 ●-NH-CO-Ph ●-NH-CO-Alk ●-CO-NR4R5 ●苯基，它任選地被一個或兩個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代； ●有5個鏈節(jié)的雜芳基，它含有選自硫原子、氧原子或氮原子的雜原子，任選地含有第二個氮原子，所述雜芳基任選地被一個或兩個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷基、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代，或 ●有6個鏈節(jié)的雜芳基，它含有1或2個氮原子，任選地被一個或兩個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷基、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代， 其中Alk、Ph和R6如前面所定義； ●R2和R3彼此獨自代表1-5個碳原子的烷氧基、-COOR6基、氨基、硝基或下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-CO-Alk ●-NH-CO-Ph ●-NH-SO2-Alk 式中Alk、Ph、R4、R5和R6如前面所定義。
在第二組本發(fā)明化合物中，可特別地列舉這些化合物，式中R7代表氫原子、1-5個碳原子的烷基或下式-Alk-OR6或-CH2-Ph的基。
在第二組本發(fā)明化合物中，還可列舉這些化合物，式中m＝0或1。
在本發(fā)明化合物中，可列舉第三組式I化合物，式中 ●R，在咪唑并[1，5-a]吡啶的6、7或8位上，代表氫原子、1-5個碳原子的烷氧基、羥基、-COOR6基或下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-SO2-Alk ●-NH-CO-Alk ●-NR6-CO2-Alk ●-O-Alk-COOR6 ●-CO-NR4R5，或 ●-CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6 式中m代表0或1，R7代表氫原子、1-5個碳原子的烷基或式-Alk-OR6或-CH2-Ph基，并且Alk、R4、R5和R6如前面所定義； ●R1代表氫原子、鹵素原子、氰基、-COOR6基或下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-SO2-Alk ●-NH-CO-Ph ●-NH-CO-Alk ●苯基，它任選地被一個或兩個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代， ●選自噻吩基、呋喃基和吡咯基的雜芳基，所述雜芳基任選地被一個或兩個選自1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代，或 ●吡啶基，任選地被一個或兩個選自1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代；式中Alk、Ph、R4和R6如前面所定義； ●R2和R3彼此獨自代表1-5個碳原子的烷氧基、-COOR6基、硝基、氨基、或式-NH-CO-Alk、-NH-CO-Ph或-NH-SO2Alk的基；式中Alk、Ph和R6如前面所定義。
在如上所定義的所有本發(fā)明式I化合物中，可以特別地列舉這些化合物，式中R2代表1-5個碳原子的烷氧基或-COOR6基，其中R6是如前面所定義的。
在如上所定義的所有本發(fā)明式I化合物中，還可以列舉這些化合物，式中R3代表硝基、氨基或式-NH-CO-Alk、-NH-CO-Ph或-NH-SO2Alk的基，其中Alk和Ph如前面所定義。有利地，R3代表氨基。
在本發(fā)明的化合物中，可以列舉第四組式I化合物，式中 ●R，存在于咪唑并[1，5-a]吡啶的6、7或8位上，代表氫原子、羥基、-COOR6基或下式的基 ●-O-Alk-COOR6 ●-CO-NR4R5，或 ●-CO-NH-CH(R7)-COOR6 式中R7代表氫原子、1-5個碳原子的烷基或式-Alk-OR6的基，并且Alk、R4、R5和R6如前面所定義； ●R1代表氫原子、鹵素原子、-COOR6基或下式的基 ●-NH-CO-Ph ●苯基，它任選地被一個或兩個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代，或 ●噻吩基，任選地被一個或兩個選自1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代， 式中Ph和R6如前面所定義； ●R2代表1-5個碳原子的烷氧基或-COOR6基，其中R6是如前面所定義的；和 ●R3代表氨基。
在本發(fā)明的化合物中，可以特別地列舉以下化合物 -2-氨基-5-{(咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)羰基}苯甲酸； -2-氨基-5{[1-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]羰基}苯甲酸； -2-氨基-5{[1-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]羰基}苯甲酸； -(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-溴代咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮； -3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-羧酸； -5-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)]噻吩-2-羧酸； -3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-1-羧酸； -N-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-3-甲氧基苯甲酰胺； -3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸； -3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸； -3-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]苯甲酸 -(4-氨基-3-甲氧基苯基)[1-(3-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮； -3-{3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?-7-[(甲基氨基)羰基]咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基}苯甲酸； -(4-氨基-3-甲氧基苯基)(8-羥基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮； -(4-氨基-3-甲氧基苯基)(7-羥基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮； -{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]氧基}-乙酸； -3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?-1-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸； -N-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]羰基}-D-丙氨酸甲酯； -N-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基]羰基}-L-絲氨酸。
在下文中，根據(jù)不同取代基R、R1、R2和R3的含義，式I化合物稱作Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Is、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、It、Iu、Iv、Iw、Ix、Iy、Iz和Iz′。
本發(fā)明還涉及式I化合物的制作方法，其特征在于 A)式II化合物
式中，R是如式I化合物所定義的，而R不是能與式III化合物反應的基，如羥基、羧基或基-NR4R5，并且R不是基-NH-CO2R6或基-CONR4R5，R1有利地代表氫原子， 與式III化合物縮合
式中，X代表鹵素原子，R2和R3彼此獨自代表1-5個碳原子的烷氧基、硝基或-COOR6基，其中R6代表1-5個碳原子的烷基，得到 -式Ia化合物，它是式中R2或R3代表硝基的式I化合物，或 -式Ib化合物，它是式中R2或R3代表-COOR6基(其中R6代表1-5個碳原子的烷基)的式I化合物， 然后 a)式Ia化合物進行還原反應，得到式Id化合物
式(I)化合物，其中R2或R3＝NH2 式中，R和R1是如式Ia化合物所定義的，并且R2或R3代表氨基； 然后，式Id化合物進行烷化、?；蚧酋；磻玫绞絀g化合物
式(I)化合物，其中R2或R3＝NR4R5、NHCO-Alk、 NHCO2-Alk或NHSO2-Alk 式中，R和R1是如式Id化合物所定義的，并且R2或R3代表基-NR4R5、-NHCOAlk、-NHCO2Alk或-NHSO2Alk； b)或者式Ib化合物進行皂化反應，得到式Ie化合物
式(I)化合物，其中R2或RR3＝CO2H 式中，R和R1是如式Ib化合物所定義的，并且R2或R3代表羧基， 然后，可以在根據(jù)《四面體通信》(Tetrahedron Letters)；(1975)，14，1219-1222中描述的操作方式，在如三乙胺之類的堿存在下，例如使用BOP試劑[苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鹽]活化羧基官能之后，式Ie化合物進行偶聯(lián)反應，然后添加式HNR4R5胺或羥基胺，得到式Ih化合物
式(I)化合物，其中R2或R3＝CONR4R5或CONHOH 式中，R和R1是如式Ie化合物所定義的，并且R2或R3代表基-CONR4R5或-CONHOH； 或者 B)如前面部分A)中所定義的式II化合物與式III′化合物進行縮合，
式中，X代表鹵素原子，R2′和R3′與它們連接的苯環(huán)碳原子一起構(gòu)成有6個鏈節(jié)的碳環(huán)，它含有氮原子和如氧之類的其它雜原子，得到式Ic化合物
式中，R和R1是如式II化合物所定義的，所述的式Ic化合物然后進行醇解反應，得到式If化合物
式中，R和R1是如式II化合物所定義的，并且R6是如式I化合物所定義的， 然后，If化合物可以進行皂化，得到式Id或Ie化合物，式中R和R1是如式II化合物所定義的，R2代表基-COOH，R3代表基-NH2； 或 C)如前面部分A)中得到的式I化合物，式中R1代表氫原子，進行溴化反應，得到式Ii化合物
式中，R、R2和R3是如式I化合物所定義的(當R2和R3不一起構(gòu)成雜芳基時)，并且R1代表溴原子， 式Ii化合物，其中R不是溴原子或碘原子，然后可在鈀催化劑、配位體或堿存在下，進行 a)根據(jù)《四面體》(Tetrahedron.)；(2003)，59(22)，3925-3936描述的反應條件，用二苯甲酮亞胺進行亞胺化反應，接著進行酸解反應，得到式Ij化合物
式中，R、R2和R3是如式Ii化合物所定義的，并且R1代表基-NH2， b)或者根據(jù)J Med.Chem.；(2003)，46，265-283中描述的反應條件，用氰化鋅進行氰化反應，得到式Ik化合物
式中，R、R2和R3是如式Ii化合物所定義的，并且R1代表基-CN，-式Ik化合物然后可以進行堿解反應，得到式Im化合物
式中，R、R2和R3是如式Ik化合物所定義的，并且R1代表基-CONH2， -或者，在氯化氫氣體存在下，讓式Ik化合物與例如甲醇或乙醇之類的伯醇進行Pinner反應[The Chemistry of Amidines and Imidates；Patai，S.，Ed.；J.Wiley and SonsNew York，(1975)；385-489]，得到相應的酰亞胺酯，它通過酸解得到式In化合物
式中，R、R2和R3是如式Ik化合物所定義的，并且R1代表基-CO2Alk， 式In化合物本身可進行皂化反應，得到式Io化合物
式中，R、R2和R3是如式Ik化合物所定義的，并且R1代表基-CO2H， c)根據(jù)《Synth.Commun.》；(1981)，第11期，第513頁中描述的條件，用苯基硼或雜芳基硼衍生物進行Suzuki反應，得到式Is化合物
式中，R、R2和R3是如式Ii化合物所定義的，并且R1代表取代苯基或任選被取代的有5或6個鏈節(jié)的雜芳基； 或 D)式Ij化合物，其中R1代表氨基，進行?；磻蚧酋；磻?，得到式Ip化合物
式(I)化合物，其中R1＝NHCO-Alk、NHCO-Ph、NHCOCF3、NHCO2-Alk或NHSO2-Alk 式中，R、R2和R3是如式Ij化合物所定義的，并且R1代表基-NHCOAlk、-NHCO2Alk、-NHSO2Alk、-NHCOPh或-NHCOCF3， 式中Alk和Ph是如式I化合物所定義的， 式Ip化合物，式中R1代表基-NHCOCF3，本身可以進行烷化反應，接著去保護反應，任選地接著其它烷化反應，得到式Iq化合物
式中，R、R2、R3是如所式Ij化合物定義的，并且R4和R5是如式I化合物所定義的； 或者 E)式Ir化合物，式中R代表基-CO2R6，R6代表基Alk，如部分A)中前面得到的(即利用式(II)化合物(其中R＝-COOAlk)與式(III)化合物的?；饔?，進行酸解或堿解反應，得到式It化合物
式中，R1、R2、R3是如式Ir化合物所定義的，并且R代表基-COOH， 式It化合物可以然后進行 a)用例如BOP反應劑[苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟酸鹽]對羧基官能活化之后，在如三乙胺之類的堿存在下，根據(jù)《四面體通信》(Tetrahedron Letters)；(1975)，14，1219-1222中描述的操作方式，進行偶聯(lián)反應，然后添加式HNR4R5胺或式H2N-CH(R7)-(CH2)m-COOR6胺(其中R6代表基Alk)，得到式Iu化合物
式(I)化合物，其中R＝CONR4R5或CONH-CH(R7)-(CH2)m-CO2R6 式中，R1、R2、R3是如式It化合物所定義的， 并且當R是基-CONH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6，其中R6代表如式I化合物所定義的基Alk時，化合物可以進行皂化，得到式Iu化合物，其中R是基-CONH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6，其中R6代表氫原子，R1、R2、R3是如前面所定義的， b)或者根據(jù)《合成》(Synthesis)；(1990)，295-299中描述的操作方式，利用二苯基磷酰疊氮的作用，在三乙胺存在下，在回流下，在如甲苯之類的惰性溶劑中，進行Curtius重排，然后添加式Alk-OH的醇，得到式Iv化合物
式中，R1、R2、R3是如式It化合物所定義的，并且R代表基-NHCO2Alk， 式Iv化合物，其中R代表基-NH-CO2-Alk，其中Alk代表基-tBu，然后可產(chǎn)生式Iw化合物，式中R1、R2、R3、R4、R5是如式I化合物所定義的
-通過在酸性介質(zhì)中去保護，得到式Iw化合物，其中R代表基-NH2， -通過烷化，接著去保護和任選的第二次烷化，可得到式Iw化合物，其中R代表基-NR4R5， 式Iw化合物，其中R代表基-NH2，然后可以進行酰化，或進行磺酰化，得到式Ix化合物
式(I)化合物，其中R＝NHCO-Alk或NHSO2-Alk 式中，R1、R2、R3是如式Iw化合物所定義的，并且R代表基-NHCOAlk或-NHSO2AlK； 或者 F)式Iy化合物
式中，R代表基-O-芐基，并且R1、R2和R3是如式I化合物所定義的，進行去芐基化反應，例如利用水合肼的作用，在如甲醇之類的質(zhì)子溶劑中，在鈀/碳存在下，得到式Iz化合物
式中，R1、R2和R3是式Iy化合物所定義的，并且R代表羥基，當R2或R3代表硝基官能時，得到式Id化合物，式中R2或R3代表基NH2，R1是如式I化合物所定義的， 式Iz化合物，然后在室溫下，在如二甲基甲酰胺之類的極性溶劑中，在堿金屬碳酸鹽存在下，利用烷基鹵的作用，進行選擇性的O-烷化反應，得到式Iz′化合物
式I化合物，其中R＝O-Alk、O-(CH2)n-Ph、 O-Alk-NR4R5或O-Alk-CO2R6 式中，R1、R2、R3是如式Iz化合物所定義的， 當R是基-O-Alk-COOR6，其中R6代表如式I化合物所定義的基Alk時，化合物可能進行皂化，得到式Iz′化合物，其中R是基-O-Alk-COOR6，其中R6代表氫原子，并且R1、R2、R3是如前面所定義的。
本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)員知道如何利用如上所述的和下面的流程

圖1-6中舉例說明的各種反應，得到式I化合物，同時考慮到位于分子上的能反應的各個基。
在流程圖1-6中，起動化合物和反應物，當沒有描述其制備方法時，是可從市場上購得的或者是在文獻中描述的，或者可以根據(jù)文獻中描述的方法或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備得到。
上述不同的可供選擇方法A、B、C、D、E或F各自代表以下的流程圖1、2、3、4、5和6。
流程圖1
流程圖2
流程圖3
流程圖4
流程圖5
流程圖6
使用適當被取代的2-氨甲基吡啶，采用文獻中的已知方法，根據(jù)《J.Chem.Soc.》；(1955)，2834-2836中描述的以下反應流程圖，得到式II化合物，特別地當R1＝H時
還可列舉三個描述咪唑并[1，5-a]吡啶合成的專利申請WO03/070732、WO 04/064836和WO 04/046133。
利用亞硫酰氯與相應苯甲酸的作用，其中苯甲酸是可從市場上購得的或是文獻中描述的，得到式III化合物，其中R2和R3相同或不同，具有如式Ia或Ib化合物所述的相同含義，并且X代表氯原子。
利用亞硫酰氯與文獻中描述相應酸的作用，可以得到式III′化合物，式中R′2和R′3與它們連接的苯環(huán)碳原子一起構(gòu)成有6個鏈節(jié)的碳環(huán)，它含有氮原子和如氧之類的其它雜原子，X代表氯原子?？梢粤信e例如4-氧代-2-苯基-4H-3，1-苯并嗪-6-羧酸，它是根據(jù)法國專利FR2333511描述的方法制備的，它用亞硫酰氯處理得到相應的?；龋糜谑故絀I化合物?；?，得到式Ic化合物。
本發(fā)明的式I化合物是FGF-1和-2的強拮抗劑。已經(jīng)活體外證明，它們具有由分化內(nèi)皮細胞形成新血管的抑制能力，以及CD34+CD133+成年人骨髓細胞分化成內(nèi)皮細胞的阻斷能力。而且，已活體內(nèi)證明了它們具有病理血管生成的抑制能力。此外，已證明了式I化合物是FGF-I受體的強拮抗劑。
一般而言，在癌細胞生長刺激失調(diào)現(xiàn)象中，通過自分泌、旁分泌或并列分泌，以重要方式涉及FGFs受體。此外，F(xiàn)GFs受體影響腫瘤血管生成，這同時對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移現(xiàn)象起決定作用。
血管生成是由先有血管或由骨髓細胞運動和分化生成新毛細血管的過程。因此，在腫瘤新血管生成過程中同時觀察到內(nèi)皮細胞不受控制的增生和由骨髓的血管生成運動。在活體外和活體內(nèi)都已顯示幾個生長因子刺激內(nèi)皮增生，特別地受體FGF-1或a-FGF和受體FGF-2或b-FGF。這兩個因子通過培養(yǎng)中的內(nèi)皮細胞和活體內(nèi)新血管生成誘發(fā)蛋白酶增生、轉(zhuǎn)移和產(chǎn)生。通過兩類受體，具有酪氨酸激酶活性的高親和力受體(FGFs)，和位于細胞表面和細胞外基質(zhì)中的肝素硫酸蛋白聚糖類低親和力受體(HSPGs)，a-FGF和b-FGF受體與內(nèi)皮細胞相互作用。同時大量描述了這兩種因子對內(nèi)皮細胞的旁分泌作用，a-FGF和b-FGF還可能介入通過自分泌過程的這些細胞。因此，a-FGF和b-FGF及其受體在目的在于抑制這些血管生成過程的治療中是高度相關(guān)的靶(Keshet E，Ben-Sasson S.A.，《J.Clin.Invest》，(1999)，第501期，第104-1497頁；Presta M，Rusnati M，Dell′Era P，Tanghetti E，Urbinati C，Giuliani R等人，New YorkPlenum Publishers，(2000)，第7-34頁；Billottet C，Janji B，Thiery J.P.，《Jouanneau J，Oncogene》，(2002)第21期，第8128-8139頁)。
此外，目的在于確定在不同種類腫瘤細胞上因a-FGF和b-FGF及其受體(FGFs)表達的系統(tǒng)研究證明，這兩種因子的細胞反應在大多數(shù)所研究人腫瘤細胞系中起作用。這些結(jié)果支持a-FGF和b-FGF拮抗劑還可以抑制腫瘤細胞增生的假設(Chandler LA，Sosnowski BA，Greenlees L，Aukerman SL，Baird A，Pierce GF.，《Int.J.Cancer》，(1999)，第58期，第81-451頁)。
a-FGF和b-FGF在前列腺細胞的生長和維持中起重要作用。已證明，在動物模型和人類中，這些因子的細胞反應變化在前列腺癌的進展中起關(guān)鍵性作用。事實上，在這些病理中，人們同時記錄到由腫瘤中的成纖維細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生a-FGF和b-FGF的增加，和FGF受體在腫瘤細胞中的表達增加。因此，發(fā)生前列腺癌細胞的旁分泌刺激，這個過程應是這個病理的主要組成部分。具有FGFs受體拮抗活性的化合物，例如本發(fā)明的化合物，在這些病理中可以是一種選擇治療(Giri D，RopiquetF.，《Clin.Cancer Res.》，(1999)，第71期，第5-1063頁；Doll JA，Reiher FK，Crawford SE，Pins MR，Campbell SC，Bouck NP.，《前列腺》(Prostate)，(2001)，第305期，第49-293頁)。
幾項研究表明，a-FGF和b-FGF及其受體FGFRs同時存在于人乳腺腫瘤細胞系(特別地MCF7)和腫瘤活組織檢查中。這幾個因子是在這種病理中出現(xiàn)引起強轉(zhuǎn)移的非常強烈的表型的原因。因此，具有FGFRs受體拮抗活性的化合物，如式I化合物，在這些病理中可以是一種選擇治療(Vercoutter-Edouart A-S，Czeszak X，Crépin M，Lemoine J，Boilly B，Le Bourhis X等人，《Exp.Cell Res.》，(2001)，第262期，第59-68頁)。
這些癌性黑色素瘤是有高轉(zhuǎn)移頻率的腫瘤，它們非常耐各種不同的化療治療。血管生成過程在癌性黑色素瘤的發(fā)展中起決定作用。此外，已證明，轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的可能性隨原發(fā)性腫瘤血管生成增加而大大增加。黑色素細胞產(chǎn)生并分泌不同的血管生成因子，其中包括a-FGF和b-FGF。此外，已證明，可溶性FGF-1受體抑制這兩種因子的細胞作用活體外阻斷黑色素瘤腫瘤細胞增殖和存活，活體內(nèi)阻斷腫瘤發(fā)展。因此，具有FGFs受體的拮抗活性的化合物，如本發(fā)明的化合物，可以在這些病理中是選擇治療(Rofstad EK，Halsor EF.，Cancer Res.》，(2000)；Yayon A，Ma Y-S，Safran M，Klagsbrun M，Halaban R.，《癌基因》(Oncogene)，(1997)，第14期，第2999-3009頁)。
這些神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞在活性外和活體內(nèi)產(chǎn)生a-FGF和b-FGF，并在其表面具有不同的FGFs受體。因此，這暗示，由于自分泌和旁分泌作用，這兩個因子在這類腫瘤發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。此外，如同大多數(shù)實體瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)展和它們誘發(fā)轉(zhuǎn)移的能力，特別取決于原發(fā)性瘤中的血管生成過程。還證明，F(xiàn)GF-1受體反義阻斷人的星形細胞瘤增殖。此外，描述了萘磺酸鹽衍生物抑制活體外a-FGF和b-FGF細胞作用和活體內(nèi)由這些生長因子誘發(fā)的血管生成。腦內(nèi)注射這些化合物會誘發(fā)非常顯著增加細胞凋亡，血管生成嚴重減少表現(xiàn)在鼠內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤相當大地消退。因此，具有a-FGF和/或b-FGF和/或受體FGFs拮抗活性的化合物，如本發(fā)明的化合物，可以在這些病理中是一種選擇治療(Yamada SM，Yamaguchi F，Brown R，Berger MS，Morrison RS，《Glia》，(1999)，第76期，第28-66頁；Auguste P，Gürsel DB，Lemière S，Reimers D，Cuevas P，Carceller F等人，《Cancer Res.》，(2001)，第26期，第61-1717頁)。
近來，有文獻記載前血管生成劑在白血病和淋巴瘤中的潛在作用。事實上一般而言，涉及在這些病理中細胞克隆可能或者自然地被免疫系統(tǒng)破壞，或者在血管生成表型中突然轉(zhuǎn)變，這有利于它們存活，從而有利于它們增殖。這種表型變化是由血管生成因子過表達引起的，特別地是由巨噬細胞和/或這些因子由細胞內(nèi)基質(zhì)轉(zhuǎn)移引起的(Thomas DA，Giles FJ，Cortes J，Albitar M，Kantarjian HM.，《Acta Haematol》，(2001)，第207期，第106-190頁)。在血管生成因子中，已在為數(shù)眾多的淋巴母細胞和造血腫瘤細胞系中檢測到b-FGF。這些受體FGFs也存在于大多數(shù)這些細胞系中，表明誘發(fā)這些細胞增殖的a-FGF和b-FGF可能自分泌細胞作用。此外，還報告了由于旁分泌作用，骨髓血管生成是與其中某些病理發(fā)展相關(guān)的。
更特別地，已證明，在CLL(慢性淋巴細胞白血病)細胞中，b-FGF誘發(fā)抗細胞凋亡蛋白(Bc12)表達增加，因此導致這些細胞存活增加，從而大量參與它們癌變。此外，在這些細胞中測定的b-FGF水平與該疾病的臨床進展階段與這種病理采用化療的抗性是非常相關(guān)的。因此，具有FGFs受體的拮抗活性化合物，如本發(fā)明的化合物，可以或者單獨，或者與氟達拉賓或其它這種病理活性產(chǎn)品并用的一種選擇治療(ThomasDA，Giles FJ，Cortes J，Albitar M，Kantarjian HM.，Acta Haematol，(2001)，第207期，第106-190；Gabrilove JL，《腫瘤學家》(Oncologist)，(2001)，第6期，第4-7頁)。
在CML(慢性粒單核細胞白血病)中，在骨髓血管生成過程與“髓外疾病”之間存在一種相關(guān)性。各種研究證明，抑制血管生成，特別地使用具有FGFs受體拮抗活性的化合物抑制血管生成，是這種病理的一種選擇治療。
血管平滑肌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移有助于動脈內(nèi)膜增生，從而在動脈粥樣硬化和在血管成形術(shù)與動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后的再狹窄中起主要作用。
活體內(nèi)研究表明，由“球囊損傷”造成的頸動脈損傷后，局部產(chǎn)生a-FGF和b-FGF。在這同一模型中，中和抗FGF2的抗體可抑制血管平滑肌細胞的增殖，從而減少內(nèi)膜肥厚。
與例如saporin之類的分子相連的融合蛋白FGF2抑制活體外血管平滑肌細胞增生和活體內(nèi)內(nèi)膜肥厚(Epstein CE，Siegall CB，Biro S，F(xiàn)uYM，F(xiàn)itzGerald D.，《Circulation》，(1991)，第87期，第84-778頁；Waltenberger J.，《Circulation》，(1997)，第96-4083頁)。
因此，在治療與血管平滑肌細胞增殖相關(guān)的病理中，F(xiàn)GFs受體拮抗劑，如本發(fā)明的化合物，是一種或者單獨，或者與在這些病理中涉及其它生長因子的拮抗化合物(如PDGF)并用的一種選擇治療，這些病理例如是動脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后再狹窄或安裝血管內(nèi)修補物(支架)或在冠狀動脈搭橋術(shù)時再狹窄。
對由壓力或容量過載誘發(fā)心室壁壓力反應時出現(xiàn)心臟肥大。這種過載可以是大量病理生理學狀況(像高血壓、AC(主動脈縮窄)、心肌梗塞和各種血管紊亂)的結(jié)果。這種病理的結(jié)果是形態(tài)學、分子和官能的變化，如心肌細胞肥大、基質(zhì)蛋白聚集和胚胎基因重新表達。在這個病理中涉及了b-FGF。事實上，往初生鼠的心肌細胞培養(yǎng)物里添加b-FGF，改變了與收縮蛋白對應的基因表達譜，得到胚胎類的基因譜。補充地，成年鼠肌細胞在b-FGF的作用下顯示出肥大反應，這個反應被抗b-FGF中和抗體阻斷。敲除b-FGF的轉(zhuǎn)基因小鼠進行的活體內(nèi)實驗表明，b-FGF在這個病理中是心肌細胞肥大的主要刺激因子(Schultz JeJ，Witt SA，Nieman ML，Reiser PJ，Engle SJ，Zhou M等人，《J.Clin.Invest》，(1999)，第19期，第104-709頁)。
因此，一種具有FGFs受體的拮抗活性的化合物，如本發(fā)明的化合物，是一種治療心功能不全和與心肌組織變性有關(guān)任何其它病理的選擇治療。這種治療可單獨進行，或者與現(xiàn)有治療(β-阻滯藥、利尿劑、血管緊張素、抗心律失常劑、鈣拮抗藥、抗血栓藥等)并用。
由糖尿病造成的血管病的特征在于血管反應性和血液流動性變化，高滲透性、加劇增殖反應和基質(zhì)蛋白沉積增加。更確切地，a-FGF和b-FGF存在于患糖尿病視網(wǎng)膜病的病人視網(wǎng)膜前膜中，存在于下面毛細血管膜中，患增殖性視網(wǎng)膜病的病人玻璃體液中。能同時與a-FGF和b-FGF連接的可溶性FGF受體，在與糖尿病相關(guān)的血管紊亂中發(fā)展(Tilton RG，Dixon RAF，Brock TA.，《Exp.Opin.Invest.Drugs》，(1997)，第84期，第6-1671頁)。因此，具有FGF受體拮抗活性的如式I化合物之類的化合物是一種選擇治療，它或者單獨使用，或者與在如VEGF的這些病理中涉及的其它生長因子拮抗化合物并用。
類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種具有未知病因?qū)W的慢性病。而它影響大量器官，RA的最嚴重形式是關(guān)節(jié)滑液炎癥迅速蔓延，導致它們受到損傷。血管形成似乎嚴重影響了這種病理的發(fā)展。因此，在患RA的病人的滑液組織和關(guān)節(jié)液中已檢測到a-FGF和b-FGF，表明這種病理開始和/或發(fā)展中涉及了這種生長因子。在小鼠中的AIA(佐劑誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎模型)中，已證明b-FGF過表達增加了疾病的嚴重性，而抗b-FGF中和抗體阻斷了RA的發(fā)展(Yamashita A，Yonemitsu Y，Okano S，Nakagawa K，Nakashima Y，Irisa T等人，《J.Immunol》，(2002)，第57期，第168-450頁；Manabe N，Oda H，Nakamura K，Kuga Y，Uchida S，Kawaguchi H，《Rheumatol》，(1999)，第20期，第38-714頁)。因此，本發(fā)明化合物是這種病理的選擇治療。
還描述了具有促血管生成活性的生長因子(如FGF1和2)的水平，在骨關(guān)節(jié)炎病人的滑液中得到大大增加。在這類病理中，記錄了促血管生成與抗血管生成因子之間平衡的重大改變，導致新血管形成，因此非血管化結(jié)構(gòu)的血管生成，如關(guān)節(jié)軟骨或椎間盤。因此，血管生成是骨形成的關(guān)鍵因子(骨贅)，從而有助于該疾病的發(fā)展。此外，新血管的神經(jīng)支配也可能有助于與該病理有關(guān)的慢性病痛(Walsh DA.，《Curr OpinRheumatol.》，2004，Sep；16(5)609-15)。因此，本發(fā)明的化合物是一種這種病理的選擇治療。
IBD(炎癥性腸病)包括兩種形式的腸慢性炎癥UC(潰瘍性結(jié)腸炎)和克羅恩病(CD)。IBD的特征在于免疫功能障礙，表現(xiàn)為不適當產(chǎn)生炎性細胞因子，導致建立局部微管系統(tǒng)。這種炎性源的血管生成的結(jié)果是由血管收縮誘發(fā)的腸局部缺血。在患這些病理的病人中已測量b-FGF的高度循環(huán)和局部水平(Kanazawa S，Tsunoda T，Onuma E，Majima T，Kagiyama M，Kkuchi K.，《American Journal of Gastroenterology》，(2001)，第28期，第96-822頁；Thorn M，Raab Y，Larsson A，GerdinB，Hallgren R.，《Scandinavian Journal of Gastroenterology》，(2000)，第12期，第35-408頁)。在炎性血管生成模型中具有高抗血管生成活性的本發(fā)明化合物是一種這種病理的選擇治療。
時序和骨生成過程中涉及FGF-1、-2和-3受體。導致始終活化的FGFRs表達的突變與大量人類基因疾病有關(guān)，這些疾病表現(xiàn)為骨骼畸形，如Pfeiffer綜合征、Crouzon綜合征、Apert綜合征、Jackson-Weiss和Bear-Stevenson cutis gyrata。更特別地影響受體FGF-3的其中某些突變特別地導致軟骨發(fā)育不全(ACH)、軟骨發(fā)育不良(HCH)和TD(致死性發(fā)育不良)；ACH是侏儒癥的最常見形式。從生化觀點看，無配體時，受體二聚作用影響這些受體發(fā)生持續(xù)活化作用(Chen L，Adar R.，Yang X.Monsonego E.O.，LIC，Hauschka P.V，Yagon A.和Deng C.X.，(1999)，《The Journ.Of Clin.Invest》，第104卷，第11期，第1517-1525頁)。因此，具有b-FGF與受體FGF連接拮抗劑性，從而抑制受體二聚作用的本發(fā)明化合物，是一種這種病理的選擇治療。
此外，人們知道，該脂肪組織是其中一種稀有組織，在成人中它能生長和退化。這種組織高度血管化，非常稠密的微血管網(wǎng)絡圍繞著每個脂肪細胞。這些觀測結(jié)果得出抗血管生成劑對成人脂肪組織發(fā)展的影響。因此，在ob/ob鼠的藥理學模型中，血管生成抑制作用表現(xiàn)為鼠體重明顯降低(Rupnick MA等人，(2002)，《PNAS》，第99卷，第16期，第10730-10735頁)。因此，具有強抗血管生成活性的FGFs受體拮抗化合物是一種與肥胖癥有關(guān)病理的選擇治療。
本發(fā)明的化合物因其毒性低及其藥理學和生物學性質(zhì)而應用于治療任何具有高度血管化癌(肺、乳腺、前列腺、食道)或誘發(fā)轉(zhuǎn)移的癌(結(jié)腸、胃或黑色素瘤)或自分泌地對a-FGF或b-FGF敏感的癌，或者最后在淋巴瘤和白血病類病理學中。這些化合物是一種選擇治療，它或者單獨使用，或者與適當?shù)幕煵⒂?。本發(fā)明的化合物還用于治療心血管疾病，如動脈粥樣硬化、血管重建術(shù)后再狹窄，治療與其并發(fā)癥有關(guān)的疾病，這些并發(fā)癥是在安裝血管內(nèi)修補物和/或冠狀動脈搭橋術(shù)或其它血管移植物和心臟肥大或糖尿病的血管并發(fā)癥(如糖尿病視網(wǎng)膜病)后出現(xiàn)的。本發(fā)明的化合物也用于慢性炎癥，如風濕性關(guān)節(jié)炎或IBD。最后，本發(fā)明的化合物可用于治療軟骨發(fā)育不全(ACH)、軟骨發(fā)育不良(HCH)和TD(致死性發(fā)育不良)，還用于治療肥胖癥。
本發(fā)明的產(chǎn)品還用于治療黃斑變性，特別地與年齡相關(guān)的黃斑變性(或DMLA)。成年人視力下降的主要特點是新血管生成和后續(xù)出血，這些會造成眼部主要功能障礙，表現(xiàn)為過早失明。近來，對眼睛新血管生成現(xiàn)象所涉及的機理研究，能證明這些病理涉及促進血管生成因子。通過利用激光誘發(fā)脈絡膜新血管生成模型，能夠證實本發(fā)明的產(chǎn)品也能調(diào)節(jié)脈絡膜的新血管生成。
此外，本發(fā)明產(chǎn)品可用于治療或預防特別由于抗癌化療引起的血小板減少癥。事實上已證明本發(fā)明的產(chǎn)品能夠改進化療過程中循環(huán)血小板的水平。
因此，根據(jù)它的另一個方面，本發(fā)明的目的是藥物，它們含有式I化合物，或所述化合物與在藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，以及式I化合物的水合物或溶劑化物。
根據(jù)它的另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它們含有作為活性組分的式I化合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物，或所述化合物在藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥學上可接受的賦形劑。
根據(jù)期望的藥物劑型和給藥方式(例如口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、透粘膜、局部或直腸給藥)，所述的賦形劑選自本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地口服給藥。
在用于口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，這些活性組分可以與通常的藥物載體混合以單位劑型給藥。適當?shù)膯挝唤o藥劑型例如包括片劑，任選地可切割片劑，膠囊劑、粉劑、顆粒劑和口服液或懸液。
作為實例，本發(fā)明化合物的片劑單位給藥劑型可以含有以下組分 本發(fā)明化合物 50.0mg 甘露糖醇 223.75mg 交聯(lián)羥甲纖維素鈉 6.0mg 玉米淀粉 15.0mg 羥丙基甲基纖維素 2.25mg 硬脂酸鎂 3.0mg 本發(fā)明還涉及作為藥物的如前所述的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個目的是如上定義的式I化合物在制備用于治療需要FGFs調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個目的是如上定義的式I化合物在制備用于治療癌的藥物中的用途，這些癌特別地是具有高度血管生成的癌，如肺癌、乳腺癌、前列腺和食道癌，誘發(fā)轉(zhuǎn)移的癌，如結(jié)腸癌和胃癌，黑色素瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤和白血病。
本發(fā)明的式I化合物可以單獨給藥，或與一種或多種具有抗血管生成活性的化合物或者與一種或多種細胞毒素化合物(化療)并用給藥，還可以與放射治療并用。因此，本發(fā)明的另一個目的是如上定義的式I化合物與一種或多種活性組分和/或放射治療并用的用途。
本發(fā)明的另一個目的是如上定義的式I化合物在制備用于治療心血管疾病的藥物中的用途，這些心血管疾病是例如動脈粥樣硬化或血管重建術(shù)后再狹窄、安裝血管內(nèi)修補物和/或冠狀動脈搭橋術(shù)或心臟肥大其它血管移植物后出現(xiàn)的并發(fā)癥相關(guān)疾病，或糖尿病的血管并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病。
本發(fā)明的另一目的是如上定義的式I化合物在制備用于治療慢性炎癥疾病，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎或IBD的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個目的是如上定義的式I化合物在制備用于治療骨關(guān)節(jié)炎、軟骨發(fā)育不全(ACH)、軟骨發(fā)育不良(HCH)和TD(致死性發(fā)育不良)的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個目的是如上定義的式I化合物在制備用于治療肥胖癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個目的是如上定義的式I化合物在制備用于治療黃斑變性，如年齡相關(guān)性黃斑變性(DMLA)的藥物中的用途。
本發(fā)明組合物口服給藥的推薦劑量是0.01-700mg?？赡苡袆┝炕蚋呋虻投己线m的情況；這樣一些劑量都不超出本發(fā)明的范圍。根據(jù)慣例，每個病人的合適劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、所述病人的體重和反應，以及疾病發(fā)展程度確定。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明還涉及上述疾病的治療方法，它包括讓病人服用有效劑量的本發(fā)明化合物，或在藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
下述實施例描述了某些本發(fā)明的化合物的制備。這些實施例是非限制性的，僅用于說明本發(fā)明。
這些產(chǎn)品和中間產(chǎn)物的制備沒有進行解釋時，它們是從文獻或市場上知道的。制備式I化合物時使用的某些中間產(chǎn)物也可以用作式I的最終產(chǎn)品，以及應在下面給出實施例中體現(xiàn)出來。類似地，某些本發(fā)明的式I化合物可以用作制備本發(fā)明式I其它化合物的中間產(chǎn)物。
在下文中 -BOC叔丁基氧基羰基。
-BOP苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸鹽。
-DMSO二甲基亞砜。
-使用BRUKER Avance 250MHz、300MHz和400MHz儀器測定NMR譜。
-使用BUCHI型B-540儀器測定熔點。
-M.S.質(zhì)譜，使用AGILENT MSD1儀器測定。
合成的中間產(chǎn)物的制備 制備I 咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯的合成 往在5ml二甲基甲酰胺和5ml甲苯混合物中的570mg(3.52mmol)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸[在《Bioorg.Med.Chem.Lett.》；(2002)，12(3)，465-470中描述的]里，添加3.37ml(14.06mmol)N，N-二甲基甲酰胺乙酸二叔丁酯，在90℃下加熱6小時。再往該反應介質(zhì)添加3.37ml(14.06mmol)N，N-二甲基甲酰胺乙酸二叔丁酯，再在90℃下加熱4小時。該反應介質(zhì)倒入水中，用乙酸乙酯提取。有機相進行傾析，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。該產(chǎn)物用二氧化硅床過濾進行純化，用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2)洗脫。蒸發(fā)后得到580mg淺灰褐色粉末。熔點77℃；1H NMR(d6-DMSO)1.59(9H，s)；7.71(1H，d)；7.36(1H，s)；7.58(1H，d)；8.56(1H，s)；9.03(1H，s) 制備II 7-(芐氧基)咪唑并[1，5-a]吡啶的制備 步驟A 4-(芐氧基)-2-(氯甲基)吡啶 往在46ml二氯甲烷中的2g(9.29mmol)[4-(芐氧基)吡啶-2-基]甲醇[在《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)；(1996)，61(8)，2624中描述]里，添加1.76ml(24.16mmol)亞硫酰氯。該反應介質(zhì)在室溫下攪拌18小時，然后減壓濃縮。得到的殘留物溶于碳酸鈉飽和水溶液，再用二氯甲烷提取。
有機相用硫酸鈉干燥，再減壓濃縮。收集2.1g栗色油。質(zhì)譜(ES+模式)MH+＝234 步驟B 1-[4-(芐氧基)吡啶-2-基]甲胺 往在60ml二氯甲烷中的2.1g(8,99mmol)4-(芐氧基)-2-(氯甲基)吡啶(步驟A中描述的)里，添加1.5g(10.78mmol)六亞甲基四胺，再添加1.3g碘化鈉。該反應介質(zhì)加熱回流12小時，然后減壓濃縮。得到的殘留物溶于45ml甲醇。添加7.5ml(89.90mmol)12N鹽酸溶液。該反應介質(zhì)加熱回流16小時。添加乙醚后，得到的沉淀物進行過濾，然后溶于碳酸鈉飽和水溶液。水相用乙酸乙酯提取，用硫酸鈉干燥，再減壓濃縮。收集1.1g淺灰褐色油。質(zhì)譜(ES+模式)MH+＝215 步驟C 在16ml甲酸中的0.7g(3.27mmol)1-[4-(芐氧基)吡啶-2-基]甲胺(步驟B中描述的)加熱回流5小時。該反應介質(zhì)進行減壓濃縮。得到的殘留物溶于7ml 1，2-二氯乙烷中。添加溶于7ml 1，2-二氯乙烷中的0.6ml(6.54mmol)磷酰氯。加熱回流4小時后，該反應介質(zhì)減壓濃縮，再溶于二氯甲烷中。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。收集0.97g栗色油。
質(zhì)譜(ES+模式)MH+＝225；1H NMR(d6-DMSO)5.092(2H，s)；6.44-6.47(1H，m)；7.07(1H，m)；7.08(1H，s)；7.37-7.49(5H，m)；8.17(1H，s)；8.23-8.27(1H，m) 制備III 8-(芐氧基)咪唑并[1，5-a]吡啶的合成 使用2.8g(13.25mmol)1-[3-(芐氧基)吡啶-2-基]甲胺[在《無機化學》(Inorg.Chem.)；(2003)，42(14)，4401中描述]，通過用甲酸的?；饔?，然后通過與磷酰氯反應進行環(huán)化，按照與制備II(步驟C)相同的操作方式制備該化合物。得到1.74g栗色油。
質(zhì)譜(ES+模式)MH+＝225；1H NMR(d6-DMSO)5.26(2H，s)；6.21-6.28(1H，m)；6.55-6.60(1H，m)；7.28-7.52(6H，m)；7.96-7.99(1H，m)；8.35(1H，s) 實施例 實施例1 (咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮 往溶于100ml 1，2-二氯乙烷中的3g(0.025mol)咪唑并[1，5-a]吡啶[在《J.Chem.Soc.》；(1955)，2834-2836中描述]里，添加11.5g(0.053mol)3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯和7.8ml(0.056mol)三乙胺。在室溫下攪拌2小時。該反應介質(zhì)減壓濃縮，然后溶于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液中。有機相進行傾析，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘留物溶于二氯甲烷，采用硅膠床過濾進行純化。蒸發(fā)后，收集7.1g黃色固體。熔點183℃；1H NMR(d6-DMSO)4.01(3H，s)；7.35-7.40((1H，m)；7.47-7.54(1H，m)；7.97(1H，s)；8.06-8.11(3H，m)；8.15(1H，s)；9.77(1H，d)。
實施例2-4 根據(jù)實施例1描述的操作方式進行制備，使用3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯，通過適當取代的咪唑并[1，5-a]吡啶酰基化，合成出下表I中描述的式Ia化合物(在國際專利申請WO 04/046133和WO 03/070732中描述)。
表I 表I中實施例2-8的NMR列于下表I′中 表I′ 實施例9 5-[(咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-硝基-苯甲酸甲酯 往溶于100ml 1，2-二氯乙烷中的1.3g(0.01 1mol)咪唑并[1，5-a]吡啶[《J.Chem.Soc.》；(1955)，2834-2836中描述的]里，添加5.6g(0.023mol)5-(氯羰基)-2-硝基苯甲酸甲酯和3.4ml(0.024mol)三乙胺。在室溫下攪拌4小時。該反應介質(zhì)減壓濃縮，然后溶于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液中。有機相進行傾析，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。該產(chǎn)物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷洗脫。蒸發(fā)后，收集3.1g黃色固體。熔點151℃；1H NMR(d6-DMSO)3.92(3H，s)；7.39-7.42(1H，m)；7.50-7.54(1H，m)；8.00(1H，s)；8.10(1H，d)；8.25(1H，d)；8.69(1H，d)；8.76(1H，s)；9.78(1H，d) 實施例10 3-[3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯甲酰基]咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯 按照與實施例9描述的相同方式，在三乙胺存在下，使用5-(氯羰基)-2-硝基苯甲酸甲酯，通過咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯的苯甲?；?，得到該化合物。得到黃色固體。熔點170℃；1H NMR(d6-DMSO)1.63(9H，s)；3.89(3H，s)；7.76(1H，d)；8.05(1H，s)；8.12(1H，d)；8.26(1H，d)；8.70(1H，d)；8.77(1H，s)；10.25(1H，s) 實施例11 3-[3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯甲?；鵠咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸 往在2ml二氯甲烷中的610mg(1.43mmol)3-[3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯甲?；鵠咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯里添加2.13ml(28.68mmol)三氟乙酸，在室溫下攪拌5小時。該反應介質(zhì)減壓濃縮，然后得到的殘留物溶于丙酮中。生成的沉淀進行過濾，用丙酮洗滌，干燥。得到450mg黃色粉末。熔點290℃；1H NMR(d6-DMSO)3.90(3H，s)；7.78(1H，d)；8.04(1H，s)；8.12(1H，d)；8.26(1H，d)；8.68(1H，d)；8.75(1H，s)；10.26(1H，s) 實施例12 5-({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基}羰基)-2-硝基苯甲酸甲酯 往20ml甲苯中的430mg(1.16mmol)3-[3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯甲?；鵠咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸里，添加0.55ml(3.96mmol)三乙胺和1.07ml叔丁醇，然后添加0.31ml(1.40mmol)二苯磷?；B氮。該反應介質(zhì)在110℃下加熱3小時，然后冷卻到室溫。添加水和飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯提取。有機相進行傾析，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，再減壓濃縮。產(chǎn)物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2)洗脫。得到480mg橙色固體。熔點182℃；1H NMR(d6-DMSO)1.55(9H，s)；3.92(3H，s)；7.45(1H，d)；7.90(1H，s)；7.99(1H，d)；8.24(1H，d)；8.67(1H，d)；8.76(1H，s)；9.89(1H，s) 實施例13 [6-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基](3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮 按照與實施例12描述的相同方式，在叔丁醇存在下，使用3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸與二苯磷?；B氮，通過Curtius重排得到該化合物。得到黃色固體。熔點200℃；1H NMR(d6-DMSO)1.54(9H，s)；4.02(3H，s)；7.42(1H，d)；7.87(1H，s)；8.11-7.87(3H，m)；8.15(1H，s)；9.87(1H，s) 實施例14 5-({6-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基}羰基)-2-硝基苯甲酸甲酯 往在2ml二甲基甲酰胺中的53.9mg(1.35mmol)氫化鈉(油中60％分散體)里，添加在10ml二甲基甲酰胺中的540mg(1.23mmol)5-({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基}羰基)-2-硝基苯甲酸甲酯，在室溫下攪拌30分鐘，然后添加84μl(1.35mmol)碘甲烷，在室溫下攪拌一夜。用硫酸氫鉀水溶液酸化到pH＝4，然后用乙酸乙酯提取。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。產(chǎn)物采用二氧化硅床過濾進行純化，用二氯甲烷洗脫。得到475mg橙色粉末。熔點55℃；1H NMR(d6-DMSO)1.46(9H，s)；3.33(3H，s)；3.92(3H，s)；7.57(1H，d)；7.98(1H，s)；8.06(1H，d)；8.25(1H，d)；8.68(1H，d)；8.76(1H，s)；9.77(1H，s) 實施例15 5-{[6-(甲基氨基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]羰基}-2-硝基苯甲酸甲酯 往在5ml二氯甲烷中的460mg(1.01mmol)5-({6-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基}羰基)-2-硝基苯甲酸甲酯里添加1.3ml三氟乙酸，在室溫下攪拌一夜。該反應介質(zhì)進行減壓濃縮。殘留物溶于水中，再用飽和碳酸氫鈉水溶液進行堿化，然后用二氯甲烷提取。該有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。得到350mg紅色粉末。熔點183℃；1H NMR(d6-DMSO)2.79(3H，d)；3.90(3H，s)；7.11(1H，d)；7.77(1H，s)；7.82(1H，d)；8.31(1H，d)；8.66(1H，d)；8.75(1H，s)；9.01(1H，s) 實施例16 (6-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮 按照與上述實施例15描述的相同的方式，使用三氟乙酸，通過[6-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基](3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮化合物的胺去保護，得到該化合物。得到黃色固體，它堿化成鹽酸鹽形式。熔點252℃；1H NMR(d6-DMSO)4.01(3H，s)；7.14(1H，d)；7.79(1H，s)；7.87(1H，d)；7.97-8.01(2H，m)；8.13(1H，s)；9.41(1H，s) 實施例17 N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基]甲烷磺酰胺 往冷卻到5℃的10ml吡啶中的0.40g(1.15mmol)(6-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮鹽酸鹽里，添加0.107ml(1.38mmol)甲磺酰氯，使其回到室溫，再攪拌18小時。該介質(zhì)溶于130ml 1N鹽酸中，再用乙酸乙酯提取。該有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。該殘留物溶于異丙醚中，過濾，用異丙醚洗滌，然后干燥。得到411mg黃色固體。熔點249℃；1H NMR(d6-DMSO)3.14(3H，s)；4.02(3H，s)；7.39(1H，d)；7.94(1H，s)；8.02-8.11(3H，m)；8.13(1H，s)；9.88(1H，s) 實施例18 N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基]乙酰胺 往冷卻到5℃的25ml 1.2-二氯乙烷中的0.50g(1.43mmol)(6-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮鹽酸鹽里，添加1.29ml(9.29mmol)三乙胺，然后添加0.51ml(7.15mmol)乙酰氯，使其回到室溫，再攪拌18小時。該介質(zhì)溶于水中，用碳酸氫鈉溶液堿化，再用二氯甲烷提取。該有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。產(chǎn)物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷與丙酮(90/10)的混合物洗脫。得到316mg黃色固體。熔點257℃；1HNMR(d6-DMSO)2.15(3H，s)；4.01(3H，s)；7.45(1H，d)；7.92(1H，s)；8.00-8.06(3H，m)；8.13(1H，s)；10.62(1H，s) 實施例19 2-(苯甲酰氨基)-5-[(咪唑并[1，5-a]吡啶-3-yl)羰基]苯甲酸甲酯 往在100ml乙腈中的1.97g(0.017mol)咪唑并[1，5-a]吡啶[《J.Chem.Soc.》；(1955)，2834-2836中描述的]里，添加5.2ml(0.037mol)三乙胺，然后在氮氣氛與溫度0℃下，添加10g(0.035mol)4-氧代-2-苯基-4H-3，1-苯并嗪-6-羰基氯。在室溫下攪拌22小時后，該反應介質(zhì)進行過濾。得到的殘留物用乙酸乙酯、水、丙酮洗滌，然后干燥。往在50ml甲醇和50ml N，N-二甲基甲酰胺中的前面得到的9.75g(0.026mol)黃色固體里，添加0.32g(2.65mmol)N，N-二甲基吡啶-4-胺。加熱回流22小時后，該反應介質(zhì)進行過濾。殘留物用水洗滌，然后干燥。產(chǎn)物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷與甲醇混合物洗脫(99.9-0.1)。得到3.67g黃色固體。熔點218℃；1H NMR(CDCl3)4.05(3H，s)；7.08-7.09(1H，m)；7.27-7.29(1H，m)；7.57-7.60(3H，m)；7.76-7.81(2H，m)；8.12(2H，d)；8.78(1H，d)；9.15(1H，d)；9.28(1H，s)；9.88(1H，d) 實施例20 (1-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮 往在170ml氯仿中由實施例1得到的9.8g(0.033mol)(咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮里，添加3.51g(0.043mol)乙酸鈉，然后滴加1.85ml(0.036mol)溴在15ml氯仿中的溶液，該介質(zhì)保持在室溫下。添加完成時，在相同溫度下再攪拌1小時。該反應介質(zhì)倒在飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷提取。有機相進行傾析，用氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。該殘留物溶于甲苯-二氯甲烷混合物中，然后采用硅膠床過濾純化，用甲苯洗脫。蒸發(fā)后，收集7.71g黃色固體。熔點189℃；1H NMR(CDCl3)4.10(3H，s)；7.23-7.29(1H，m)；7.41-7.46(1H，m)；7.78(1H，d)；7.96(1H，d)；8.14-8.20(2H，m)；9.90(1H，d) 實施例21-24 按照如實施例20描述的操作，在溴和乙酸鈉存在下，通過式I化合物(R1＝H)溴化作用，合成下表II中描述的式Ii化合物。
表II 表II中的實施例21-24的NMR列于下表中II′中 表II′ 實施例25 (3-甲氧基-4-硝基苯基)[1-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮 在氬氣氛下，往在30ml二烷中由實施例20得到的0.850g(0.023mol)(1-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮里，添加0.447g(0.003mol)4-甲氧基苯基硼酸、2.24g(0.009mol)K3PO4-H2O，然后添加0.131g(0.011mol)四(三苯基膦)鈀(0)。加熱回流1小時。該反應介質(zhì)倒入水中，用乙酸乙酯提取。有機相進行傾析，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。該產(chǎn)物用硅膠過濾進行純化，用二氯甲烷/環(huán)己烷(2/1)混合物洗脫，再用二氯甲烷洗脫。蒸發(fā)后，收集0.850g橙色固體。熔點185℃；1H NMR(d6-DMSO)3.85(3H，s)；4.06(3H，s)；7.12(2H，d)；7.41-7.44(1H，m)；7.54-7.58(1H，m)；7.95(2H，d)；8.08-8.10(2H，m)；8.34(1H，d)；8.36(1H，s)；9.81(1H，d) 實施例26-58 按照實施例25中描述的制備方法進行操作，通過式Ii的溴化物與苯基硼衍生物或雜芳基硼衍生物的Suzuki類偶聯(lián)反應，同時根據(jù)待得到化合物而改變試驗條件(催化劑、配位體、堿)，合成出下表III中描述的式Is化合物。
表III *使用頻哪醇硼酸酯衍生物代替相應的硼酸。
BOC＝叔丁氧基羰基 表III實施例26-58的NMR列于下表III′中 表III′ 實施例59 3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酰胺 往在10ml N，N-二甲基甲酰胺中實施例182得到的0.346g(1.01mmol)3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸里，添加0.16ml(1.12mmol)三乙胺，然后添加0.49g(1.12mmol)BOP。該反應介質(zhì)在室溫下攪拌30分鐘，然后添加1.35ml 1 N氨在四氫呋喃中的溶液，在室溫下攪拌18小時。生成的沉淀進行過濾，再用水洗滌。收集0.25g黃色固體。熔點289℃；1H NMR(d6-DMSO)4.02(3H，s)；7.82(1H，d)；7.98(1H，s)；8.06-8.10(3H，m)；8.15(1H，s)；10.21(1H，s)。
實施例60-69 根據(jù)實施例59描述的制備方法進行操作，在作為偶合劑的BOP存在下，在實施例182得到的3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸或在實施例184得到的3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸與胺或氨基酸的肽偶聯(lián)作用，合成出在下表IV中描述的式Iu化合物。
表IV 表IV實施例60-69的NMR列于下表IV′中 表IV′ 實施例70 3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?-N，N-二甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰胺 往在10ml二氯甲烷中的0.318g(0.88mmol)實施例183得到的3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-8-羧酸里，添加0.17ml(2.36mmol)亞硫酰氯，然后添加30μl N，N-二甲基甲酰胺。加熱回流2小時。該反應介質(zhì)進行減壓濃縮。把得到的殘留物加到5ml 2N二甲胺在四氫呋喃中的溶液里。在室溫下攪拌18h后，該反應介質(zhì)減壓濃縮，該殘留物溶于二氯甲烷中。該有機相用1N鹽酸水溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷洗脫，再用二氯甲烷-甲醇(99-1)的混合物洗脫。收集0.19g黃色固體。熔點176℃；1H NMR(d6-DMSO)4.02(3H，s)；7.39(1H，t)；7.53(1H，d)；7.83(1H，s)；8.0-8.12(3H，m)；9.75(1H，d) 實施例71-74 按照實施例70描述的制備方法進行操作，通過式It化合物的酸官能與相應胺進行偶聯(lián)反應，合成出在下表V中描述的式Iu化合物。
表V 表V實施例71-74的NMR列于下表V′中 表V′ 實施例75 3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-1-腈 在氮氣氛下，往在160ml N，N-二甲基甲酰胺中的實施例20得到的6.94g(18.45mmol)(1-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮里，添加2.17g(18.48mmol)氰化鋅，再添加1.07g(0.93mmol)四(三苯基膦)鈀(0)。該反應介質(zhì)在90℃下加熱17h。過濾得到的沉淀用水洗滌，再用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。干燥后，收集5.9g黃色固體。熔點219℃；1H NMR(d6-DMSO)4.01(3H，s)；7.53-7.55(1H，m)；7.76-7.81(1H，m)；7.95-8.01(2H，m)；8.08(1H，d)；8.19(1H，d)；9.70(1H，d) 實施例76 (1-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮 在氮氣氛下，往在66ml N，N-二甲基甲酰胺中的實施例20得到的5g(13.29mmol)(1-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮里，添加8.67g(26.61mmol)碳酸銫，再添加4.5ml(26.82mmol)二苯甲酮亞胺。攪拌30分鐘后，添加1.66g(2.67mmol)2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)二萘，然后添加1.22g(1.33mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。該反應介質(zhì)加熱3小時，然后減壓濃縮。殘留物溶于二氯甲烷與水的混合物。有機相進行傾析，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。該殘留物溶于250ml四氫呋喃中，然后添加135ml 2N鹽酸水溶液。在室溫下攪拌1小時后，該反應介質(zhì)減壓濃縮。得到的固體殘留物溶于丙酮中，過濾，用丙酮洗滌，再用乙醚洗滌，干燥。收集3.43g栗色固體。熔點214℃；1HNMR(d6-DMSO)4.02(3H，s)；7.29-7.36(2H，m)；7.96-8.04(2H，m)；8.11(1H，d)；8.16(1H，s)；9.78(1H，d) 實施例77 3-甲氧基-N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]苯甲酰胺 在氮氣氛下，往在20ml乙腈中的0.8g(2.29mmol)3-甲氧基苯甲酸里，添加0.78ml(5.05mmol)三乙胺，再添加1.17g(2.65mmol)BOP。在室溫下攪拌30分鐘后，添加在實施例76得到的0.8g(2.29mmol)(1-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮，然后在80℃下加熱20小時。該反應介質(zhì)溶于水與乙酸乙酯的混合物中。有機相進行傾析，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷-丙酮混合物(99-1)洗脫。收集0.618g橙色固體。熔點167℃；1H NMR(d6-DMSO)3.87(3H，s)；4.02(3H，s)；7.21(1H，d)；7.41-7.49(3H，m)；7.63-7.66(2H，m)；7.95-8.10(3H，m)；8.H(IH，s)；9.80(1H，d) 實施例78 N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙酰胺 在氮氣氛下，往在20ml 1，2-二氯乙烷中的實施例76得到的0.8g(2.56mmol)(1-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮里，添加0.54ml(3.84mmol)三乙胺，再添加0.21ml(2.95mmol)乙酰氯。該反應介質(zhì)在室溫下攪拌1 6小時，然后溶于二氯甲烷與水的混合物中。有機相進行傾析，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷-丙酮混合物(94-6)洗脫。收集0.523g橙色固體。熔點256℃；1H NMR(d6-DMSO)2.14(3H，s)；4.02(3H，s)；7.34-7.44(2H，m)；7.94-8.08(3H，m)；8.09(1H，s)；9.75(1H，d) 實施例79 (3-甲氧基-4-硝基苯基)[1-(甲基氨基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮 步驟A 2，2，2-三氟-N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙酰胺 按照與實施例78描述的相同的方式，在三乙胺存在下，用1，2-二氯乙烷中的三氟乙酸酐，使1.2g(3.44mmol)(1-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮鹽酸鹽?；?，制備該化合物。得到1.08g黃色固體。熔點228℃；1H NMR(d6-DMSO)4.03(3H，s)；7.43-7.47(1H，m)；7.51-7.55(1H，m)；7.93-7.99(2H，m)；8.04-8.11(2H，m)；9.76(1H，d) 步驟B 往1.03g(2.52mmol)2，2，2-三氟-N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙酰胺在35ml二甲基甲酰胺中的溶液里，在0℃下添加0.121g(3.03mmol)氫化鈉(油中60％分散體)。該反應介質(zhì)在該溫度下攪拌1小時，然后添加0.189ml(3.03mmol)碘甲烷。添加完成時，使其回到室溫，然后攪拌20小時。添加20ml甲醇，再添加0.523g(3.78mmol)碳酸鉀，在室溫下攪拌2小時。把該反應介質(zhì)倒入水中，用二氯甲烷提取。有機相進行傾析，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。得到0.86g紅色固體，以鹽酸鹽形式成鹽。得到625mg紅色固體。熔點208℃；1H NMR(d6-DMSO)3.00(3H，s)；4.04(3H，s)；7.33-7.36(2H，m)；7.99-8.09(3H，m)；8.59(1H，s)；9.89(1H，d) 實施例80 N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]甲基磺酰胺 在氮氣氛與溫度5℃下，往在14ml吡啶中的實施例76得到的0.473g(1.36mmol)(1-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮鹽酸鹽里，添加116μl(1.49mmol)甲磺酰氯。添加完成時，使其回到室溫，再攪拌三十分鐘。把該反應介質(zhì)倒入95ml 2N鹽酸中，用乙酸乙酯提取。該有機相用水洗滌，傾析，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。得到的固體殘留物溶于異丙醚中，過濾，用異丙醚洗滌，然后干燥。收集0.40g橙色固體。熔點231℃；1H NMR(d6-DMSO)3.24(3H，s)；4.02(3H，s)；7.40-7.44(1H，m)；7.49-7.53(1H，m)；7.88-7.92(1H，d)；8.00-8.07(2H，m)；8.26(1H，s)；9.75(1H，d) 實施例81 (4-氨基-3-甲氧基苯基)[1-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮 往在30ml二烷和10ml 乙醇中的實施例25得到的0.835g(2.07mmol)(3-甲氧基-4-硝基苯基)[1-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮里，添加0.167g 10％Pd/C，然后添加2.1ml(21mmol)環(huán)己烯，再加熱回流7小時。冷卻該反應介質(zhì)，用滑石過濾。濾液進行減壓濃縮。產(chǎn)物采用硅膠柱色譜法進行純化，用甲苯-乙酸乙酯(97-3)混合物洗脫。得到0.760g黃色固體。將前面得到的粉末溶于丙酮中，然后添加3.8ml(2.6當量)1N鹽酸乙醚溶液，該產(chǎn)物得以成鹽。添加乙醚后，得到的沉淀物進行過濾，用乙醚洗滌，然后干燥。收集0.553g黃色固體，呈鹽酸鹽形式。熔點232℃；1H NMR(d6-DMSO)3.85(3H，s)；3.94(3H，s)；6.95(1H，d)；7.10-7.26(3H，m)；7.36-7.40(1H，m)；7.96(2H，d)；7.98-8.25(3H，m)；9.76(1H，d) 實施例82-95 按照實施例81描述的制備進行操作，在作為催化劑的10％Pd/C存在下，用環(huán)己烯使式Ia化合物的硝基官能還原，合成出下表VI中描述的式Id化合物。
表VI 表VI實施例82-95的NMR列于下表VI′中 表VI′ 實施例96 (4-氨基-3-甲氧基苯基)[1-(1H-吡咯-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮 往實施例38得到的0.480g(0.001mol)2-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]吡咯-1-羧酸叔丁酯在13ml水與7ml乙醇的混合物中的溶液里，添加1.78ml乙酸和0.209g鐵。在70℃下加熱7小時，然后使其回到室溫，該反應介質(zhì)倒入1N氫氧化鈉水溶液中，用二氯甲烷提取。有機相進行傾析，用硫酸鈉干燥，再減壓濃縮。該產(chǎn)物采用硅膠柱色譜法進行純化，用甲苯洗脫，再用甲苯-乙酸乙酯(90-10)混合物洗脫。得到200mg栗色油，它以鹽酸鹽形式成鹽。得到60mg紅色固體。熔點136℃；1H NMR(d6-DMSO)3.91(3H，s)；6.21(1H，m)；6.68(1H，m)；6.81(1H，d)；6.90(1H，m)；7.17-7.33(2H，m)；7.98(1H，s)；8.15(1H，d)；8.38(1H，d)；9.73(1H，d) 實施例97-119 按照實施例96描述的制備方法進行操作，用鐵和乙酸，還原式Ia化合物的硝基官能，合成出下表VII中描述的式Id化合物。
表VII 表VII實施例97-119的NMR列于下表VII′中 表VII′ 實施例120 (4-氨基-3-甲氧基苯基)[1-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮 往在10ml甲醇中的實施例34得到的0.441g(1mmol)(3-甲氧基-4-硝基苯基)[1-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮里，添加0.117g10％Pd/C，然后添加0.27ml(5.47mmol)水合肼。在70℃下加熱3小時。該反應介質(zhì)用滑石過濾，催化劑用甲醇洗滌。濾液進行減壓濃縮。殘留物溶于二氯甲烷中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷洗脫。收集0.354g黃色泡沫。通過添加1N鹽酸乙醚溶液使產(chǎn)物成鹽。添加乙醚后，過濾沉淀，用乙醚洗滌，然后干燥。收集黃色固體，呈鹽酸鹽形式。熔點210℃；1H NMR(d6-DMSO)3.86(3H，s)；3.92(3H，s)；6.88(1H，d)；6.99(1H，d)；7.22(1H，t)；7.40-7.60(5H，m)；8.14-8.27(3H，m)；9.75(1H，d) 實施例121-148 按照實施例120描述的制備方法進行操作，在作為催化劑的10％Pd/C存在下，用水合肼還原式Ia化合物的硝基官能，合成出下表VIII中描述的式Id化合物。
表VIII *氫化時皂化R3的甲酯 表VIII實施例121-148的NMR列于下表VIII′中 表VIII′ 實施例149 3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺 在氮氣氛下，往在50ml乙醇中的實施例85得到的0.5g(1.7mmol)3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-1-腈里，添加4.4ml(26.4mmol)6N氫氧化鈉水溶液。加熱回流2小時后，該反應介質(zhì)減壓濃縮。得到的殘留物用水洗滌，然后用丙酮洗滌，再用乙醚洗滌，然后干燥。收集0.447g黃色固體。添加1N鹽酸乙醚溶液使該產(chǎn)物成鹽。得到0.310g黃色固體。熔點241℃；1H NMR(d6-DMSO)3.89(3H，s)；6.74(1H，d)；7.24-7.27(1H，m)；7.45-7.49(1H，m)；7.88(1H，s)；8.33(1H，d)；8.42(1H，d)；9.65(1H，d) 實施例150 3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-羧酸甲酯 在溫度5℃下，往用鹽酸飽和的20ml甲醇溶液里，添加實施例85得到的0.61g(2.09mmol)3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-腈，使其回到室溫，攪拌1 7小時。該反應介質(zhì)進行減壓濃縮。該殘留物溶于14ml 1N鹽酸水溶液中，然后在70℃下加熱5h。該反應介質(zhì)用碳酸氫鈉堿化，用乙酸乙酯與四氫呋喃的混合物提取。該有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到的殘留物溶于二氯甲烷中，然后用硅膠床進行過濾，用二氯甲烷-甲醇(99.8-0.2)混合物洗脫。收集0.3g黃色泡沫。熔點63℃；1H NMR(d6-DMSO)3.87(3H，s)；3.92(3H，s)；6.73(1H，d)；7.27-7.32(1H，m)；7.57-7.62(1H，m)；7.91(1H，s)；8.14(1H，d)；8.30(1H，d)；9.62(1H，d) 實施例151 2-氨基-5-{[1-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]羰基}苯甲酸 往實施例130得到的0.650g(1.62mmol)2-氨基-5-{[1-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]羰基}苯甲酸甲酯在30ml二烷中的溶液里，添加4.05ml(8.1mmol)2N氫氧化鈉水溶液。該反應介質(zhì)在60℃下加熱2小時，然后使其回到室溫。進行減壓濃縮。殘留物溶于二氯甲烷中。該有機相用1 N鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，再減壓濃縮。殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷-甲醇(99-1)混合物洗脫。得到的167mg橙色固體以鈉鹽·0.98H2O形式成鹽。熔點257℃；1HNMR(d6-DMSO)3.89(3H，s)；6.64(1H，d)；6.95(1H，d)；7.14-7.40(3H，m)；7.44-7.60(2H，m)；8.22(1H，d)；8.32(1H，d)；9.12(1H，s)；9.69(1H，d) 實施例152-161 按照實施例151描述的制備方法進行操作，使式Ib化合物的取代基R2或R3上的酯官能皂化，合成出下表IX描述的式Ie化合物。
表IX 表IX實施例152-161的NMR列于下表IX′中 表IX′ 實施例162 2-氨基-5-{[1-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]羰基}苯甲酸 往實施例1 55得到的0.259g(0.5mmol)2-苯甲酰氨基-5-{[1-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]羰基}苯甲酸在25ml二烷中的溶液里，添加1.2g氫氧化鈉顆粒。加熱回流48小時。使該反應介質(zhì)回到室溫。該介質(zhì)溶于二烷中，然后用硫酸氫鉀使其酸化。過濾生成的沉淀，再用水漂洗，干燥。收集0.162g黃色固體，以鈉鹽·1.15H2O形式成鹽。熔點296℃；1H NMR(d6-DMSO)3.85(3H，s)；6.63(1H，d)；7.09-7.17(3H，m)；7.28-7.35(1H，m)；7.96(2H，d)；8.17(1H，d)；8.34(1H，d)；9.04(1H，s)；9.69(1H，d) 實施例163 3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-1-羧酸 往在1 2ml二烷與甲醇的混合物(1/1)中的實施例1 50得到的0.272g(0.84mmol)3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-1-羧酸甲酯里，添加1.67ml(1.67mmol)1N氫氧化鈉水溶液。加熱回流2小時后，該反應介質(zhì)減壓濃縮。殘留物溶于水中，然后用0.239g(1.7mmol)硫酸氫鉀酸化。生成的沉淀進行過濾，用水洗滌，用乙醚洗滌，干燥。收集0.22g橙色固體，以鈉鹽·2.55H2O形式成鹽。熔點226℃；1HNMR(d6-DMSO)3.86(3H，s)；6.71(1H，d)；7.06-7.11(1H，m)；7.24-7.30(1H，m)；7.89(1H，s)；8.34(1H，d)；8.59(1H，d)；9.63(1H，d) 實施例164 3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸 往15ml二烷、二氯甲烷和甲醇混合物(5/5/5)中的實施例83得到的300mg(0.92mmol)3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸甲酯里，添加1.51ml(1.51mmol)1N氫氧化鈉水溶液。該反應介質(zhì)在室溫下攪拌一夜，然后減壓濃縮。殘留物用水溶解，用乙酸乙酯洗滌，然后該水相用1.5ml 1 N鹽酸酸化。過濾生成的沉淀，用水洗滌，然后干燥。收集346mg黃色固體，以鈉鹽·0.7H2O形式成鹽。熔點306℃；1H NMR(d6-DMSO)3.87(3H，s)；6.72(1H，d)；7.70-7.78(3H，m)；7.96(1H，s)；8.18(1H，d)；10.09(1H，s) 實施例165-181 按照實施例164描述的制備方法進行操作，使取代基R上的酯官能皂化，合成出下表X中描述的式Id化合物。
表X 表X實施例165-181的NMR列于下表X′中 表X′ 實施例182 3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸 往在20ml二烷和10ml甲醇混合物中的實施例4得到的530mg(1.49mmol)3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸甲酯里，添加1.64ml(1.64mmol)1N氫氧化鈉水溶液。該反應介質(zhì)在60℃下加熱3小時，然后減壓濃縮。殘留物溶于水中，得到的水相用二氯甲烷洗滌，然后添加1.64ml1N鹽酸使其中和。過濾生成的沉淀，用水洗滌，然后干燥。收集405mg黃色固體。熔點313℃；1H NMR(d6-DMSO)4.01(3H，s)；7.78(1H，d)；7.98(1H，s)；8.06-8.10(3H，m)；8.15(1H，s)；10.28(1H，s) 實施例183-84 按照實施例182描述的制備方法進行操作，使取代基R上的酯官能皂化，合成出下表XI中描述的式It化合物。
表XI 表XI實施例183-184的NMR列于下表XI′中 表XI′ 實施例185 (4-氨基-3-甲氧基苯基)(8-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮 往在5ml DMF中的實施例147得到的0.22g(0.76mmol)(4-氨基-3-甲氧基苯基)(8-羥基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮里，添加0.79g(2.43mmol)碳酸銫，然后添加0.05ml(0.84mmol)碘甲烷。該反應介質(zhì)在室溫下攪拌4小時。添加碳酸氫鈉飽和溶液后，該反應介質(zhì)用乙酸乙酯提取。得到的有機相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷洗脫。收集0.2g橙黃色固體。熔點229℃；1HNMR(CDCl3)3.86(3H，s)；4.01(3H，s)；5.80(2H，m)；6.69(1H，m)；6.69-6.72(1H，m)；7.03-7.09(1H，t)；7.78(1H，s)；7.92(1H，s)；8.24(1H，m)；9.25-9.28(1H，m) 實施例186-189 按照實施例185描述的制備方法進行操作，在堿金屬碳酸鹽和相應的鹵化物存在下，通過式Iz化合物的O-烷基化作用，合成出下表XII中描述的式Iz′化合物。
表XII 表XII實施例186-189的NMR列于下表XII′中 表XII′ 實施例190 3-(3-{3-甲氧基-4-[(丙基磺酰基)氨基苯甲酰}咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯 往在6ml吡啶中的實施例111得到的0.5g(1.24mmol)3-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]苯甲酸甲酯里，添加0.17ml(1.5mmol)1-丙磺酰氯。該反應介質(zhì)在室溫下攪拌18h，然后減壓濃縮。得到的殘留物溶于二氯甲烷中。得到的有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到的殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷洗脫。收集0.34g黃色的油。MS+508；1H NMR(d6-DMSO)0.96-1.01(3H，t)；1.74-1.81(2H.m)；3.16-3.19(2H，m)；3.92(3H，s)；4.00(3H，s)；7.33-7.73(2H，m)；7.38-7.51(1H，m)；7.53-7.96(2H，m)；8.03-8.30(2H，m)；8.33-9.85(2H，m)；8.38(1H，s)；8.63(1H，s)；9.25(1H，m) 實施例191-194 按照實施例190描述的制備方法進行操作，通過式Id化合物的磺?；蝓；饔?，合成出下表XIII中描述的式Ig化合物。
表XIII 表XIII實施例191-194的NMR列于下表XIII′中 表XIII′ 實施例195 3-(3-{3-甲氧基-4-[(丙基磺?；?氨基]苯甲酰}咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)苯甲酸 往在20ml甲醇中的實施例190得到的0.34g(0.7mmol)3-(3-{3-甲氧基-4-[(丙基磺?；?氨基]苯甲酰}咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯里，添加1.4ml1N氫氧化鈉水溶液。該反應介質(zhì)在70℃下加熱3小時，然后減壓濃縮。殘留物溶于水中，得到的水相用二氯甲烷洗滌，通過添加1.4ml1 N鹽酸使其中和，再用二氯甲烷提取。得到的有機相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。收集0.19g黃色固體。以鈉鹽·2.1H2O形式成鹽。熔點145℃；1H NMR(d6-DMSO)0.96-1.01(3H，t)；1.71-1.83(2H，m)；3.16-3.19(2H，m)；4.00(3H，s)；7.33-7.70(2H，m)；7.36-7.38(1H，m)；7.52-7.97(2H，m)；8.04-8.07(2H，m)；8.27-9.85(2H，m)；8.44(1H，s)；8.64(1H，s)；9.25(1H，m) 實施例196 3-{3-[3-甲氧基-4-[丙酰氨基]苯甲?；鵠咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基}苯甲酸 根據(jù)實施例195中描述的制備方法進行操作，使用1N氫氧化鈉使實施例191得到的3-{3-[3-甲氧基-4-[丙酰氨基]苯甲酰基]咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基}苯甲酸甲酯皂化，得到該化合物。收集黃色固體，以鈉鹽·2.4H2O形式成鹽。熔點145℃；1H NMR(d6-DMSO)1.08-1.24(3H，t)；2.46-2.51(2H，m)；4.03(3H，s)；7.30-7.55(3H，m)；7.88-8.38(6H，m)；8.43(1H，m)；8.60(1H，m)；9.40(1H，m)；9.45(1H，m)；9.95(1H，m) 實施例197 采用鄰近閃爍方法，研究125I-b-FGF與純化受體FGFRαIIIc的連接 在37℃下，NBS板(NBS 96孔板固體白色CORNING 3600)用每個孔100μl0.1％明膠涂布2小時。在培養(yǎng)結(jié)束后除去涂層，漂洗并充分干燥這些板。將100μl結(jié)合緩沖液(Bis Tris 40mM緩沖液，pH 7.0)分配在這些板中。
按照10μl/孔將本發(fā)明化合物稀釋液分配在這些板中。然后分配10μl/孔b-FGF(AMERSHAM ARM 35050)和10μl/孔FGF RαIII c(R&DSystems 658 FR)。再添加10μl/孔的125I-bFGF(Dupont NEN NEX 268-比活性＞70μCi)和50μl/孔的SPA珠(AMERSHAM RPQN 00019)。該板攪拌幾秒鐘，然后在避光條件下在37℃下培養(yǎng)60分鐘。
在培養(yǎng)結(jié)束后，這個板用MIBROBETA TRILUX放射性計數(shù)器(WALLAC-PERIONELMER)進行讀數(shù)。
證明本發(fā)明化合物的比活性是10-7M-10-9M。
實施例198 式I化合物對HUVECs增殖對30ng/ml b-FGF或10ng/ml a-FGF的影響 用200μl纖連蛋白溶液(50μg/ml，在PBS中制備的)/孔涂布24孔板(FALCON PRIMARIA)。
在RPMI1640介質(zhì)+10％SVF+1％谷氨酸鹽+肝素-ECGF混合物(HE)中，按照30000細胞/ml/孔接種。
在37℃、5％CO2下培養(yǎng)這些細胞粘附要求的時間。
這些產(chǎn)物進行溶解，制備在DMSO/反應介質(zhì)中的溶液，其最終濃度為最后1μM至10-7M。
在5％CO2存在下，在37℃下細胞粘附6小時后，用RPMI 16400.1％SVF+谷氨酸鹽+HE替換該介質(zhì)。
為了推導，使用0.1％SVF作為負對照，使用0％SVF作為正對照，0.1％SVF+30ng/ml b-FGF或10ng/ml a-FGF作為對照。然后在5％CO2存在下在37℃培養(yǎng)24小時。
第二天，這些細胞用1ml PBS和200μl胰蛋白酶漂洗，然后在Isoton中回收。進行計數(shù)(n＞9μm)。
在這個由b-FGF或a-FGF引起的內(nèi)皮細胞增生試驗中，認明本發(fā)明的化合物的比活性是10-5M-10-9M。
實施例199 活體外血管生成模型 在每個小室玻片孔(Biocoat Cellware鼠尾膠原，I型，8-孔culturesidesBecton Dickinson 354630)中分配160μl用膠原(鼠尾膠原，I型Becton Dickinson 354236)稀1/6的matrigel(生長因子還原MatrigelBecton Dickinson 356230)制備這些凝膠。在37℃進行膠凝1。
接種人靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC refC-015-10C-cascade Biologics，INC)或豬動脈內(nèi)皮細胞(PAEC)，HUVEC在400μl EBM介質(zhì)(CloneticsC3121)+2％FBS+hEGF 10μg/ml中，而PAEC在DMEM+3％SVF+2mM谷氨酰胺+1mM丙酮酸鈉+1％非必需氨基酸(GIBCO)中按照15.103個細胞/孔接種。
有或沒有本發(fā)明產(chǎn)品時，在5％CO2存在下，使用10ng/ml b-FGF(TEBU/Peprotech)或10ng/ml a-FGF(TEBU/Peprotech)在37℃進行刺激24h。
24小時后，固定這些細胞，用采用三色染色法使該蓋玻片著色，然后用X4目鏡顯微鏡觀察與圖像分析(BIOCOM-logiciel Visiolab 2000)。
對于用b-FGF或a-FGF誘發(fā)的活體外血管生成試驗，本發(fā)明化合物已表明比活性是10-7M-10-11M。
實施例200 鼠的炎癥性血管生成模型 慢性炎癥疾病的發(fā)展需要血管生成，例如類風濕性管節(jié)炎、IBD，但固體腫瘤的發(fā)展也需要血管生成。新血管的生成不僅允許病理組織輸液，而且還允許輸送對確立疾病慢性負責的細胞因子。
Colville-Nash P等人描述的模型(《D.JPET.》，1995，第274卷，第3期，第1463-1472頁)使得人們有可能研究能調(diào)節(jié)出現(xiàn)血管生成的藥理學劑。
這些動物，重約25g非近親繁殖的白鼠使用戊硫巴比妥鈉(60mg/kg；Sanofi Nutrition Santéanimale)通過腹膜內(nèi)途徑進行麻醉。
在鼠背部皮下注射3ml空氣產(chǎn)生氣囊。
蘇醒后，這些動物接受填喂一般處理，并在該氣囊中接受注射0.5mlFreund添加劑(Sigma)與0.1％巴豆油(Sigma)處理。
七天后，這些鼠再進行麻醉并放到40℃加熱板上。1ml胭脂紅(5％，在10％明膠中-Aldrich Chemicals)注射到尾靜脈中。這些動物然后在4℃下2-3小時。
然后取下皮，在56℃烘箱中干燥48小時。這些干組織進行稱重，并置于1.8ml消化緩沖液中(2mM二硫蘇糖醇、20mM Na2HPO4、1 mMEDTA、12U/ml木瓜蛋白酶)24小時。
這時將染料溶于0.2ml 5M NaOH中。這些皮膚在2000g下離心10mn。這些漂浮物用0.2μm醋酸纖維膜進行過濾。這些濾液用分光光度計在492nm對胭脂紅標準范圍進行讀數(shù)。
研究了兩個參數(shù)肉芽腫干重和組織消化后染料量。
這些結(jié)果以平均值(±sem)表示。先采用ANOVA，接著采用Dunnet檢驗檢驗了這些組之間的差別，該Dunnet試驗的參比組是″溶劑對照″組。
口服本發(fā)明化合物為活性時的劑量是0.1-30mg/kg。
實施例201 鼠MATRIGEL血管生成模型 Passaniti等人描述的模型(《實驗室研究》(LaboratoryInvestigation)(1992)，67(4)，519-524)能夠研究可調(diào)節(jié)由bFGF特異性誘發(fā)出現(xiàn)的血管生成的藥理學劑。往在4℃保持液體狀的Matrigel(BecktonDickinson)中按照300ng/ml添加FGF2(Peprotecch)。均化后，采用皮下注射方式將該混合物(0.5ml)注射到通過腹膜內(nèi)途徑用戊硫巴比妥鈉(60mg/kg；Sanofi Nutrition Santéanimale)預先麻醉的約20g雌黑鼠(C57/B16)背部下部。這些動物采用填喂處理。5天后，這些鼠再進行麻醉，取背部下部皮膚，在這個階段，評價了肉芽血管形成定性差別(記分)，并拍攝這些肉芽腫。然后測定了在這些肉芽腫中的DNA，從而定量分析其細胞構(gòu)成。為此，這些分離肉芽腫用膠原酶(3mg/ml)在37℃下消化一整夜。在850g離心10min后，該漂浮物進行分離，殘留物在1.2mlPBS緩沖液中制成溶液，該緩沖液含有1mM CaCl2、1mM MgCl2和5mM葡萄糖。采用試劑盒(Cyquant-GR，Molecular probe)按照供應商的說明書測定存在的DNA量。
這些結(jié)果以平均值(±sem)表示。先采用ANOVA，接著采用Dunnet檢驗檢驗了這些組之間的差別，該Dunnet試驗的參比組是″溶劑對照″組。
對于組織學研究，這些肉芽腫連同肌肉與皮膚一同取下，在10％甲醛溶液中固定一夜，并封入石蠟(Embedder Leica)中。然后，這些肉芽腫用切片機(Leica)進行切割，并用Mason的三色染料進行染色。這時評價肉芽腫的新血管形成。這些血管形成水平是值0-5。
口服本發(fā)明化合物為活性時的劑量是0.1-30mg/kg。
實施例202 鼠的腫瘤血管生成模型 這個模型能夠研究研究能調(diào)節(jié)由腫瘤發(fā)展特異性誘發(fā)出現(xiàn)的血管生成的藥理學劑。約20g鼠C56/B16通過腹膜內(nèi)途徑用戊硫巴比妥鈉(60mg/kg；Sanofi Nutrition Santéanimale)麻醉。按照2×105個細胞/鼠，在其背部皮下注射鼠的Lewis Lung細胞建立這些腫瘤。5天后，這些鼠每天都進行填喂處理。在21天里每星期兩次測量腫瘤的尺寸，并且采用式[π/6(ω1×ω2×ω2)]計算其腫瘤體積，其中ω1代表最大直徑，而ω2代表最小直徑。
這些結(jié)果以平均值(±sem)表示。先采用ANOVA，接著采用Dunnet檢驗檢驗了這些組之間的差別，該Dunnet試驗的參比組是″溶劑對照″組。
口服本發(fā)明化合物為活性時的劑量是0.1-30mg/kg。
實施例203 對血小板減少癥的影響 血小板減少癥依然是除輸血小板濃縮物和

(Kaushansky，K.New Eng JMed(1998)，339，第746-754頁)外的治療不太有效的病理學。
抗癌化療是血小板減少的主要原因之一。化療劑之一的卡鉑廣泛用于誘發(fā)鼠的血小板減少，因此能夠表征能改善血小板比率的化合物的效果，例如像

(Hokom MM等人，《血液》(Blood)(1995)，86，pp4486-4492)。
體重20g的鼠balbC通過腹膜內(nèi)途徑給藥150mg/kg卡鉑。定期采用軌道后(rétro-orbitale)穿刺取血，并且使用血液學自動裝置(MS9TM deMelet-Schloesing Laboratoires，Cergy-Pontoise，F(xiàn)rance)測定循環(huán)血小板比率。在這些條件下，觀察到可逆血小板減少，在給藥卡鉑后9-10天最低(循環(huán)血小板比率降低50-60％)。
口服本發(fā)明化合物或其溶劑化物(空白-對照)5天，同時在給藥卡鉑前7天開始治療。使用有10-12支鼠的多批進行了這些實驗，這些結(jié)果以平均值±標準偏差表示。在這些條件下，本發(fā)明的化合物在劑量為0.1-30mg/kg時提高了循環(huán)血小板比率。
實施例204 采用氬氣激光器誘發(fā)鼠CNV(新血管形成

)的模型 視覺透明性損失的主要特征是新-血管形成與相繼出血，其出血引起眼部主要功能紊亂并且表現(xiàn)出過早失明。近來，涉及眼新-血管形成現(xiàn)象的機制研究能夠證明在這些病理中隱含血管生成因子。
Rakic JM等人在《(Invest Ophthalmol Vis Sd.》(2003)Jul44(7)，第3186-3193頁)中描述的采用激光誘發(fā)脈絡膜的新-血管生成模型能夠研究可調(diào)節(jié)脈絡膜新-血管生成的藥理學劑。
腹膜內(nèi)注射AvertinTM使這些鼠麻醉。局部施用1％托品酰胺溶液使兩個瞳孔放大，使用氬氣激光器(532nm；＂光斑大?。⒅睆?0μm；時間0.05sec；400mW)造成在視覺椎間盤周圍的三處損傷。然后視覺椎間盤覆蓋透鏡。
14天后，殺掉這些鼠，摘除的眼在含有3.5％FormalinTM的緩沖液中固定，用Tissue TeKTM(Miles Laboratories，Naperville，Illinois)包裹，再在液氮中凍結(jié)，以便能夠用低溫恒溫器進行切割。
借助使用計算機的圖像分析系統(tǒng)(Windows 95/NT的奧林巴斯顯微圖像版3.0，Olympus Optical CO.Europe GmBH)，通過定量形態(tài)測量研究進行了脈絡膜新-血管形成定量分析，這種形態(tài)測量研究能夠評價在脈絡膜存在的新-血管網(wǎng)的厚度。
由在病變(B)脈絡膜著色層厚度與在病變(C)相鄰區(qū)域中這同一著色層厚度的比(B/C)可以估算新-血管形成。這些結(jié)果以平均值(±sem)表示。先采用ANOVA，接著采用Dunnet檢驗檢驗了這些組之間的差別，該Dunnet試驗的參比組是″溶劑對照″組。
口服本發(fā)明化合物為活性時的劑量是0.1-30mg/kg。
權(quán)利要求
1.式I化合物
式中
●R，在咪唑并[1，5-a]吡啶的5、6、7或8位上，代表氫原子、鹵素原子、1-5個碳原子的烷基、羥基、1-5個碳原子的烷氧基、-COOR6基或以下式的基
●-NR4R5
●-NH-SO2-Alk
●-NH-CO-Alk
●-NR6-CO2-Alk
●-O-Alk-COOR6
●-O-Alk-NR4R5
●-O-(CH2)n-Ph
●-CO-NR4R5，或
●-CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6
式中
●Alk代表1-5個碳原子的烷基或烯基，
●n代表1-5的整數(shù)，
●m代表0-4的整數(shù)，
●R4和R5彼此獨自代表氫原子、1-5個碳原子的烷基或芐基，
●R6代表氫原子或1-5個碳原子的烷基，
●R7代表氫原子、1-5個碳原子的烷基或下式的基
●-Alk-CONR4R5
●-Alk-OR6
●-Alk-NR4R5
●-Ph，或
●-CH2Ph，和
●Ph代表任選地被一個或多個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基(其中R6如前面所定義)的基團取代的苯基；
●R1代表氫原子、鹵素原子、氰基、-COOR6基或下式的基
●-NR4R5
●-NH-SO2-Alk
●-NH-CO-CF3
●-NH-CO-Ph
●-NH-CO-Alk
●-NH-CO2-Alk
●-CONR4R5
●任選地被一個或多個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷基、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代的苯基，
●有5個鏈節(jié)的雜芳基，它含有選自硫原子、氧原子或氮原子的雜原子，并任選地含有第二個氮原子，所述雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷基、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代，或者
●有6個鏈節(jié)的雜芳基，它含有1或2個氮原子，并任選地被一個或多個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷基、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代，
式中Alk、Ph、R4、R5和R6如前面所定義；
●R2和R3彼此獨自代表羥基、1-5個碳原子的烷氧基、氨基、-COOR6基、硝基或下式的基
●-NR4R5
●-NH-CO-Alk
●-NH-CO-Ph
●-NH-CO2-Alk
●-NH-SO2-Alk
●-CO-NR4R5，或
●-CO-NHOH
式中Alk、Ph、R4、R5和R6如前面所定義；
或者R2和R3與它們連接的苯環(huán)碳原子一起構(gòu)成有6個鏈節(jié)的碳環(huán)，它含有氮原子和例如氧之類的其它雜原子，
該化合物呈堿或鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
2.根據(jù)權(quán)利要求所述的式I化合物，式中
●R，在咪唑并[1，5-a]吡啶的6、7或8位上，代表氫原子、1-5個碳原子的烷基、1-5個碳原子的烷氧基、羥基、-COOR6基或下式的基
●-NR4R5
●-NH-SO2-Alk
●-NH-CO-Alk
●-NR6-CO2-Alk
●-O-Alk-COOR6
●-O-Alk-NR4R5
●-O-CH2-Ph
●-CO-NR4R5，或
●-CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6
式中Alk、Ph、R4、R5、R6、R7和m如權(quán)利要求1所限定的；
●R1代表氫原子、鹵素原子、氰基、-COOR6基或下式的基
●-NR4R5
●-NH-SO2-Alk
●-NH-CO-CF3
●-NH-CO-Ph
●-NH-CO-Alk
●-CO-NR4R5
●苯基，它任選地被一個或兩個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代；
●有5個鏈節(jié)的雜芳基，它含有選自硫原子、氧原子或氮原子的雜原子，并任選地含有第二個氮原子，所述雜芳基任選地被一個或兩個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷基、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代，或
●有6個鏈節(jié)的雜芳基，它含有1或2個氮原子，并任選地被一個或兩個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷基、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代，
其中Alk、Ph和R6如權(quán)利要求1所限定；
●R2和R3彼此獨自代表1-5個碳原子的烷氧基、-COOR6基、氨基、硝基或下式的基
●-NR4R5
●-NH-CO-Alk
●-NH-CO-Ph
●-NH-SO2-Alk
式中Alk、Ph、R4、R5和R6如權(quán)利要求1所限定，
該化合物呈堿或鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式I化合物，式中
●R，在咪唑并[1，5-a]吡啶的6、7或8位上，代表氫原子、1-5個碳原子的烷氧基、羥基、-COOR6基或下式的基
●-NR4R5
●-NH-SO2-Alk
●-NH-CO-Alk
●-NR6-CO2-Alk
●-O-Alk-COOR6
●-CO-NR4R5，或
●-CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6
式中m代表0或1，R7代表氫原子、1-5個碳原子的烷基或式-Alk-OR6或-CH2-Ph基，并且Alk、R4、R5和R6如權(quán)利要求1所限定；
●R1代表氫原子、鹵素原子、氰基、-COOR6基或下式的基
●-NR4R5
●-NH-SO2-Alk
●-NH-CO-Ph
●-NH-CO-Alk
●苯基，它任選地被一個或兩個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代，
●選自噻吩基、呋喃基和吡咯基的雜芳基，所述雜芳基任選地被一個或兩個選自1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代，或
●吡啶基，它任選地被一個或兩個選自1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代；
式中Alk、Ph、R4和R6如權(quán)利要求1所限定；
●R2和R3彼此獨自代表1-5個碳原子的烷氧基、-COOR6基、硝基、氨基、或式-NH-CO-Alk、-NH-CO-Ph或-NH-SO2Alk的基；式中Alk、Ph和R6如權(quán)利要求1所限定，
該化合物呈堿或鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求所述的式I化合物，式中R2代表1-5個碳原子的烷氧基或-COOR6基，式R6如權(quán)利要求1所限定的，該化合物呈堿或鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項權(quán)利要求所述的式I化合物，式中R3代表硝基、氨基或下式的基-NH-CO-Alk、-NH-CO-Ph或-NH-SO2Alk，式中Alk和Ph如權(quán)利要求1所限定，
該化合物呈堿或鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項權(quán)利要求所述的式I化合物，式中
●R，在咪唑并[1，5-a]吡啶的6、7或8位，代表氫原子、羥基、-COOR6基或下式的基
●-O-Alk-COOR6
●-CO-NR4R5或
●-CO-NH-CH(R7)-COOR6，
式中R7代表氫原子、1-5個碳原子的烷基或下式的基-Alk-OR6，而Alk、R4、R5和R6如權(quán)利要求1所限定；
●R1代表氫原子、鹵素原子、-COOR6基或下式的基
●-NH-CO-Ph
●-苯基，它任選地被一個或多個選自鹵素原子、1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基的基團取代，或
●-噻吩基，它任選地被一個或多個選自1-5個碳原子的烷氧基和-COOR6基取代，式中Ph和R6如權(quán)利要求1所限定；
●R2代表1-5個碳原子的烷氧基或-COOR6基，式中R6如權(quán)利要求1所限定；以及
●R3代表氨基，
該化合物呈堿或鹽形態(tài)，以及呈水合物或溶劑化物形態(tài)。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式I化合物的制備方法，其特征在于
A)式II化合物
式中，R是如根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物所定義的，而R不是能與式III化合物反應的基，如羥基、羧基或-NR4R5基，并且R不是-NH-CO2R6基或-CONR4R5基，
與式III化合物縮合
式中，X代表鹵素原子，R2和R3彼此獨自代表1-5個碳原子的烷氧基、硝基或-COOR6基，其中R6代表1-5個碳原子的烷基，得到
-式Ia化合物，它是式中R2或R3代表硝基的式I化合物，或
-式Ib化合物，它是式中R2或R3代表-COOR6基的式I化合物，其中R6代表1-5個碳原子的烷基，
然后
a)式Ia化合物進行還原反應，得到式Id化合物
式(I)化合物，其中R2或R3＝NH2
式中，R和R1是如式Ia化合物所定義的，并且R2或R3代表氨基；
然后，可將式Id化合物進行烷化、?；蚧酋；磻?，得到式Ig化合物
式(I)化合物，其中R2或R3＝NR4R5、NHCO-Alk、
NHCO2-Alk或NHSO2-Alk
式中，R和R1是如式Id化合物所定義的，并且R2或R3代表-NR4R5、-NHCOAlk、-NHCO2Alk或-NHSO2Alk基；
b)或者式Ib化合物進行皂化反應，得到式Ie化合物
式(I)化合物，其中R2或R3＝CO2H
式中，R和R1是如式Ib化合物所定義的，并且R2或R3代表羧基，
然后，式Ie化合物可以在堿存在下，在羧基官能活化后進行偶聯(lián)反應，然后添加式HNR4R5胺或羥基胺，得到式Ih化合物
式(I)化合物，其中R2或R3＝CONR4R5或CONHOH
式中，R和R1是如式Ie化合物所定義的，并且R2或R3代表-CONR4R5或-CONHOH基；
或者
B)如前面部分A)中所定義的式II化合物與式III′化合物進行縮合
式中，X代表鹵素原子，R2′和R3′與它們連接的苯環(huán)碳原子一起構(gòu)成有6個鏈節(jié)的碳環(huán)，它含有氮原子和例如氧之類的其它雜原子，得到式Ic化合物
式中，R和R1是如式II化合物所定義的，所述的式Ic化合物然后進行醇解反應，得到式If化合物
式中，R和R1是如式II化合物所定義的，并且R6是如式I化合物所定義的，
然后，If化合物可以進行皂化，得到式Id或Ie化合物，式中R和R1是如式II化合物所定義的，R2代表-COOH基，R3代表-NH2基；
或
C)如前面部分A)中得到的式I化合物，式中R1代表氫原子，進行溴化反應，得到式Ii化合物
式中，當R2和R3不是都構(gòu)成雜芳基時，R、R2和R3是如根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物所定義的，并且R1代表溴原子，
式Ii化合物，其中R不是溴原子或碘原子，可以在鈀催化劑、配位體或堿存在下進行
a)用苯甲酮亞胺進行亞胺化反應，接著進行酸解反應，得到式Ij化合物
式中，R是如式Ii化合物所定義的，R2和R3是如式Ii化合物所定義的，并且R1代表-NH2基，
b)用氰化鋅進行氰化反應，得到式Ik化合物
式中，R、R2和R3是如式Ii化合物所定義的，并且R1代表-CN基，-式Ik化合物然后可以進行堿解反應，得到式Im化合物
式中，R、R2和R3是如式Ik化合物所定義的，并且R1代表-CONH2基，
-或者，在氯化氫氣體存在下，讓式Ik化合物與伯醇進行Pinner反應，得到相應的亞氨酸酯，它通過酸解得到式In化合物
式中，R、R2和R3是如式Ik化合物所定義的，并且R1代表基-CO2Alk，其中Alk如權(quán)利要求1所定義，
式In化合物本身可進行皂化反應，得到式Io化合物
式中，R、R2和R3是如式Ik化合物所定義的，并且R1代表基-CO2H，
c)與苯基硼酸或雜芳基硼酸衍生物進行Suzuki反應，得到式Is化合物
式中，R、R2和R3是如式Ii化合物所定義的，并且R1代表取代苯基或任選被取代的有5或6個鏈節(jié)的雜芳基；
或
D)式Ij化合物，其中R1代表氨基，進行酰化反應或磺?；磻?，得到式Ip化合物
式(I)化合物，其中R1＝NHCO-Alk、NHCO-Ph、
NHCOCF3、NHCO2-Alk或NHSO2-Alk
式中，R、R2和R3是如式Ij化合物所定義的，并且R1代表-NHCOAlk、-NHCO2Alk、-NHSO2Alk、-NHCOPh或-NHCOCF3基，式中Alk和Ph是如式I化合物所定義的，
式Ip化合物，式中R1代表-NHCOCF3基，本身可以進行烷化反應，接著去保護反應，任選地接著其它烷化反應，得到式Iq化合物
式中，R、R2、R3是如所式Ij化合物定義的，并且R4和R5是如式I化合物所定義的；
或者
E)如部分A)中前面得到的式Ir化合物，式中R代表基-CO2R6，其中R6代表基Alk，進行酸解或堿解反應，得到式It化合物
式中，R1、R2、R3是如式Ir化合物所定義的，并且R代表基-COOH，
式It化合物可以然后進行
a)在羧基官能活化之后，在堿存在下進行偶聯(lián)反應，然后添加式HNR4R5胺或式H2N-CH(R7)-(CH2)m-COOR6胺，其中R6代表如權(quán)利要求1中定義的Alk基，得到式Iu化合物
式(I)化合物，其中R＝CONR4R5或CONH-CH(R7)-(CH2)m-CO2R6
式中，R1、R2、R3是如式It化合物所定義的，
并且R是-CONH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6基，其中R6代表如權(quán)利要求1所述的Alk基時，這些化合物可以進行皂化，得到式Iu化合物，其中R是-CONH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6基，其中R6代表氫原子，且R1、R2、R3是如前面所定義的，
b)在三乙胺存在下，在回流下，在惰性溶劑中，利用二苯基磷酰疊氮的作用進行Curtius重排，然后添加式Alk-OH醇，得到式Iv化合物
式中，R1、R2、R3是如式It化合物所定義的，并且R代表-NHCO2Alk基，
式Iv化合物，其中R代表-NH-CO2-Alk基，其中Alk代表-tBu基，然后可得到式Iw化合物，式中R1、R2、R3、R4、R5是如根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物所定義的
-通過在酸性介質(zhì)中去保護，得到式Iw化合物，其中R代表-NH2基，
-通過烷化，接著去保護和任選的第二次烷化，可得到式Iw化合物，其中R代表-NR4R5基，
式Iw化合物，其中R代表-NH2基，或者可以進行?；?，或進行磺?；?，得到式Ix化合物
式(I)化合物，其中R＝NHCO-Alk或NHSO2-Alk
式中，R1、R2、R3是如式Iw化合物所定義的，并且R代表-NHCOAlk或-NHSO2AlK基；
或者
F)式Iy化合物
式中，R代表-O-芐基，并且R1、R2和R3是如根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物所定義的，在質(zhì)子溶劑中在碳載鈀存在下進行去芐基化反應，得到式Iz化合物
式中，R1、R2和R3是式Iy化合物所定義的，并且R代表羥基，R2或R3代表硝基官能時，得到式Id化合物，式中R2或R3代表基NH2，且R1是如式I化合物所定義的，
式Iz化合物，然后在室溫下，在極性溶劑中，在堿金屬碳酸鹽存在下，通過烷基鹵的作用進行選擇性的O-烷化反應，得到式Iz′化合物
式I化合物，其中R＝O-Alk、O-(CH2)n-Ph、
O-Alk-NR4R5或O-Alk-CO2R6
式中，R1、R2、R3是如式Iz化合物所定義的，
當R是-O-Alk-COOR6基，其中R6代表如式I化合物所定義的Alk基時，這些化合物可以進行皂化，得到式Iz′化合物，其中R是-O-Alk-COOR6基，其中R6代表氫原子，并且R1、R2、R3是如前面所定義的。
8.藥物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求所述的式I化合物，或這種化合物與在藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，或式I化合物的水合物或溶劑化物。
9.藥物組合物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求所述的式I化合物，或這種化合物與在藥學上可接受的鹽，或這種化合物的水合物或溶劑化物以及至少一種在藥學上可接受的賦形劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求所述的式I化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療需要調(diào)節(jié)FGF′s的疾病。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的在制備藥物中的用途，該藥物用于治療癌，特別具有高度血管化的癌，例如肺、乳腺、前列腺、食道癌，誘發(fā)轉(zhuǎn)移的癌，例如結(jié)腸癌和胃癌，黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤和白血球過多癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于式I化合物與一種或多種抗癌活性組分和/或與放療聯(lián)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備藥物的用途，該藥物用于治療心血管疾病，例如動脈粥樣硬化、血管重建術(shù)后再狹窄，治療與并發(fā)癥有關(guān)的疾病，這些并發(fā)癥是在安裝血管內(nèi)修補物和/或冠狀動脈搭橋術(shù)或其它血管移植后出現(xiàn)的，或糖尿病的血管并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備藥物的用途，該藥物用于治療慢性炎癥疾病，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎或IBD。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的在制備藥物中的用途，該藥物用于治療ostéoarthrite、軟骨發(fā)育不全(ACH)、軟骨發(fā)育不良(HCH)和TD(致死性發(fā)育不良)。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的在制備藥物中的用途，該藥物用于治療肥胖病。
17.根據(jù)權(quán)利要求10所述的在制備藥物中的用途，該藥物用于治療黃斑變性，特別地與年齡相關(guān)的黃斑變性(DMLA)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其中R代表H、鹵素、烷基、羥基、烷氧基、-COOR6、-NR4R5、-NH-SO2-Alk、-NH-CO-Alk、-NR6-CO2-Alk、-O-Alk-COOR6、-O-Alk-NR4R5、-O-(CH2)n-Ph、-CO-NR4R5或-CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6基；R1代表H、鹵素、氰基、-COOR6、-NR4R5、-NH-SO2-Alk、-NH-CO-CF3、-NH-CO-Ph、-NH-CO-Alk、-NH-CO2-Alk、-CONR4R5基，任選取代苯基或任選取代雜芳基；R2和R3彼此獨自代表羥基、烷氧基、-COOR6、硝基、-NR4R5、-NH-CO-Alk、-NH-CO-Ph、-NH-CO2-Alk、-NH-SO2-alk、-CO-NR4R5或-CO-NHOH；或R2和R3與它們連接的苯環(huán)碳原子一起構(gòu)成6-個含碳鏈節(jié)環(huán)，它含有氮原子和其它雜原子，例如氧原子；它們是堿或鹽形式，以及水合物或溶劑化物形式。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法，含有該化合物的藥物組合物與其治療用途。
文檔編號C07D471/04GK101160309SQ200680012691
公開日2008年4月9日 申請日期2006年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月16日
發(fā)明者C·阿爾考菲, A·巴多克, F·博諾, M·-F·博德斯 申請人:賽諾菲-安萬特